替普瑞酮中間體(5e,9e)-金合歡丙酮的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種替普瑞酮中間體（5E,9E）-金合歡丙酮的制備方法。其合成工藝步驟如下：1.（2E,6E）-金合歡醇與甲基磺酰氯、氯化鋰反應得到（2E,6E）-金合歡基氯；2.（2E,6E）-金合歡基氯與乙酰乙酸乙酯和乙醇鈉反應生成（5E,9E）-乙氧基羰乙基金合歡丙酮；3.（5E,9E）-乙氧基羰乙基金合歡丙酮在氫氧化鉀堿性溶液中皂化脫羧得到（5E,9E）-金合歡丙酮。本發(fā)明采用創(chuàng)新的合成工藝方法，所使用的原料和副產(chǎn)物毒性低，易于污化處理；反應條件溫和，易于操作；收率高，純度高，且異構體含量低。
【專利說明】替普瑞酮中間體（5E, 9E)-金合歡丙酮的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物替普瑞酮的一種中間體（5E，9E)-金合歡丙酮的制備方法。屬于 化學藥品及中間體化學合成【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 替普瑞酮又名二牛龍牛兒基丙酮，是萜烯類的胃黏膜保護劑，具有廣譜抗?jié)冏?用，對各種因素引起的潰瘍及胃黏膜病變有較強的抗?jié)冏饔煤蛯ξ葛つげ∽兊母纳谱?用。臨床上應用于治療各種原因引起的胃潰瘍及慢性胃炎、非甾體類抗炎藥誘發(fā)的胃黏 膜損傷及與抑酸劑聯(lián)合使用治療消化道潰瘍；預防和改善HP感染所致胃黏膜損傷、預防 NSAIDs相關性胃腸病、預防和改善門脈高壓性胃病的胃黏膜損傷、聯(lián)合制酸藥治療消化道 潰瘍等。替普瑞酮作為胃黏膜保護劑，在治療胃炎，胃潰瘍，預防各種因素所致胃黏膜損傷 等作用上，已經(jīng)獲得臨床上廣泛認可和充足的證據(jù)。最近的研究表明，替普瑞酮還可以減緩 梗阻性腎病的腎小管細胞凋亡和間質纖維化，減緩年齡相關性聽力減退的進行性發(fā)展，預 防新發(fā)的心房纖顫和減緩陣發(fā)性和持續(xù)性心房纖顫的進展，提高小鼠大腦對急性缺氧的低 氧耐受性，對抗腫瘤藥物順鉬的耳毒性、缺血性腦損傷均有保護作用。其作用機制均和誘導 熱休克蛋白相關，熱休克蛋白家族作為一種全身性的保護蛋白，其保護作用機制還有待進 一步深入研究。而替普瑞酮作為熱休克蛋白的誘導劑，也注定以后在臨床應用上不僅僅限 于胃黏膜保護，還有著更加廣闊的應用空間。
[0003] 替普瑞酮采用化學合成法制備，而其中一步化學反應的中間體（5E，9E)_金合歡 丙酮的合成更為關鍵；作為上步反應的產(chǎn)物和下步反應的原料，十分重要。在現(xiàn)有公開的 技術方面，CN101343219A介紹日本TAKASAG0香料公司（JP2004726)用反式-橙花叔醇經(jīng) Carroll反應得（5E，9E)及（5Z，9E)_金合歡丙酮混合物后，在適當溶劑中經(jīng)深度冷凍分 離出純度90%左右的（5E，9E)-金合歡丙酮，母液除去溶劑后用硒催化異構化，再進行深度 冷凍、結晶，分離出具有一定純度的（5E，9E)-金合歡丙酮。上海三萬制藥有限公司則將反 式-橙花叔醇經(jīng)Carrol 1反應得（5E，9E)及（5Z，9E)-金合歡丙酮兩種異構混合物，再經(jīng)過 真空精餾進，分離出（5E，9E)異構體，余下的混合物用硒催化異構化，然后再進行一次真空 精餾。該方法由于兩種順反異構體的沸點相差很小，得到的產(chǎn)品純度不高，而且實際上很難 規(guī)模化生產(chǎn)。
