嘌呤類化合物的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種嘌呤類化合物的合成工藝，包括如下步驟：步驟一，先將四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤進(jìn)行混合，然后加入重量百分比濃度為30％的過氧化氫水溶液，攪拌均勻；步驟二，加入催化劑對甲苯磺酸，31-38℃條件下攪拌反應(yīng)過夜，獲得中間體2′,3′,5′-三乙酰基-6-氯嘌呤核苷；步驟三，將所述2′,3′,5′-三乙酰基-6-氯嘌呤核苷用甲醇氨處理，獲得6-氯嘌呤核苷。本發(fā)明提供的合成工藝操作步驟簡單，避開了繁瑣的微波固態(tài)反應(yīng)，易于控制，同時本發(fā)明的總收率相對較高，大于80％，有利于工業(yè)上的大規(guī)模生產(chǎn)利用，同時本發(fā)明的構(gòu)思也適用于其它核苷衍生物比如2-碘腺苷的合成，因此，本發(fā)明具有重大的應(yīng)用價值。
【專利說明】 嘌昤類化合物的合成工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種核苷類化合物的合成工藝，具體涉及一種嘌呤類化合物的合成工
ο

【背景技術(shù)】
[0002]核苷類化合物是具有廣泛生理活性的一類水溶性成分，嘌呤核苷是以嘌呤核為堿基部分的核苷的總稱，含有腺嘌呤、鳥嘌呤和次黃嘌呤的分別稱為腺嘌呤核苷、鳥嘌呤核苷和次黃嘌呤核苷，而且嘌呤核苷衍生物比如6-氯嘌呤核苷、2-碘腺苷都具有較強(qiáng)的生理活性，嘌呤核苷類似物的合成研宄一直是一個非?；钴S的領(lǐng)域，因此，深入研宄嘌呤核苷類似物的合成工藝具有重要意義。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)中存在利用酶法制備6-氯嘌呤核苷，比如利用菌種所產(chǎn)生的Ν-脫氧核糖轉(zhuǎn)移酶，以底物鳥苷和6-氯嘌呤為原料通過堿基交換合成6-氯嘌呤核苷，但是，這種方法不但酶制劑的成本高，而且6-氯嘌呤核苷總收率只有51.6%，收率偏低。
[0004]劉啟賓等人報道了( “6-氯和6-甲氧基嘌呤核苷的合成”，《精細(xì)化工》，2004年，第12期，第941-942頁)一種6-氯嘌呤核苷的化學(xué)合成方法，以四乙酰呋喃核糖(I )和6-氯嘌呤(II )為原料，在對甲苯磺酸(TsOH)存在下，運用微波固態(tài)反應(yīng)先得到一個中間體f ,37 ,57 -三乙?；?6-氯嘌呤核苷(III)，收率為80.1 %，該中間體再用NH3/CH30H和Na2C03/CH30H處理，分別合成了 6-氯-9- β -D-嘌呤核苷(IV )和6-甲氧基-9- β -D-嘌呤核苷(V )，收率分別為78.8%和76.9%，IV和V的總收率分別為63.1%和61.6%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)^NMR和元素分析證實，最佳縮合條件是η ( I ): η ( II ) = 1:1，m (TsOH)/m (6-氯嘌呤)=0.03，595W微波輻射4.5min，462W微波輻射lmin和119W微波輻射0.5min ;生成IV的氨解條件為室溫反應(yīng)2h，生成V的堿解條件為回流5h。
[0005]雖然上述現(xiàn)有技術(shù)公開了一種6-氯嘌呤核苷的化學(xué)合成方法，能夠滿足一定的需要，但這些仍存在一定的缺陷:總收率偏低，只有63.1%，不利于工業(yè)上的大規(guī)模生產(chǎn)利用。
[0006]因此，對于6-氯嘌呤核苷的化學(xué)合成方法存在進(jìn)一步的改進(jìn)和優(yōu)化需求，這也是該【技術(shù)領(lǐng)域】內(nèi)的研宄熱點和重點之一，更是本發(fā)明得以完成的動力和出發(fā)點所在。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的嘌呤類化合物的合成收率偏低的技術(shù)問題，本發(fā)明人在進(jìn)行了大量的深入研宄之后，從而完成了本發(fā)明。
[0008]本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)，一種嘌呤類化合物的合成工藝，包括如下步驟:
[0009]步驟一，先將四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤進(jìn)行混合，然后加入重量百分比濃度為30 %的過氧化氫水溶液，攪拌均勻；
[0010]步驟二，加入催化劑對甲苯磺酸，31-38 °C條件下攪拌反應(yīng)過夜，獲得中間體2'，3'，5'-三乙酰基-6-氯嘌呤核苷；
