一種3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機化工合成領(lǐng)域，具體涉及一種抗艾滋藥物奈韋拉平中間體3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法，該方法以4-甲基吡啶-3-硼酸為原料，無機氨化物為氨源，金屬氧化物為催化劑一步反應(yīng)制得。本發(fā)明制備方法簡單，克服了傳統(tǒng)路線長、產(chǎn)率低、反應(yīng)條件苛刻的缺點，提供了一種新型、高效的合成3-氨基-4-甲基吡啶的新途徑。
【專利說明】-種3-氨基-4-甲基卩比陡的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗艾滋藥物奈韋拉平的中間體一3-氨基-4-甲基吡啶的合成方 法，具體涉及一種用4-甲基吡啶-3-硼酸和氨合成3-氨基-4-甲基吡啶的方法，屬于有機 化工合成領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶是合成抗艾滋病藥物奈韋拉平的關(guān)鍵中間體。 2_氯-3-氨基-4-甲基吡啶可由3-氨基-4-甲基吡啶氯化得到，US5200522,US5668287， US5686618 和J.Heterocycl.Chem. ;38 (1) : 99-104 ;2001 報道了以 3-氨基-4-甲基吡啶為 原料，用Cl2或HC1和H202進行氯化可以得到商收率的2-氯_3_氨基_4_甲基批陡。因此， 2-氯-3_氨基-4-甲基批陡合成的關(guān)鍵步驟在于3-氨基-4-甲基批陡的合成。目如，國內(nèi) 外有關(guān)3-氨基-4-甲基吡啶的合成方法按其起始原料大致可分為如下幾種：
[0003] (1)以 2-氨基-4-甲基吡啶為原料。J.Heterocycl.Chem. ;32(1) : 259-263 ; 1995 報道了以2-氨基-4-甲基吡啶為原料，先重氮化水解得到2-羥基-4-甲基吡啶，再以混 酸（硝酸和硫酸）進行硝化、三氯氧磷和五氯氧磷氯化、Pd/C催化加氫還原脫氯得3-氨 基-4-甲基吡啶。該法路線長，產(chǎn)品收率低，廢酸、廢水量大，環(huán)境污染嚴重，不適于工業(yè)化 生產(chǎn)。
[0004] (2)以乙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺為原料。US5200522，W09222532，US5686618公 開了用乙酰乙酸乙酯和氰乙酰胺縮環(huán)合得到2, 6-二羥基-3-氰基-4-甲基吡啶，然后經(jīng) 氯化、水解、Hoffman降解得到2, 6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶，再經(jīng)Pd/C氫解脫氯得到 3_氨基-4-甲基吡啶。該法雖避免了傳統(tǒng)硝化的缺點，但仍存在產(chǎn)品收率低，反應(yīng)路線長的 缺點。
[0005] (3)以 4-甲基吡啶為原料。J.Heterocycl.Chem. ;38(1) :99-104 ;2001 報道了以 4-甲基吡啶為起始原料，在-78°C下，與N205反應(yīng)，得到3-硝基-4-甲基吡陡，而另一種方 法CN201210415277則公開了以三氟乙酸酐為溶劑，用濃硝酸硝化，焦亞硫酸鈉水溶液使硝 基遷移得到3-硝基-4甲基吡啶，再經(jīng)Pd/C催化劑還原得到3-氨基-4甲基吡啶。這兩種 方法雖都有較高的收率，但前一種方法反應(yīng)條件苛刻，N205的制備困難；后一種路線前兩步 反應(yīng)時間長，反應(yīng)中還使用了價格昂貴并且不能回收利用的三氟乙酸酐；上述兩種方法均 難以實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 綜上所述，現(xiàn)有合成3-氨基-4-甲基吡啶的方法中，多存在反應(yīng)路線長、產(chǎn)品收率 低、反應(yīng)條件苛刻的缺點。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于針對上述缺點，提供一種新的合成3-氨基-4-甲基吡啶的方 法，本發(fā)明方法反應(yīng)步驟短、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)品收率高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：一種3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法，該方法以 4-甲基吡啶-3-硼酸（文獻J.Org.Chem.，67 (15)，5394-5397, 2002報道其可由格氏化的 3-溴-4-甲基吡啶與硼酸酯反應(yīng)得到，分離收率可達90%?95%。）為起始原料，無機氨 化物為氨源，金屬氧化物為催化劑在溶劑中一步反應(yīng)制得，反應(yīng)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法，其特征在于該方法以4-甲基吡啶-3-硼酸 為原料，無機氨化物為氨源，金屬氧化物為催化劑在溶劑中一步反應(yīng)制得。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法，其特征在于所述的無機氨 化物為氨水、碳酸銨、氯化銨、硫酸銨、醋酸銨中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法，所述的金屬氧化物催化劑 為氧化亞銅、氧化銅、氧化銀、氧化鋅、氧化鈷、氧化鉻中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法，所述的溶劑為水、甲醇、乙 醇、乙腈、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或任意混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法，所述的4-甲基吡 啶-3-硼酸與無機氨化物的摩爾比為1:2?8。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法，所述的4-甲基吡 啶-3-硼酸與無機氨化物的摩爾比為1: 5。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法，所述的4-甲基吡 啶-3-硼酸與金屬氧化物催化劑的摩爾比為1:0. 05?0. 2。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法，所述的4-甲基吡 啶-3-硼酸與金屬氧化物催化劑的摩爾比為1:0. 1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1和4所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法，所述的4-甲基吡 啶-3-硼酸與溶劑的體積比為1:1. 5?10。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1和3所述的3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法，所述的反應(yīng)溫度為 室溫。
【文檔編號】C07D213/73GK104356057SQ201410637833
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月12日
【發(fā)明者】薛誼, 陳洪龍, 趙華陽, 岳瑞寬, 徐強, 李維思, 肖云 申請人:江蘇中邦制藥有限公司