一種3,3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3,3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺的合成工藝。其包括以下步驟：(1)將1,1-環(huán)己基二乙酸用去離子水清洗，放在干燥器中進行干燥，冷卻后投入到反應釜中，加入乙酸酐，加熱回流，減壓蒸餾，得到1,1-環(huán)己基二乙酸酐；(2)將氨水加入氨化釜中，滴加所述1,1-環(huán)己二乙酸酐進行氨化反應，加入活性炭，抽濾，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH值，析出結晶，去離子水洗滌，干燥，制得3,3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；(3)向反應釜中加入所述3,3-環(huán)戊烷戊酰胺酸、氯仿溶劑和冰醋酸，加熱回流，降溫，抽濾得到濾餅，將濾餅加入到氨水中浸泡攪拌，再次抽濾，用去離子水淋洗，烘干，得到3,3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺。本發(fā)明的合成工藝制得的3,3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺含量高、收率高。
【專利說明】一種3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺的合成工藝

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及加巴噴丁的中間體【技術領域】，尤其涉及一種3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺 的合成工藝。

【背景技術】
[0002] 加巴噴丁是一種新穎的抗癲癇藥，它是γ -氨基丁酸（GABA)的衍生物，其藥理作 用與現(xiàn)有的抗癲癇藥不同，最近研宄表明加巴噴丁的作用是改變GABA代謝產(chǎn)生的。加巴噴 丁在各種動物模型中均顯示預防癲癇的作用，另外，在動物痙攣、鎮(zhèn)痛和肌萎縮性側索硬化 模型中也顯示作用。加巴噴丁對腦組織的新穎結合點有高的親和性，它能通過氨基酸轉移 體通過體內(nèi)一些屏障，同其它抗驚厥藥相比，加巴噴丁具有較小的行為和心血管副作用。加 巴噴丁對腦組織的新穎結合點有高的親和性，它能通過氨基酸轉移體通過體內(nèi)一些屏障， 同其他抗驚厥藥相比，加巴噴丁具有較小的行為和心血管副作用。用于常規(guī)抗癲癇藥不能 滿意控制或不能耐受的局限性發(fā)作的癲癇患者，以及局限性發(fā)作并繼而全身化的癲癇患 者的附加治療。
[0003] 3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺是合成抗癲癇藥物加巴噴丁的一種重要的中間體，在現(xiàn)有 技術中采用1，1-環(huán)己基二乙酸，醋酐，乙酸銨等反應，經(jīng)過精制得到產(chǎn)品，但制得產(chǎn)品含量 不高、收率偏低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺的合成工藝，該合成工藝制得 的3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺含量高、收率高。
[0005] 一種3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺的合成工藝，包括以下步驟：
[0006] (1)按質(zhì)量份計，將1，1-環(huán)己基二乙酸50份用去離子水清洗，放在干燥器中進行 干燥，冷卻后投入到反應釜中，加入乙酸酐25?35份，加熱回流，減壓蒸餾，得到1，1-環(huán)己 基二乙酸酐；
[0007] (2)將氨水30?40份加入氨化釜中，滴加所述1，1-環(huán)己二乙酸酐進行氨化反應， 加入活性炭，抽濾，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH值，析出結晶，去離子水洗滌，干燥，制得3, 3-環(huán)戊烷戊 酰胺酸；
[0008] (3)向反應釜中加入所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸、40?60份氯仿溶劑和0. 5?2 份冰醋酸，加熱回流，降溫，抽濾得到濾餅，將濾餅加入到氨水中浸泡攪拌，再次抽濾，用去 離子水淋洗，烘干，得到3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺。
[0009] 優(yōu)選的，步驟（1)中干燥溫度為95?100°C，干燥時間為2?2. 5h。
[0010] 優(yōu)選的，步驟（1)具體過程為：按質(zhì)量份計，將1，1-環(huán)己基二乙酸50份用去離子 水清洗，放在干燥器中在90?100°C下干燥2?3h，冷卻至18?20°C后投入到反應Il中， 加入乙酸酐30份，加熱至125°C回流3?4h，減壓蒸餾，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐。
[0011] 優(yōu)選的，步驟⑵中氨化反應時間為3?5h。
[0012] 優(yōu)選的，步驟（2)具體過程為：將氨水35份加入氨化釜中，在62?68°C下，2?3h 內(nèi)滴加完所述1，1-環(huán)己二乙酸酐進行氨化反應，加入活性炭攪拌，抽濾，加入濃度為25% 鹽酸調(diào)節(jié)PH值至4?5,析出結晶，去離子水洗滌，在95?98°C下減壓干燥4?8h，冷卻， 制得3, 3-環(huán)戊燒戊酰胺酸。
[0013] 優(yōu)選的，步驟（3)中有機溶劑為氯仿。
[0014] 優(yōu)選的，步驟（3)中烘干溫度為85?95°C，烘干時間為1?2h。
[0015] 優(yōu)選的，步驟（3)具體過程為：向反應釜中加入所述3,3_環(huán)戊烷戊酰胺酸、50份 氯仿溶劑和〇. 5?2份冰醋酸，加熱回流，降溫，抽濾得到濾餅，將濾餅加入到氨水中浸泡攪 拌1?此，再次抽濾，用去離子水淋洗，在85? 9(TC下減壓烘干，得到3, 3-環(huán)戊烷戊二酰 亞胺。
[0016] 本發(fā)明的有益效果：一種3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺的合成工藝，包括以下步驟：（1) 按質(zhì)量份計，將1，1-環(huán)己基二乙酸50份用去離子水清洗，放在干燥器中進行干燥，冷卻后 投入到反應釜中，加入乙酸酐25?35份，加熱回流，減壓蒸餾，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐； (2)將氨水30?40份加入氨化釜中，滴加所述1，1-環(huán)己二乙酸酐進行氨化反應，加入活 性炭，抽濾，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH值，析出結晶，去離子水洗滌，干燥，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺 酸；（3)向反應釜中加入所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸、40?60份氯仿溶劑和0. 5?2份冰醋 酸，加熱回流，降溫，抽濾得到濾餅，將濾餅加入到氨水中浸泡攪拌，再次抽濾，用去離子水 淋洗，烘干，得到3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺。本發(fā)明的合成工藝制得的3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞 胺含量高、收率高。

