5-氟尿嘧啶的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種5-氟尿嘧啶的制備方法。所述的制備方法包括以下步驟：(1)氮?dú)庵脫Q后，向甲苯中加入甲醇鈉，然后，先滴加部分甲酸乙酯，再同時(shí)滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯，滴加完畢，攪拌，反應(yīng)；(2)加入甲醇和甲醇鈉，攪拌并降溫至15-25℃，加入尿素反應(yīng)，反應(yīng)完畢，除去溶劑，再加入水，降溫，攪拌，調(diào)節(jié)pH＝3-4，過濾得產(chǎn)物。本發(fā)明采用甲酸乙酯和氟乙酸甲酯的混滴，并且降低滴加溫度，減少了甲酸乙酯的損失，從而能促進(jìn)甲酸乙酯和氟乙酸甲酯的反應(yīng)，提高收率，達(dá)74.5％以上；加入溶劑量少，能顯著減少溶劑回收的量，大大降低生產(chǎn)成本。
【專利說明】5-氟尿嘧啶的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種5-氟尿嘧啶的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]5-氟尿嘧啶除了本身是抗菌藥以外，還是制備卡培他濱等抗癌藥物的主要中間體。因此5-氟尿嘧啶具有廣闊的市場前景，開發(fā)更加環(huán)保和更低成本的新工藝對(duì)于5-氟尿嘧啶的廣泛應(yīng)用具有極其重大的實(shí)際意義。
[0003]專利201310343187.0涉及了 5_氟尿嘧啶制備工藝中步驟a涉及的5_氟尿嘧啶的制備工藝:甲苯中分批加甲醇鈉，加完后，先滴加甲酸乙酯，滴加完畢，再滴加氟乙酸甲酯，滴完攪拌1.0-2.0h后，升溫至36-38°C反應(yīng)5_8h ;然后加入甲醇和甲醇鈉，攪拌并降溫15-25°C，再加入尿素反應(yīng)4-6h，反應(yīng)完畢，除去溶劑，再加入水，溫度降至20°C以下，攪拌l_2h，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH = 3-4，溫度控制在20°C以下攪拌l_2h ;過濾得到固體，用水洗滌，得到化合物5-氟尿嘧啶。
[0004]該專利雖然避免了使用劇毒硫酸二甲酯，但是存在以下問題:(1)使用溶劑量過大，溶劑回收量大，增加了生產(chǎn)成本；(2)反應(yīng)過程中，甲酸乙酯滴加完畢后再滴加氟乙酸甲酯，甲酸乙酯在甲醇鈉的強(qiáng)堿條件下，不僅容易分解生成二氧化碳和乙醇，并且能夠和甲醇鈉反應(yīng)生成甲酸鈉和二甲醚，致使甲酸乙酯大量損失，從而導(dǎo)致產(chǎn)率低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種5-氟尿嘧啶的制備方法，解決現(xiàn)有技術(shù)中5-氟尿嘧啶收率低，使用溶劑量大，生產(chǎn)成本高的問題。
[0006]本發(fā)明所述的5-氟尿嘧啶的制備方法，包括以下步驟:
[0007](I)氮?dú)庵脫Q后，向甲苯中加入甲醇鈉，然后，先滴加部分甲酸乙酯，再同時(shí)滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯，滴加完畢，攪拌，反應(yīng)；
[0008](2)加入甲醇和甲醇鈉，攪拌并降溫至15_25°C，加入尿素反應(yīng)，反應(yīng)完畢，除去溶齊IJ，再加入水，降溫，攪拌，調(diào)節(jié)PH = 3-4，過濾得產(chǎn)物。
[0009]其中，
[0010]甲苯、甲醇鈉、甲酸乙酯、氟乙酸甲酯、尿素的質(zhì)量比為:3.33:1.25:1.25:1:
1.08，其中，步驟⑴與步驟⑵中加入甲醇鈉的質(zhì)量比為3:2。甲酸乙酯在甲醇鈉的強(qiáng)堿條件下，不僅容易分解生成二氧化碳和乙醇，并且能夠和甲醇鈉反應(yīng)生成甲酸鈉和二甲醚，因此，甲酸乙酯的用量需要嚴(yán)格控制，才能做到保證反應(yīng)充分而且不造成浪費(fèi)，甲酸乙酯和氟乙酸甲酯在質(zhì)量比為1.25:1時(shí)最為合適。甲酸乙酯和氟乙酸甲酯在甲醇鈉強(qiáng)堿的環(huán)境中反應(yīng)完后，體系粘稠，難以攪拌，溶劑甲苯在該比例下效果最好，溶劑減少時(shí)不能攪拌并且控溫不均勻，致使產(chǎn)率下降；溶劑甲苯增加時(shí)，不能改善體系粘稠的情況，產(chǎn)率也沒有提高,還會(huì)增加溶劑回收的成本。