[0011]步驟三，將所述中間體f ,3/ ,5/ -三乙?；?6-氯嘌呤核苷用甲醇氨處理，獲得6-氯嘌呤核苷。
[0012]在本發(fā)明的步驟一中，所述四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤的摩爾比優(yōu)選為1:1，所述過氧化氫水溶液的重量占所述四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤的總重量優(yōu)選0.1% ;步驟二中，所述對甲苯磺酸的重量占所述四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤的總重量優(yōu)選1%。
[0013]在本發(fā)明的步驟二中，加入催化劑對甲苯磺酸在31-38°C條件下反應(yīng)過夜，該范圍包括了歸屬于其中的任何具體點值，例如31 °C、32°C、33°C、34°C、35°C、36°C、37°C或38°C，最優(yōu)選35°C，也包括了這些具體點值中的任何兩個點值所構(gòu)成的范圍，較優(yōu)選33?36°C。
[0014]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下:本發(fā)明提供的合成工藝操作步驟簡單，避開了繁瑣的微波固態(tài)反應(yīng)，易于控制，同時本發(fā)明的總收率相對較高，大于80%，有利于工業(yè)上的大規(guī)模生產(chǎn)利用，同時本發(fā)明的構(gòu)思也適用于其它核苷衍生物的化學(xué)合成，比如2-碘腺苷的合成，因此，本發(fā)明提供的工藝對于核苷衍生物的合成具有重大的經(jīng)濟(jì)意義和應(yīng)用價值。

【具體實施方式】
[0015]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。以下實施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0016]實施例1
[0017]本實施例涉及一種嘌呤類化合物的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟:
[0018]步驟一，先將四乙酰呋喃核糖6.36g(0.02mol)和6-氯嘌呤3.09g(0.02mol)放入到500ml燒杯中進(jìn)行混合，然后加入0.0lg的過氧化氫水溶液(重量百分比濃度為30% )，攪拌均勻；
[0019]步驟二，加入催化劑對甲苯磺酸0.lg，在31_38°C條件下攪拌反應(yīng)過夜(12h)，然后一次性加入50ml甲醇，攪拌均勻，過濾，濾液真空濃縮至干，再一次性加入50ml氯仿，用20ml蒸餾水洗滌3次，氯仿層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，接著用乙醚洗滌3次，40°C烘干，得到淡黃色固體，即為中間體f ,3/ ,5/ -三乙?；?6-氯嘌呤核苷；
[0020]步驟三，將上述中間體f ,3r ,5r -三乙?；?6-氯嘌呤核苷溶于200ml氨甲醇溶液(重量百分比濃度10% )中，室溫攪拌2h，TLC檢測完全反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，殘留物用甲醇重結(jié)晶，得到4.81g白色針狀結(jié)晶，HPLC純度99.6%，總收率83.6%。
[0021]匪R(DMS0，500MHz) δ:8.66 (s, 1H)，8.54 (s, 1H)，6.01 (d, 1H)，4.62 (t, 1H)，4.21 (t, 1H) A.01 (q, 1H)，3.63-3.76 (m, 2H)。
[0022]實施例2
[0023]本實施例涉及一種嘌呤類化合物的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟:
[0024]步驟一，先將四乙酰呋喃核糖6.36g(0.02mol)和6_氯嘌呤3.09g(0.02mol)放入到500ml燒杯中進(jìn)行混合，然后加入0.0lg的過氧化氫水溶液(重量百分比濃度為30% )，攪拌均勻；
[0025]步驟二，加入催化劑對甲苯磺酸0.lg，在31_38°C條件下攪拌反應(yīng)過夜(12h)，然后一次性加入50ml甲醇，攪拌均勻，過濾，濾液真空濃縮至干，再一次性加入50ml氯仿，用20ml蒸餾水洗滌3次，氯仿層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，接著用乙醚洗滌3次，40°C烘干，得到淡黃色固體，即為中間體f ,3/ ,5/ -三乙酰基-6-氯嘌呤核苷；
