氨噻肟酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種氨噻肟酸的合成方法。所述的合成方法包括以下步驟：將亞硝酸鈉和乙酰乙酸乙酯加入到水中，滴加硫酸反應(yīng)，用氯仿萃取，收集有機(jī)相；得到的有機(jī)相與硫酸二甲酯發(fā)生烴化反應(yīng)，得甲基化產(chǎn)物；對得到的甲基化產(chǎn)物溴化，得溴化物；溴化物與硫脲發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，得氨噻肟酸甲酯；經(jīng)水解，酸化，得氨噻肟酸粗品；將粗品加入到甲醇中回流精制，得氨噻肟酸純品。所述的合成方法操作簡單、易于實(shí)現(xiàn)，總反應(yīng)質(zhì)量收率達(dá)到96％上；反應(yīng)過程產(chǎn)生廢水量少，后期廢水處理的負(fù)擔(dān)較小，有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。
【專利說明】氨噻肟酸的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種氨噻肟酸的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002]氨噻肟酸是一種重要的、附加值很高的醫(yī)藥中間體，主要用于合成高效抗生素類藥物第三代頭孢菌素-先鋒霉素，是合成AE-活性酯的主要原料之一。工業(yè)上對氨噻肟酸的生產(chǎn)方法不斷進(jìn)行改進(jìn)，以期獲得最大的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。國內(nèi)外生產(chǎn)氨噻肟酸常用的方法包括乙酰乙酸乙酯單步法、乙酰乙酸甲酯法、4-氯乙酰乙酸乙酯法和乙酰乙酸乙酯一鍋煮法?，F(xiàn)有技術(shù)中，廢水產(chǎn)生量大且難以處理，工業(yè)化成本高，難度大。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種氨噻肟酸的合成方法，該方法工藝合理、易于實(shí)現(xiàn)。
[0004]本發(fā)明所述的氨噻肟酸的合成方法，包括如下步驟:
[0005](I)將亞硝酸鈉和乙酰乙酸乙酯加入到水中，控制溫度18-20.5°C，滴加硫酸，滴加完畢，保溫，用氯仿萃取，分液，收集有機(jī)相；
[0006](2)將純堿和步驟⑴得到的有機(jī)相加入到水中，控制溫度18-20.5°C，滴加硫酸二甲酯，反應(yīng)完畢，用氯仿萃取，收集有機(jī)相；
[0007](3)向步驟(2)得到的有機(jī)相中滴加溴素反應(yīng)，蒸餾，得溴化物；
[0008](4)將硫脲加入到環(huán)合母液中，向內(nèi)滴加步驟(3)得到的溴化物，控制溫度28-32°C下反應(yīng)，調(diào)節(jié)pH到7.3-7.8，得氨噻肟酸甲酯；
[0009](5)將步驟(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到水和液堿的混合液中，加入活性炭脫色，脫色液用鹽酸調(diào)PH到2.4-2.6，得氨噻肟酸粗品；
[0010](6)將步驟(5)得到的氨噻肟酸粗品用甲醇精制，得氨噻肟酸產(chǎn)品。
[0011]其中，
[0012]步驟(I)中硫酸為質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98%的濃硫酸。
[0013]步驟⑵中的水為步驟⑴分液后得到的水相加入液堿調(diào)pH到中性后得到的。減少了反應(yīng)過程中廢水的產(chǎn)生，減少了廢水處理壓力和環(huán)保壓力。
[0014]步驟(2)中反應(yīng)完畢，用氯仿萃取前，升溫至48_50°C。升溫的目的是:分解過量的硫酸二甲酯，消除劇毒化學(xué)品帶來的隱患。
[0015]步驟⑷中硫脲的加入量為乙酰乙酸乙酯質(zhì)量的0.6-0.8倍。
[0016]步驟(4)中環(huán)合母液為水和甲醇的混合液，環(huán)合母液的比重為0.920-0.925。環(huán)合母液的加入量為乙酰乙酸乙酯質(zhì)量的4-6倍。既能保證氨噻肟酸甲酯的質(zhì)量又能保證其收率。
