(s)-5-r-5-氮雜螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種(S)-5-R-5-氮雜螺[2,4]庚烷-6-羧酸，式(III)所示化合物的制備方法，其包括：將化合物5溶解于惰性溶劑中，加入堿進行反應(5)，其中LG為離去基團，R為氨基保護基。本發(fā)明所述的反應可手性合成，產率在75％以上，總收率約50％。產品高效液相(HPLC)純度在99％以上，ee大于98％，無需手性拆分，大大提高收率，降低成本。
【專利說明】(S)-5-R-5-氮雜螺[2, 4]庚烷-6-羧酸的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及（S) -5-R-5-氮雜螺[2, 4]庚烷-6-羧酸的制 備方法。

【背景技術】
[0002] 雷迪帕韋，也稱GS5885,其結構如式（I)所示，雷迪帕韋是丙型肝炎病毒NS5A蛋 白抑制劑。臨床ΠΙ期研宄表明其對各型丙型肝炎都有較好的治療作用，將是未來幾年內 丙肝治療的首選藥物
[0003]

【權利要求】
1. 一種（S)-5-R-5-氮雜螺[2, 4]庚烷-6-羧酸，式（III)所示化合物的制備方法，
其包括：將化合物5溶解于惰性溶劑中，加入堿進行反應
2?如權利要求1所述的方法，所述離去基團LG為-OSO2CH3, -0S02Ph，-0S02Ph-Me或Br或Cl或I;所述氨基保護基R為三苯基甲基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、2-聯(lián)苯基-2-丙氧羰 基、甲?；蛉阴；?br> 3. 如權利要求1所述的方法，所述的堿是鈉、鉀、氫化鉀、氫化鈉、氫化鋰、氫化鈣或其 組合。
4. 如權利要求1所述的方法，所述惰性溶劑為非質子溶劑四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲基叔 丁基醚、二甲氧乙烷、二乙二醇二甲醚、三甘醇二甲醚、DMF、DMSO、四甲基砜、二甲基砜或其 組合。
5. -種（S)-5-Boc-5-氮雜螺[2,4]庚烷-6-羧酸，式（III)所示化合物的制備方法， 其包括以下步驟：
1) 成環(huán)反應：將化合物（5a)溶解于惰性溶劑中，加入堿進行
2) 鹵化反應：在鹵代烴溶劑中，化合物（4)與鹵化試劑發(fā)生鹵化反應制得化合物（5a)
3) 上氨基保護基反應：化合物（3)在溶劑中與二碳酸二叔丁酯在堿存在下反應制得化 合物（4)
6. 如權利要求5所述的方法，所述步驟1所述的惰性溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲 基叔丁基醚、甲苯或二甲苯的一種或幾種；所述的堿為鈉、鉀、氫化鉀、氫化鈉、氫化鋰、氫化 鈣、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、異丙醇鈉或相似活性的堿或其組合。
7. 如權利要求5所述的方法，所述步驟2所述的鹵代烴溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、 1，2-二氯甲烷或四氯化碳、或其組合；所述的鹵化試劑為液溴、N-溴代丁二酰亞胺、PBr3、 N-氯代琥珀酰亞胺、二氯異氰尿酸鈉、三溴化吡啶或氫碘酸、或其組合。
8. 如權利要求5所述的方法，所述步驟3所述的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯、二甲 基甲酰胺、或乙腈。
9. 一種制備化合物（3)的方法，
其包括，在非質子溶劑中，在強堿存在下，化合物（2)與化合物（2a)反應
【文檔編號】C07C271/22GK104478791SQ201410657803
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月18日 優(yōu)先權日:2014年11月18日
【發(fā)明者】申燕, 王功金, 李榮疆 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司