一種阿比特龍醋酸酯的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種阿比特龍醋酸酯的合成方法，其特征在于該方法以如式（I）所示去氫表雄酮醋酸酯為原料，經(jīng)還原、脫水、Heck偶聯(lián)反應(yīng)制得如式（Ⅱ）所示阿比特龍醋酸酯。該技術(shù)易操作，總收率高，是一條新的合成技術(shù)路線，安全，原料易得，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。。
【專利說明】一種阿比特龍醋酸酯的合成方法
[0001]

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種阿比特龍醋酸酯的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 阿比特龍醋酸酯（Abiraterone acetate)，化學名為（3A )-乙酰氧基-17- (3-批 陡基）雄甾-5,16-二烯，是阿比特龍的前體藥物。最初由英國癌癥研究所（Institute of Cancer Research, ICR)研發(fā)，英國技術(shù)集團（The British Technology Group，BTG)提供 資助和開發(fā)臨床應(yīng)用。一期臨床由德國勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim)完成，美國 Cougar生物技術(shù)公司承擔二期和三期臨床的工作。在2009年7月強生公司（Johnson & Johnson)收購了 Cougar生物技術(shù)后，Janssen Biotech Inc負責三期臨床的評價和上市。 阿比特龍醋酸酯2011年4月28日經(jīng)美國FDA批準上市，商品名為Zytiga，同年7月歐洲藥 品管理局（EMA)批準其在歐盟上市。
[0004] 目前，文獻上關(guān)于阿比特龍醋酸酯的合成報道主要有兩種。方法一：該路線以 去氫表雄酮醋酸酯為起始原料，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶作堿，先與三氟甲磺酸酐 發(fā)生烯醇酯化反應(yīng)生成3,-乙酰氧基雄留-5，16-二烯-17-三氟甲磺酸酯，然后再在 PdCl2(PPh3)2的催化下與二乙基（3-吡啶基)-硼烷發(fā)生Suzuki偶聯(lián)得到阿比特龍醋酸酯， 兩步反應(yīng)總收率48. 7%。該路線較短，但是在第一步烯醇酯化反應(yīng)中，乙酰氧基會發(fā)生消除 生成雄甾-3，5，16-三烯-17-三氟甲磺酸酯副產(chǎn)物，該消除副產(chǎn)物不易通過重結(jié)晶除去。 方法二：該路線以去氫表雄酮（DHEA)為起始原料，先在硫酸肼的催化下與水合肼反應(yīng)生成 去氫表雄酮17-腙，然后四甲基胍作堿，經(jīng)碘氧化成17-碘代-雄留-5，16-二烯-3 β -醇 d，再在PdCl2 (PPh3) 2的催化下與二乙基（3-吡啶基)-硼烷發(fā)生Suzuki偶聯(lián)得到阿比特龍， 最后將3位羥基乙?；玫桨⒈忍佚埓姿狨?，四步反應(yīng)總收率41. 5%。該路線的不足之處 在于Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)所需時間較長，生成的產(chǎn)物阿比特龍容易與原料烯碘化合物生成副 產(chǎn)物。
[0005]


【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種阿比特龍醋酸酯的新反應(yīng)路線，該反應(yīng)路線 短、條件溫和、收率高、原料易得。
[0006] 為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明所述阿比特龍醋酸酯的合成方法，以如式（I)所示去 氫表雄酮醋酸酯為原料，經(jīng)還原、脫水、Heck偶聯(lián)反應(yīng)制得如式（II)所示阿比特龍醋酸酯，

【權(quán)利要求】
1. 一種阿比特龍醋酸酯的合成方法，其特征在于該方法以如式（I)所示去氫表雄酮醋 酸酯為原料，經(jīng)還原、脫水、Heck偶聯(lián)反應(yīng)制得如式（II )所示阿比特龍醋酸酯，
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿比特龍醋酸酯的合成方法，其特征在于該方法具體包括如 下反應(yīng)步驟： (1)、反應(yīng)容器中加入去氫表雄酮醋酸酯、異丙醇鋁，并添加異丙醇和甲苯的混合溶劑， 加熱進行還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻； (2 )、加入干燥劑和脫色劑加熱回流脫水，然后冷卻； (3) 、加入3-溴吡陡，醋酸鈀和三乙胺，加熱回流，并濃縮； (4) 、柱層析環(huán)己烷：乙酸乙酯（體積比）=5 : 2的混合溶劑作為展開劑分離純化制 得產(chǎn)物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿比特龍醋酸酯的合成方法，其特征在于步驟（1)中所述異 丙醇用量與甲苯用量之比為1:1?10 (體積）。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿比特龍醋酸酯的合成方法，其特征在于步驟（1)所述還原 反應(yīng)的溫度為50?150°C，時間為1?15小時。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿比特龍醋酸酯的合成方法，其特征在于步驟（2)所述干燥 劑和脫色劑為分子篩、或分子篩與硅藻土的混合物、或分子篩與活性炭的混合物、或分子篩 與硅藻土及活性炭的混合物，且干燥劑和脫色劑的質(zhì)量用量以克計量時為反應(yīng)溶劑體積用 量以暈升計量時的5?30%。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿比特龍醋酸酯的合成方法，其特征在于所述干燥劑和脫色 劑為分子篩與硅藻土或活性炭中的一種的混合物時，分子篩與硅藻土或活性炭的重量比為 1 :1 ?3。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的阿比特龍醋酸酯的合成方法，其特征在于所述干燥劑和脫色 劑為分子篩、硅藻土和活性炭三者的混合物時，其重量比為1 :1?3 : 1?3。
【文檔編號】C07J43/00GK104370991SQ201410654955
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年11月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月18日
【發(fā)明者】朱建勛, 裴文, 尚軍旗 申請人:仙居縣力天化工有限公司