一種合成天然產(chǎn)物Tarchonanthuslactone異構(gòu)體的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種合成天然產(chǎn)物Tarchonanthuslactone異構(gòu)體的方法，以三羥基丁酸甲酯為原料，經(jīng)過PMB酯保護(hù)，LiAlH4還原，Swern氧化，Mukaiyama Aldol反應(yīng)，酯水解，Yanaguchi關(guān)環(huán)，去保護(hù)，縮合得到天然產(chǎn)物Tarchonanthuslactone的異構(gòu)體。本發(fā)明的合成路線設(shè)計(jì)新穎合理，原料價(jià)廉易得，操作工藝簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，速率快，副反應(yīng)相對(duì)少，操作簡(jiǎn)便，原料廉價(jià)易得，可大大降低合成成本。
【專利說明】一種合成天然產(chǎn)物Tarchonanthuslactone異構(gòu)體的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域，尤其涉及一種合成天然產(chǎn)物Tarchonanthuslactone異構(gòu) 體的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] Tarchonanthuslactone,如下式（1)所示，是一種多聚酮的天然產(chǎn)物，于1979年 被Bohlmann從一種叫Tarchonanthus trilobus的樹的葉子中首次提取出來(lái)，它最終的外 形結(jié)構(gòu)是被Nakata等人通過不對(duì)稱合成的方法確定的。從Tarchonanthuslactone的結(jié)構(gòu) 看，它有一個(gè)α，β不飽和的δ內(nèi)酯，還有兩個(gè)手性中心。Tarchonanthuslactone具有生 物活性，研究發(fā)現(xiàn)它可以降低患糖尿病小鼠的血糖含量，因此對(duì)Tarchonanthuslactone及 其類似物、異構(gòu)體的合成以用于構(gòu)效關(guān)系研究具有重要意義，從而引起了眾多合成化學(xué)家、 生物學(xué)家及藥理學(xué)家的極大興趣。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種合成天然產(chǎn)物Tarchonanthuslactone異構(gòu)體的方法，其特征在于，包括以下步 驟： (1) 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將840mg (5R，7R，E)-5-羥基-7-((4-甲氧芐基）氧代）-2-辛烯酸） 溶于0. 5mL DCM，在0°C下慢慢滴加0. 9ml (2,4,6)-三氯苯甲酰氯和6. 5ml吡陡，回溫到室 溫反應(yīng)2h;反應(yīng)結(jié)束后，停止反應(yīng)、萃取、合并有機(jī)相、洗滌、干燥、濃縮以及柱色譜分離，得 到（5R，7R，E) -5-羥基-7- ((4-甲氧芐基）氧代）-2-辛烯酸）； (2) 將19511^(51?，71?，￡)-5-羥基-7-((4-甲氧芐基）氧代）-2-辛烯酸）溶于131111 DCM，加1 ? 4ml H20，置于0°C下，將300. 8mg2，3-二氯-5，6-二氰對(duì)苯醌加入到反應(yīng)體 系中；反應(yīng)結(jié)束后，停止反應(yīng)、萃取、合并有機(jī)相、洗滌、干燥、濃縮以及柱色譜分離，得到 (R) -6- ((R) -2-羥基丙基）-5, 6-二氫-2H-吡喃-2-酮）； (3) 將 55mg (R) -6- ((R) -2-羥基丙基）-5, 6-二氫-2H-吡喃-2-酮）溶解到 7ml DCM 中，然后加入溶于3ml DCM的159mg3-(3, 4-雙（（叔丁基二甲基娃）氧代）苯基）丙酸）， 再加入80mg DCC，最后加入21.5mg