[0017]步驟(4)中，滴加步驟(3)得到溴化物前，在環(huán)合母液內(nèi)加入醋酸鈉作為緩沖劑，保證環(huán)合體系的pH值穩(wěn)定。
[0018]步驟(5)中水和液堿的混合液，液堿與水的質(zhì)量比為0.5-1:2_6。
[0019]步驟(6)中的甲醇為水含量為O?7%的甲醇，甲醇與噻肟酸粗品的質(zhì)量比為3-5:1。
[0020]所用的有機(jī)溶劑甲醇和萃取劑氯仿可以回收利用，有效的降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。
[0021]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0022](I)本發(fā)明合成方法成本低，產(chǎn)生廢水量?。?br> [0023](2)本發(fā)明合成方法工藝簡單、易于實(shí)現(xiàn)；
[0024](3)在環(huán)合步驟中，加入了醋酸鈉作為緩沖劑以維持體系的pH穩(wěn)定，反應(yīng)進(jìn)行更徹底，總反應(yīng)質(zhì)量收率達(dá)到96%以上。

【具體實(shí)施方式】
[0025]下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
[0026]實(shí)施例中用到的所有原料除特殊說明外，均為市購。
[0027]實(shí)施例1
[0028](I) 100mL三口瓶中，加入360g水，然后加入52g亞硝酸鈉和90g乙酰乙酸乙酯，控制溫度為18°C，滴加98%的濃硫酸40g，1.5h滴完，保溫Ih后分液，水相用氯仿萃取，合并有機(jī)相；
[0029](2)將步驟(I)得到的水相，加入液堿調(diào)節(jié)pH至7，然后加入純堿55g和步驟(I)得到的有機(jī)相，控制溫度18°C，滴加90mL硫酸二甲酯，1.5h滴完，溫度不變保溫反應(yīng)lh，升溫至48°C保溫lh，用氯仿萃取，收集有機(jī)相；
[0030](3)步驟⑵得到的有機(jī)相，在無水條件下滴加溴素35mL，3h滴完，反應(yīng)20min后蒸餾除去氯仿，得溴化物；
[0031](4)將硫脲54g加入到360g比重為0.920的甲醇和水的混合液中，然后加入醋酸鈉90g，向內(nèi)滴加步驟(3)得到的溴化物，2h滴完，控制溫度28°C，繼續(xù)反應(yīng)2.5h，調(diào)節(jié)pH到7.5，析出氨噻肟酸甲酯；
[0032](5)將步驟(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到400g水和液堿的混合液中，升溫至45°C溶清后，加入2g活性炭脫色，脫色液用鹽酸調(diào)pH到2.5，得氨噻肟酸粗品；其中，水和液堿的混合液，液堿與水的質(zhì)量比為1:4。
[0033](6)將氨噻肟酸粗品投入到3倍質(zhì)量的甲醇中升溫回流lh，冷卻析晶，烘干得氨噻肟酸，總反應(yīng)質(zhì)量收率96.5%。
[0034]實(shí)施例2
[0035](I) 100mL三口瓶中，加入360g水，然后加入52g亞硝酸鈉和90g乙酰乙酸乙酯，控制溫度20°C，滴加98%的濃硫酸40g，1.5h滴完，保溫Ih后分液，水相用氯仿萃取，合并有機(jī)相；
[0036](2)將步驟(I)得到的水相，加入液堿調(diào)節(jié)pH至7，然后加入純堿55g和步驟(I)得到的有機(jī)相，控制溫度20°C，滴加90mL硫酸二甲酯，1.5h滴完，溫度不變保溫反應(yīng)lh，升溫至50°C保溫lh，用氯仿萃取，收集有機(jī)相；
[0037](3)步驟⑵得到的有機(jī)相，在無水條件下滴加溴素35ml，3h滴完，反應(yīng)20min后蒸餾除去氯仿，得溴化物；
[0038](4)將硫脲63g加入到450g比重為0.925的甲醇和水的混合液中，然后加入醋酸鈉90g，向內(nèi)滴加步驟(3)得到的溴化物，2h滴完，控制溫度30°C，繼續(xù)反應(yīng)2.5h，調(diào)節(jié)pH到7.3，析出氨噻肟酸甲酯；
[0039](5)將步驟(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到400g水和液堿的混合液中，升溫至45°C溶清后，加入2g活性炭脫色，脫色液用鹽酸調(diào)pH到2.4，得氨噻肟酸粗品；其中，水和液堿的混合液，液堿與水的質(zhì)量比為0.7:3 ;
