一種羥基地美硝唑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種羥基地美硝唑的制備方法。本發(fā)明所述羥基地美硝唑的制備方法是以1-甲基-5-硝基咪唑?yàn)樵?，與甲醛或多聚甲醛在水溶液中，壓力0.2MP～0.3MP，溫度130℃～140℃進(jìn)行二位羥甲基化反應(yīng)，得到羥基地美硝唑。本發(fā)明使用水代替氯苯作為反應(yīng)溶劑，并且在進(jìn)一步處理過程中不使用氨水調(diào)節(jié)pH值，最大程度的減少了對(duì)環(huán)境的污染，降低了對(duì)操作人員的身體傷害，并且因不使用氯苯、氨水等化學(xué)試劑，反應(yīng)后的多聚甲醛又可以回收反復(fù)使用，極大的降低了生產(chǎn)成本。
【專利說明】一種羥基地美硝唑的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種羥基地美硝唑的制備方法，屬于獸藥合成領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 地美硝唑?yàn)楂F用抗原蟲藥，用于豬密螺旋體痢疾和禽組織滴蟲病，為了保證食品 安全，農(nóng)業(yè)部要求對(duì)動(dòng)物性食品地美硝唑及其代謝物羥基地美硝唑（又名羥甲基甲硝咪 唑）進(jìn)行殘留量監(jiān)控，為了滿足殘留檢測(cè)需要，我們制備了高純度羥基地美硝唑原料，以制 備殘留檢測(cè)用對(duì)照品。羥基地美硝唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱為1-甲基-2-羥甲基-5-硝基咪唑， 既為合成地美硝唑的重要中間體，也是地美硝唑的殘留代謝產(chǎn)物。分子式為C 5H7N3O3，分子 量為157. 13,化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1。
[0003] 工業(yè)上現(xiàn)有合成羥基地美硝唑主要方法為1-甲基-5-硝基咪唑、多聚甲醛和氯苯 在高壓釜中于135°C反應(yīng)9個(gè)小時(shí)，在攪拌下加入適量濃氨水，過濾，干燥，得到結(jié)晶。此法 用氯苯作溶劑，成本較高，且該品易燃，具刺激性，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制和麻醉作用；對(duì)皮 膚和粘膜有刺激性，對(duì)環(huán)境有嚴(yán)重危害，對(duì)水體、土壤和大氣可造成污染。
[0004] 本發(fā)明主要優(yōu)勢(shì)是使用水代替氯苯作為反應(yīng)溶劑，并且在進(jìn)一步處理過程中不使 用氨水調(diào)節(jié)PH值，最大程度的減少了對(duì)環(huán)境的污染，降低了對(duì)操作人員的身體傷害，并且 因不使用氯苯、氨水等化學(xué)試劑，反應(yīng)后的多聚甲醛又可以回收反復(fù)使用，極大的降低了生 產(chǎn)成本。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種成本低，污染性小的羥基地美硝唑的制備方法。其中 在以1-甲基-5-硝基咪唑?yàn)樵线M(jìn)行2位的羥甲基化過程中，使用水代替原有工藝中的氯 苯作為反應(yīng)溶劑，同時(shí)控制反應(yīng)溫度在130?140°C，壓力為0. 2MP?0. 3MP。在進(jìn)一步處 理過程中不需要使用氨水調(diào)節(jié)pH值，而是采用濃縮結(jié)晶的方法結(jié)晶出羥基地美硝唑，最大 程度的減少了對(duì)環(huán)境的污染，降低了對(duì)操作人員的身體傷害。同時(shí)因不使用氯苯、氨水等化 學(xué)試劑，反應(yīng)后的多聚甲醛又可以回收反復(fù)使用，極大的降低了生產(chǎn)成本。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案
[0007] 1. -種新的羥基地美硝唑的制備方法，其特征在于包含以下步驟：
[0008] (1)在高壓反應(yīng)釜中，將1-甲基-5-硝基咪唑加入甲醛或多聚甲醛水溶液中，攪拌 混合后，密閉加熱至溫度130°C?140°C，，壓力為0. 2MP?0. 3MP，反應(yīng)5?15小時(shí)，停止反 應(yīng)；
[0009] (2)反應(yīng)溶液過濾后，減壓濃縮得到塊狀、黃色羥基地美硝唑。

【具體實(shí)施方式】 [001 ο] 1.廣品制備
[0011] 在高壓反應(yīng)釜中，按（W/V) 1:20加入1-甲基-5-硝基咪唑和甲醛水溶液，密閉，力口 熱至溫度130°C?140°C，壓力0. 2Mpa?0. 3MP，反應(yīng)時(shí)間5?15小時(shí)。反應(yīng)完畢后，減壓 濃縮得到白色多聚甲醛固體，加入乙醇打漿，過濾，濃縮至小體積。冷卻析出結(jié)晶，得到羥基 地美硝唑。
[0012] 2.產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的確認(rèn)
[0013] (1)紅外分光光度法采用溴化鉀壓片法（《中華人民共和國獸藥典》一部附錄28 頁）進(jìn)行，測(cè)定結(jié)果見圖3。
[0014] (2)紫外一可見光分光光度法
[0015] 取本品適量，鹽酸溶液（9 - 1000)溶解并稀釋制成每Iml中約含13 μ g的溶液， 照紫外-可見分光光度法（《中華人民共和國獸藥典》一部附錄26頁）測(cè)定，本品在274nm 處有最大吸收，測(cè)定結(jié)果見圖4。
[0016] ⑶質(zhì)譜分析
[0017] 檢測(cè)儀器：質(zhì)譜分析儀Agilent QQQ 6410B (美國安捷倫公司）
[0018] 檢測(cè)條件：電噴霧離子化源 ESI (+)模式，Capillary:4000V，Nebulizer: 15psi, GasTemp = 35CTC ;Gas Flow:10L/min，碰撞氣壓力：0.2Mpa。
[0019] 電離方式：正離子檢測(cè)；掃描方式：全掃描Scan, Pragmentor Voltage: 100v。
[0020] 檢測(cè)結(jié)果見圖5質(zhì)譜解析：測(cè)得樣品的陽離子峰分子量為158. 1，與C5H7N3O3的理 論分子量157. 1基本一致。
[0021] (4)元素分析
[0022] 檢測(cè)儀器：C、H、N元素的測(cè)定使用意大利Carlo Erba 1106型元素分析儀（意大 利 Carlo-Erba 公司）。
[0023] 檢測(cè)結(jié)果見表1 :
[0024] 表1元素分析的檢測(cè)結(jié)果
[0025]

【權(quán)利要求】
1. 一種羥基地美硝唑的制備方法，其特征在于其制備方法包含以下步驟： (1) 在高壓反應(yīng)釜中，將1-甲基-5-硝基咪唑加入甲醛或多聚甲醛水溶液中，攪拌混合 后，密閉加熱至溫度130°C?140°C，，壓力為0. 2MP?0. 3MP，反應(yīng)5?15小時(shí)，停止反應(yīng)； (2) 反應(yīng)溶液過濾后，減壓濃縮得到塊狀、黃色羥基地美硝唑。
【文檔編號(hào)】C07D233/94GK104402826SQ201410638359
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年11月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月6日
【發(fā)明者】張秀英, 李強(qiáng), 溫芳, 儲(chǔ)以文, 陸連壽, 周亮, 徐肖君, 任鳳英, 王在時(shí), 李薔薇, 李翠, 趙文杰, 蔣卉 申請(qǐng)人:中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所