[0026]步驟三，將上述中間體f ,37 ,5r -三乙?；?6-氯嘌呤核苷溶于200ml氨甲醇溶液(重量百分比濃度10% )中，室溫攪拌2h，TLC檢測完全反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，殘留物用甲醇重結(jié)晶，得到4.78g白色針狀結(jié)晶，HPLC純度99.1%，總收率82.6%。
[0027]匪R(DMS0，500MHz) δ:8.65 (s, 1H)，8.59 (s, 1H)，6.02 (d, 1H)，4.65 (t, 1H)，4.22 (t, 1H)，4.03 (q, 1H)，3.61-3.74 (m, 2H)。
[0028]實施例3
[0029]本實施例涉及一種嘌呤類化合物的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟:
[0030]步驟一，先將四乙酰呋喃核糖6.36g(0.02mol)和6-氯嘌呤3.09g(0.02mol)放入到500ml燒杯中進(jìn)行混合，然后加入0.0lg的過氧化氫水溶液(重量百分比濃度為30% )，攪拌均勻；
[0031]步驟二，加入催化劑對甲苯磺酸0.lg，在31_38°C條件下攪拌反應(yīng)過夜(12h)，然后一次性加入50ml甲醇，攪拌均勻，過濾，濾液真空濃縮至干，再一次性加入50ml氯仿，用20ml蒸餾水洗滌3次，氯仿層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，接著用乙醚洗滌3次，40°C烘干，得到淡黃色固體，即為中間體f ,3/ ,5/ -三乙?；?6-氯嘌呤核苷；
[0032]步驟三，將上述中間體f ,3r ,5r -三乙?；?6-氯嘌呤核苷溶于200ml氨甲醇溶液(重量百分比濃度10% )中，室溫攪拌2h，TLC檢測完全反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，殘留物用甲醇重結(jié)晶，得到4.70g白色針狀結(jié)晶，HPLC純度99.2%，總收率81.3%。
[0033]匪R(DMS0，500MHz) δ:8.66 (s, 1H)，8.55 (s, 1H)，6.03 (d, 1H)，4.65 (t, 1H)，4.21 (t, 1H)，4.02 (q, 1H)，3.62-3.75 (m, 2H)。
[0034]實施例4
[0035]本實施例涉及一種嘌呤類化合物的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟:
[0036]步驟一，先將四乙酰呋喃核糖6.36g(0.02mol)和6_氯嘌呤3.09g(0.02mol)放入到500ml燒杯中進(jìn)行混合，然后加入0.0lg的過氧化氫水溶液(重量百分比濃度為30% )，攪拌均勻；
[0037]步驟二，加入催化劑對甲苯磺酸0.lg，在31_38°C條件下攪拌反應(yīng)過夜(12h)，然后一次性加入50ml甲醇，攪拌均勻，過濾，濾液真空濃縮至干，再一次性加入50ml氯仿，用20ml蒸餾水洗滌3次，氯仿層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，接著用乙醚洗滌3次，40°C烘干，得到淡黃色固體，即為中間體f ,3/ ,5/ -三乙?；?6-氯嘌呤核苷；
[0038]步驟三，將上述中間體f ,3r ,5r -三乙?；?6-氯嘌呤核苷溶于200ml氨甲醇溶液(重量百分比濃度10% )中，室溫攪拌2h，TLC檢測完全反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，殘留物用甲醇重結(jié)晶，得到4.72g白色針狀結(jié)晶，HPLC純度99.1%，總收率81.5%。
[0039]匪R(DMS0，500MHz) δ:8.64 (s, 1H)，8.57 (s, 1H)，6.02 (d, 1H)，4.65 (t, 1H)，4.23 (t, 1H) A.01 (q, 1H)，3.60-3.76 (m, 2H)。
[0040]實施例5
[0041]本實施例涉及一種嘌呤類化合物的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟:
[0042]步驟一，先將四乙酰呋喃核糖6.36g(0.02mol)和6_氯嘌呤3.09g(0.02mol)放入到500ml燒杯中進(jìn)行混合，然后加入0.0lg的過氧化氫水溶液(重量百分比濃度為30% )，攪拌均勻；
[0043]步驟二，加入催化劑對甲苯磺酸0.lg，在31_38°C條件下攪拌反應(yīng)過夜(12h)，然后一次性加入50ml甲醇，攪拌均勻，過濾，濾液真空濃縮至干，再一次性加入50ml氯仿，用20ml蒸餾水洗滌3次，氯仿層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，接著用乙醚洗滌3次，40°C烘干，得到淡黃色固體，即為中間體f ,3/ ,5/ -三乙?；?6-氯嘌呤核苷；