[0004] 本發(fā)明正是基于上述理由開展的新的化學合成方法的研究。主要內(nèi)容包括使用全 新的合成路線進行（5E，9E)-金合歡丙酮的合成，本發(fā)明合成方法具有原材料易得，反應條 件溫和，所得產(chǎn)物（2E，6E)-金合歡丙酮收率高、純度高、異構體含量低等特點；且所使用的 原料及副產(chǎn)物易于污化處理，尤其對環(huán)境和空氣不造成污染。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于使用化學合成方法制備藥物替普瑞酮的中間體（5E, 9E)-金合 歡丙酮。本發(fā)明的（5E，9E)_金合歡丙酮作為中間體主要應用于藥物替普瑞酮的合成，替普 瑞酮作為藥物，在臨床上主要治療胃粘膜疾病。
[0006] 本發(fā)明涉及的主要反應物和試劑為（2E，6E)-金合歡醇、甲基磺酰氯、氯化鋰、乙 酰乙酸乙酯、氫氧化鉀、二甲基甲酰胺、三乙胺、硫酸氫鉀、碳酸氫鈉、硫酸鎂、無水乙醇、二 氧六環(huán)、正己烷、鹽酸、乙酸乙酯以及涉及的中間體（2E，6E)_金合歡基氯和（5E，9E)_乙氧 基羰乙基金合歡丙酮。
[0007] 本發(fā)明合成工藝步驟如下： 1. (2E，6E)-金合歡醇與甲基磺酰氯、氯化鋰反應得到（2E，6E)-金合歡基氯； 2. (2E，6E)-金合歡基氯與乙酰乙酸乙酯和乙醇鈉反應生成（5E，9E)-乙氧基羰乙基 金合歡丙酮； 3. (5E，9E)_乙氧基羰乙基金合歡丙酮在氫氧化鉀堿性溶液中皂化脫羧得到 (5E，9E)_金合歡丙酮。
[0008] 具體合成工藝流程見附圖1。
[0009] 本發(fā)明具體的合成工藝如下： I. (2E，6E)_金合歡基氯的合成

【權利要求】
1. 一種替普瑞酮中間體（5E，9E)-金合歡丙酮的制備方法，其特征在于：其合成工藝如 下： (1) (2E，6E)_金合歡基氯的合成
在投料量的（2E，6E)-金合歡醇中，加入摩爾比為I. 0~1. 5倍于（2E，6E)-金合歡醇的 三乙胺，繼續(xù)加入摩爾比為I. 〇~1. 5倍溶于DMF的氯化鋰，降溫至-10~0°C，滴加摩爾比為 I. 0~1. 5倍的甲基磺酰氯，10分鐘滴加完畢，控溫(TC反應2-6小時，無原料殘留；將反應液 倒入冰水中，用正己燒萃取，合并有機相；分別用5%硫酸氫鉀水溶液、純化水、5%碳酸氫鈉 水溶液、5%生理鹽水洗滌，無水硫酸鎂脫水，濾液減壓脫溶劑，得淡黃色油狀液體； (2) (5E，9E)-乙氧基羰乙基金合歡丙酮的合成
于無水乙醇中加入摩爾比為I. 〇~3. 0倍（2E，6E)-金合歡基氯的乙醇鈉，降溫至0°C， 滴加摩爾比I. 〇~3. 0倍的乙酰乙酸乙酯，維持該溫度反應20分鐘，控溫-5~5°C，滴加 (2E，6E)-金合歡基氯的二氧六環(huán)溶液；自然升至室溫，反應2-4小時，無原料殘留；加入純 化水，然后用正己烷萃取，有機相經(jīng)純化水、5%生理鹽水洗滌、無水硫酸鎂脫水，濾液減壓脫 溶劑，得（5E，9E)-乙氧基羰乙基金合歡丙酮； (3) (5E，9E)_金合歡丙酮的合成
2. 根據(jù)權利要求1所述的替普瑞酮中間體（5E，9E)-金合歡丙酮的制備方法，其特征 在于：本發(fā)明第一步中的反應物甲基磺酰氯可以用乙基磺酰氯或者對甲苯磺酰氯代替，摩 爾數(shù)相同。
3. 根據(jù)權利要求1所述的替普瑞酮中間體（5E，9E)-金合歡丙酮的制備方法，其特征 在于：本發(fā)明第二步中的試劑乙酰乙酸乙酯可以用乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸丁酯代替，摩爾 數(shù)相同。
4. 根據(jù)權利要求1所述的替普瑞酮中間體（5E，9E)-金合歡丙酮的制備方法，其特征 在于：本發(fā)明第三步中的反應物乙醇鈉可以用甲醇鈉代替，摩爾數(shù)相同。
【文檔編號】C07C49/203GK104447256SQ201410636005
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月13日 優(yōu)先權日:2014年11月13日
【發(fā)明者】楊勇, 郭凌云, 隨裕敏 申請人:岳陽新華達制藥有限公司