DMAP，在室溫下反應(yīng)15h;反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)、萃 取、合并有機(jī)相、洗滌、干燥、過濾、濃縮以及柱色譜分離，得到00-1-(00-6-氧-3,6-二 氫-211-2-批喃基）異丙基-3-(3,4-雙（（叔丁基二甲基娃）氧代）苯基）丙酸酯）； (4) 將 272mg (R)-1-((R)-6-氧-3, 6-二氫-2H-2-吡喃基）異丙基-3-(3, 4-雙 ((叔丁基二甲基硅）氧代）苯基）丙酸酯）溶解到25ml THF溶液中，加入180mg苯甲 酸和5mmolTBAF(四丁基氟化銨），在室溫下攪拌lh ;反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)、萃取、合并 有機(jī)相、洗漆、干燥、過濾、濃縮以及柱色譜分離，得到Tarchonanthuslactone的異構(gòu)體 (R) -1- ((R) -6-氧-3, 6-二氫-2H-2-吡喃基）異丙基-3- (3, 4-二羥基苯基）丙酸酯）。 2?如權(quán)利要求1所述的合成天然產(chǎn)物Tarchonanthuslactone異構(gòu)體的方法，其特征在 于，所述停止反應(yīng)為加入飽和NaHC03溶液停止反應(yīng)；所述萃取為用乙酸乙酯萃?。凰鱿?漆為用飽和NaCl溶液洗漆；所述干燥為用無(wú)水硫酸鈉干燥。 3?如權(quán)利要求2所述的合成天然產(chǎn)物Tarchonanthuslactone異構(gòu)體的方法，其特征在 于，在步驟（2)中，所述柱色譜分離中洗脫劑及其比例為乙酸乙酯：石油醚=1 :1 ; 在步驟（3)中，所述柱色譜分離中洗脫劑及其比例為乙酸乙酯：石油醚=1:5 ; 在步驟（4)中，所述柱色譜分離中洗脫劑及其比例為乙酸乙酯：石油醚=1:1。 4?如權(quán)利要求1所述的合成天然產(chǎn)物Tarchonanthuslactone異構(gòu)體的方法，其特征在 于，在步驟（1)中，所述（5R，7R，E)-5-羥基-7-((4-甲氧芐基）氧代）-2-辛烯酸）的制備 包括以下步驟： A、將（Z) - ((1-甲氧-1，3-二亞乙烯基）氧代）二甲基娃燒）和（R) _3_ ((4-甲氧節(jié)基） 氧代）-1-丁醒）經(jīng)過此1^15^1]^六1(1〇1反應(yīng)得到（51?，71?，￡)-甲基-5-輕基-7-((4-甲氧 芐基）氧代）-2-辛烯酸酯）； 8、將95〇11^(51?，71?3)-甲基-5-羥基-7-((4-甲氧芐基）氧代）-2-辛烯酸酯）溶解 到38. 5ml THF中，然后加入20ml甲醇；將1. 5g氫氧化鋰溶于20ml水中，用滴管加到反應(yīng) 瓶中，在室溫下反應(yīng)2h ;反應(yīng)完全后，加1M HC1將pH值調(diào)至6,然后用80ml乙酸乙醋卒取 3次，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮后得到（5R，7R，E)-5-羥基-7-((4-甲氧芐 基）氧代）_2_辛烯酸）。 5?如權(quán)利要求4所述的合成天然產(chǎn)物Tarchonanthuslactone異構(gòu)體的方法，其特征在 于，在步驟A中，所述（R)-3-( (4-甲氧芐基）氧代）-1-丁醛）的制備包括以下步驟： a、 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下先將2. 6ml三羥基丁酸甲酯溶于56ml二氯甲烷，再將PMB酯溶于56ml DCM中；在氮?dú)獗Ｗo(hù)下把稀釋的PMB酯溶液逐滴加入到（R)-甲基-3-羥基丁酸酯，然后加 入535mg樟腦磺酸，在室溫下攪拌15h ;反應(yīng)結(jié)束后，終止反應(yīng)、萃取、合并有機(jī)相、干燥、過 濾、濃縮以及柱色譜分離，得到（R)-甲基-3-((4-甲氧芐基）氧代）丁酸酯）； b、 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2. 