[0040](6)將氨噻肟酸粗品投入到4倍質(zhì)量的甲醇中升溫回流1.2h，冷卻析晶，烘干得氨噻肟酸，總反應(yīng)質(zhì)量收率96.2%。
[0041]實(shí)施例3
[0042](I) 100mL三口瓶中，加入360g水，然后加入52g亞硝酸鈉和90g乙酰乙酸乙酯，控制溫度20.50C，滴加98%的濃硫酸40g，1.5h滴完，保溫Ih后分液，水相用氯仿萃取，合并有機(jī)相；
[0043](2)將步驟(I)得到的水相，加入液堿調(diào)節(jié)pH至7，然后加入純堿55g和步驟(I)得到的有機(jī)相，控制溫度20.50C，滴加90mL硫酸二甲酯，1.5h滴完，溫度不變保溫反應(yīng)lh，升溫至48°C保溫lh，用氯仿萃取，收集有機(jī)相；
[0044](3)步驟⑵得到的有機(jī)相，在無水條件下滴加溴素35mL，3h滴完，反應(yīng)20min后蒸餾除去氯仿，得溴化物；
[0045](4)將硫脲72g加入到540g比重為0.925的甲醇和水的混合液中，然后加入醋酸鈉90g，向內(nèi)滴加步驟(3)得到的溴化物，2h滴完，控制溫度32°C，繼續(xù)反應(yīng)2.5h，調(diào)節(jié)pH到7.8，析出氨噻肟酸甲酯；
[0046](5)將步驟(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到400g水和液堿的混合液中，升溫至45°C溶清后，加入2g活性炭脫色，脫色液用鹽酸調(diào)pH到2.6，得氨噻肟酸粗品；其中，水和液堿的混合液，液堿與水的質(zhì)量比為1:6 ；
[0047](6)將氨噻肟酸粗品投入到5倍質(zhì)量的甲醇中升溫回流1.5h，冷卻析晶，烘干得氨噻肟酸，總反應(yīng)質(zhì)量收率97.1 %。
【權(quán)利要求】
1.一種氨噻肟酸的合成方法，其特征在于:包括如下步驟: (1)將亞硝酸鈉和乙酰乙酸乙酯加入到水中，控制溫度18-20.5°C，滴加硫酸，滴加完畢，保溫，用氯仿萃取，分液，收集有機(jī)相； (2)將純堿和步驟(I)得到的有機(jī)相加入到水中，控制溫度18-20.5°C，滴加硫酸二甲酯，反應(yīng)完畢，用氯仿萃取，收集有機(jī)相； (3)向步驟(2)得到的有機(jī)相中滴加溴素反應(yīng)，蒸餾，得溴化物； (4)將硫脲加入到環(huán)合母液中，滴加步驟(3)得到的溴化物，控制溫度28-32?下反應(yīng)，調(diào)節(jié)PH到7.3-7.8，得氨噻肟酸甲酯； (5)將步驟(4)得到的氨噻肟酸甲酯投入到水和液堿的混合液中，加入活性炭脫色，脫色液用鹽酸調(diào)PH到2.4-2.6，得氨噻肟酸粗品； (6)將步驟(5)得到的氨噻肟酸粗品用甲醇精制，得氨噻肟酸產(chǎn)品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于:步驟(2)中的水為步驟(I)分液后得到的水相加入液堿調(diào)PH到中性后得到的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于:步驟(2)中反應(yīng)完畢，用氯仿萃取前，升溫至48-50°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于:步驟(4)中環(huán)合母液為水和甲醇的混合液，環(huán)合母液的比重為0.920-0.925。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于:步驟(4)中，滴加步驟(3)得到的溴化物前，在環(huán)合母液內(nèi)加入醋酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于:步驟￠)中的甲醇為水含量為ο?7%的甲醇，甲醇與噻肟酸粗品的質(zhì)量比為3-5:1。
【文檔編號】C07D277/593GK104478825SQ201410676294
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月21日
【發(fā)明者】趙奇, 宋道淮, 劉春霖, 張蕾, 張德仕 申請人:山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司