[0011]步驟⑴中，加入甲醇鈉，控制溫度低于35°C。
[0012]步驟(I)中，先滴加的部分甲酸乙酯占甲酸乙酯總質(zhì)量的1/3-2/3。由于氟乙酸甲酯需要在甲酸乙酯在過量的條件下進(jìn)行反應(yīng)，甲酸乙酯在強(qiáng)堿條件下易分解，并且易發(fā)生副反應(yīng)，不僅造成甲酸乙酯的損失，而且還會(huì)有副產(chǎn)物的生成，因此，先滴加部分甲酸乙酯，再將氟乙酸甲酯和甲酸乙酯混滴，減少甲酸乙酯的損失和副產(chǎn)物的生成。
[0013]先滴加部分甲酸乙酯的溫度控制在5-10°C，同時(shí)滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯時(shí)，溫度控制在5-10°C。將甲酸乙酯的滴加溫度控制在5-10°C，能減緩甲酸乙酯在強(qiáng)堿條件下的分解，并且阻礙甲酸乙酯與甲醇鈉反應(yīng)形成甲酸鈉和二甲醚的過程。
[0014]步驟(I)中攪拌，攪拌時(shí)間為l_2h，溫度控制在20_30°C。
[0015]步驟(I)中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為36_38°C，反應(yīng)時(shí)間為5_8h。
[0016]步驟(2)中加入尿素反應(yīng)，反應(yīng)溫度為15_25°C，反應(yīng)時(shí)間為4_6h。
[0017]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn):
[0018](I)本發(fā)明首先滴加部分甲酸乙酯，然后將余下的甲酸乙酯和氟乙酸甲酯混滴，并且降低滴加溫度，減少了甲酸乙酯的損失，摩爾利用率提高了 9.53%以上，從而能促進(jìn)甲酸乙酯和氟乙酸甲酯的反應(yīng)，提高收率，達(dá)74.5%以上，純度達(dá)99.3%以上；
[0019](2)加入溶劑量少，能顯著減少溶劑回收的量，大大降低生產(chǎn)成本。

【具體實(shí)施方式】
[0020]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
[0021 ] 實(shí)施例中用到的所有原料除特殊說明外，均為市購。
[0022]5-氟尿嘧啶的HPLC檢測條件為:
[0023]流動(dòng)相為乙腈:(水-0.1 %三氟乙酸-0.1 %三乙胺)=9:1，流速為1.0min/L，柱子型號(hào)為C18色譜柱,柱溫為25°C,柱長為25cm，柱內(nèi)徑為50mm。
[0024]實(shí)施例1
[0025](I)在100mL的三口瓶中，通入氮?dú)庵脫Q，加入甲苯200g，分批加入甲醇鈉45g，0.833mol)，控制溫度25°C ;滴加甲酸乙酯25g，控制滴加溫度5°C ;再將甲酸乙酯50g和氟乙酸甲酯60g同時(shí)滴加，控制滴加溫度10°C ;滴加完畢，溫度控制在20°C，攪拌lh，升溫至36°C 反應(yīng) 5h。
[0026](2)加入甲醇65g和甲醇鈉30g，攪拌并降溫至15°C，再加入尿素65g反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，除去溶劑，再加入水，溫度降至18°C，攪拌lh，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH = 3，溫度控制在15°C攪拌Ih ;過濾，用水洗滌，得產(chǎn)物70g，收率74.5%，純度99.31%。
[0027]實(shí)施例2
[0028](I)在100mL的三口瓶中，通入氮?dú)庵脫Q，加入甲苯200g，分批加入甲醇鈉45g，控制溫度20°C ;滴加甲酸乙酯50g，控制滴加溫度10°C ;再將甲酸乙酯25g和氟乙酸甲酯60g同時(shí)滴加，控制滴加溫度5°C ;滴加完畢，溫度控制在22°C，攪拌Ih。升溫至37°C反應(yīng)8h。