618g LiAlH4溶于57. 5ml乙醚中并置于0°C下攪拌；將5. 47g 式2化合物溶于57. 5ml乙醚，在攪拌下逐滴加入到LiAlH4溶液中，在0°C下反應(yīng)lh ;反 應(yīng)結(jié)束后，終止反應(yīng)、抽濾、濾液萃取、合并有機(jī)相、洗滌、干燥、過濾、柱色譜分離，得到 (R) -3- ((4-甲氧芐基）氧代）-1- 丁醇； c、 將（R) -3- ((4-甲氧節(jié)基）氧代）-1- 丁醇通過Swern Oxidation反應(yīng)得到 (R) -3- ((4-甲氧芐基）氧代）-1- 丁醛）。 6?如權(quán)利要求5所述的合成天然產(chǎn)物Tarchonanthuslactone異構(gòu)體的方法，其特征在 于，在步驟a中，所述終止反應(yīng)為用10ml飽和NaHC03溶液終止反應(yīng)，所述萃取為用115mlDCM 萃取3次，所述洗滌為用飽和NaCl溶液洗滌，所述干燥為用無(wú)水硫酸鈉干燥，所述柱色譜分 離中洗脫劑比例為乙酸乙酯：石油醚=1:15。
7. 如權(quán)利要求5所述的合成天然產(chǎn)物Tarchonanthuslactone異構(gòu)體的方法，其特征 在于，在步驟b中，所述終止反應(yīng)為用lM68ml的K0H溶液終止反應(yīng)，所述抽濾為用娃藻土抽 濾，所述萃取為將濾液用120mlDCM萃取3次，所述洗漆為用飽和NaCl溶液洗漆，所述干燥 為用無(wú)水硫酸鈉干燥，所述柱色譜分離中洗脫劑比例為乙酸乙酯：石油醚=1:5。
8. 如權(quán)利要求5所述的合成天然產(chǎn)物Tarchonanthuslactone異構(gòu)體的方法，其特征 在于，所述PMB酯的制備具體為：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5. 565g對(duì)甲氧基芐醇溶于13ml乙醚， 在0°C加入403mg質(zhì)量濃度為60%的NaH，在室溫下攪拌30min，然后冷卻到0°C，逐滴加入 4. 04ml三氯乙腈，自然回溫到室溫并在室溫下攪拌2h ;反應(yīng)結(jié)束后，濃縮，再加100ml正己 烷并潤(rùn)洗沉淀物，然后用硅藻土過濾，將濾液濃縮得到PMB酯。 9?如權(quán)利要求4所述的合成天然產(chǎn)物Tarchonanthuslactone異構(gòu)體的方法，其特征在 于，所述（Z)-((l-甲氧-1，3-二亞乙烯基）氧代）三甲基硅烷）的制備包括以下步驟： 在冰水條件以及氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下，向1. 71ml二異丙基氨和13ml四氫呋喃構(gòu)成的混合溶 液中緩慢加入3. 76ml、2. 5M的丁基鋰，得到的混合體系在同一溫度下，經(jīng)過30min的攪拌后 冷卻至-78°C，然后緩慢加入1. 36ml DMPU，并在-78°C下，攪拌30min，然后逐滴加入lml巴 豆酸甲酯，并在_78°C下再次攪拌30min后，緩慢地加入由1. 27ml三甲基氯硅烷和5ml四氫 呋喃構(gòu)成的混合溶液，滴加完后將反應(yīng)體系移至室溫并繼續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)； 反應(yīng)完后，加入大量的正己烷，并用冷水洗滌數(shù)次，將得到的有機(jī)相經(jīng)過硅藻土過濾 后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在40°C的水浴下，減壓濃縮得到（Z)-((1-甲氧-1，3-二亞乙烯 基）氧代）二甲基娃燒）。
【文檔編號(hào)】C07D309/32GK104402852SQ201410675605
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月21日
【發(fā)明者】王曉季, 黃飛飛, 黃雙平, 劉東旺, 王高鵬, 王李平, 覃雙林 申請(qǐng)人:江西科技師范大學(xué)