[0044]步驟三，將上述中間體f ,3r ,5r -三乙酰基-6-氯嘌呤核苷溶于200ml氨甲醇溶液(重量百分比濃度10% )中，室溫攪拌2h，TLC檢測完全反應(yīng)，減壓蒸去溶劑，殘留物用甲醇重結(jié)晶，得到4.68g白色針狀結(jié)晶，HPLC純度99.3%，總收率81.1%。
[0045]匪R(DMS0，500MHz) δ:8.65 (s, 1H)，8.59 (s, 1H)，6.04 (d, 1H)，4.63 (t, 1H)，4.23 (t, 1H) A.01 (q, 1H)，3.62-3.75 (m, 2H)。
[0046]對比例1
[0047]除了省略步驟一中“加入0.0lg的過氧化氫水溶液”外，以與實施例1相同方式實施了對比例1，獲得3.42g類黃色固體，HPLC純度89.8%,收率53.6%。
[0048]對比例2
[0049]除了省略步驟一中“加入0.0lg的過氧化氫水溶液”外，以與實施例2相同方式實施了對比例2，獲得4.06g類黃色固體，HPLC純度86.4%,收率61.2%。
[0050]對比例3
[0051]除了省略步驟一中“加入0.0lg的過氧化氫水溶液”外，以與實施例3相同方式實施了對比例3，獲得3.75g類黃色固體，HPLC純度91.2%，收率59.?%。
[0052]對比例4
[0053]除了省略步驟一中“加入0.0lg的過氧化氫水溶液”外，以與實施例4相同方式實施了對比例4，獲得4.0lg類黃色固體，HPLC純度90.4%,收率63.3%。
[0054]對比例5
[0055]除了省略步驟一中“加入0.0lg的過氧化氫水溶液”外，以與實施例5相同方式實施了對比例5，獲得4.07g類黃色固體，HPLC純度88.3%，收率62.7%。
[0056]實施效果
[0057]上述實施例1-5中，最終的摩爾收率為81.1-83.6%，純度為99.1-99.6% ;而對比例1-5中，最終的摩爾收率維持在53.6-63.3%之間，純度也不超過92%，實施例1_5中無論是收率或者是純度均有明顯提高，說明本發(fā)明步驟一中加入0.0lg的過氧化氫水溶液(過氧化氫水溶液的重量占四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤的總重量的0.1% )對于提高收率和純度不可或缺。
[0058]以上對本發(fā)明的具體實施例進(jìn)行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述特定實施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出各種變形或修改，這并不影響本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容。
【權(quán)利要求】
1.一種嘌呤類化合物的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟: 步驟一，先將四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤進(jìn)行混合，然后加入重量百分比濃度為30%的過氧化氫水溶液，攪拌均勻； 步驟二，加入催化劑對甲苯磺酸，31-38 °C條件下攪拌反應(yīng)過夜，獲得中間體2'，3'，5'-三乙?；?6-氯嘌呤核苷； 步驟三，將所述中間體2'，3'，5'-三乙?；?6-氯嘌呤核苷用甲醇氨處理，獲得6-氯嘌呤核苷。
2.如權(quán)利要求1所述的一種嘌呤類化合物的合成工藝，其特征在于，步驟一中，所述四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤的摩爾比為1:1，所述過氧化氫水溶液的重量占所述四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤的總重量的0.1% ;步驟二中，所述對甲苯磺酸的重量占所述四乙酰呋喃核糖和6-氯嘌呤的總重量的I %。
3.如權(quán)利要求2所述的一種嘌呤類化合物的合成工藝，其特征在于，步驟二中，加入催化劑對甲苯磺酸后在35°C條件下反應(yīng)過夜。
【文檔編號】C07H19/167GK104478977SQ201410664384
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月19日
【發(fā)明者】謝應(yīng)波, 張慶, 張華 , 徐肖冰, 張維燕, 羅桂云 申請人:上海泰坦科技股份有限公司