[0029](2)加入甲醇65g和甲醇鈉30g，攪拌并降溫至20°C，再加入尿素65g反應(yīng)6h。反應(yīng)完畢，除去溶劑，再加入水，溫度降至10°c，攪拌2h，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH = 3.5，溫度控制在10°C攪拌2h ;過濾，用水洗滌，得產(chǎn)物72g，收率76.6%，純度99.50%。
[0030]實(shí)施例3
[0031 ] (I)在100mL的三口瓶中，通入氮?dú)庵脫Q，加入甲苯200g，分批加入甲醇鈉45g，控制溫度15°C ;滴加甲酸乙酯35g，控制滴加溫度5°C ;再將甲酸乙酯40g和氟乙酸甲酯60g同時(shí)滴加，控制滴加溫度5°C ;滴加完畢，溫度控制在25°C，攪拌2h。升溫至38°C反應(yīng)5h。
[0032](2)加入甲醇65g和甲醇鈉30g，攪拌并降溫至25°C，再加入尿素65g反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，除去溶劑，再加入水，溫度降至20°C，攪拌2h，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH = 4，溫度控制在20°C攪拌2h ;過濾，用水洗滌，得產(chǎn)物71g，收率75.6%，純度99.35%。
【權(quán)利要求】
1.一種5-氟尿嘧啶的制備方法，其特征在于:包括以下步驟: (1)氮?dú)庵脫Q后，向甲苯中加入甲醇鈉，然后，先滴加部分甲酸乙酯，再同時(shí)滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯，滴加完畢，攪拌，反應(yīng)； (2)加入甲醇和甲醇鈉，攪拌并降溫至15-25°C，加入尿素反應(yīng)，反應(yīng)完畢，除去溶劑，再加入水，降溫,攪拌,調(diào)節(jié)pH = 3-4，過濾得產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制備方法，其特征在于:甲苯、甲醇鈉、甲酸乙酯、氟乙酸甲酯、尿素的質(zhì)量比為:3.33:1.25:1.25:1:1.08，其中，步驟(I)與步驟(2)中加入甲醇鈉的質(zhì)量比為3:2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(I)中，加入甲醇鈉，控制溫度低于35 °C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(I)中，先滴加的部分甲酸乙酯占甲酸乙酯總質(zhì)量的1/3-2/3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制備方法，其特征在于:先滴加部分甲酸乙酯的溫度控制在5-10°C，同時(shí)滴加氟乙酸甲酯和余下的甲酸乙酯時(shí)，溫度控制在5-10°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(I)中攪拌，攪拌時(shí)間為l_2h，溫度控制在20-30°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(I)中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為36-38 °C，反應(yīng)時(shí)間為5-8h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氟尿嘧啶的制備方法，其特征在于:步驟(2)中加入尿素反應(yīng)，反應(yīng)溫度為15-25°C，反應(yīng)時(shí)間為4-6h。
【文檔編號(hào)】C07D239/553GK104447576SQ201410676999
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月21日
【發(fā)明者】李珊珊, 孫智源, 趙奇, 葉德坤, 張德仕 申請(qǐng)人:山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司