【具體實施方式】
[0017] 下面分別結合實施例來進一步說明本發(fā)明的技術方案。
[0018] 以下實施例中所涉及的原料均為市售。
[0019] 實施例1 :本實施例的一種3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺的合成工藝，包括以下步驟：
[0020] 按質(zhì)量份計，將1，1-環(huán)己基二乙酸50份用去離子水清洗，放在干燥器中在90°C 下干燥2h，冷卻至18°C后投入到反應釜中，加入乙酸酐30份，加熱至125°C回流3h，減壓蒸 餾，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐；
[0021] 將氨水35份加入氨化釜中，在62°C下，2h內(nèi)滴加完所述1，1-環(huán)己二乙酸酐進行 氨化反應3h，加入活性炭攪拌，抽濾，加入濃度為25%鹽酸調(diào)節(jié)PH值至4,析出結晶，去離子 水洗滌，在95°C下減壓干燥4h，冷卻，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；
[0022] 向反應釜中加入所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸、50份氯仿溶劑和0. 5份冰醋酸，加熱 回流，降溫，抽濾得到濾餅，將濾餅加入到氨水中浸泡攪拌lh，再次抽濾，用去離子水淋洗， 在85°C下減壓烘干lh，得到3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺。
[0023] 實施例2 :本實施例的一種3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺的合成工藝，包括以下步驟：
[0024] 按質(zhì)量份計，將1，1-環(huán)己基二乙酸50份用去離子水清洗，放在干燥器中在95°C下 干燥2. 5h，冷卻至19°C后投入到反應釜中，加入乙酸酐30份，加熱至125°C回流3. 5h，減壓 蒸餾，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐；
[0025] 將氨水35份加入氨化釜中，在65°C下，2. 5h內(nèi)滴加完所述1，1_環(huán)己二乙酸酐進 行氨化反應4h，加入活性炭攪拌，抽濾，加入濃度為25%鹽酸調(diào)節(jié)PH值至5,析出結晶，去離 子水洗滌，在96°C下減壓干燥6h，冷卻，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；
[0026] 向反應釜中加入所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸、50份氯仿溶劑和1份冰醋酸，加熱回 流，降溫，抽濾得到濾餅，將濾餅加入到氨水中浸泡攪拌I. 5h，再次抽濾，用去離子水淋洗， 在90°C下減壓烘干I. 5h，得到3, 3-環(huán)戊燒戊二酰亞胺。
[0027] 實施例3 :本實施例的一種3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺的合成工藝，包括以下步驟：
[0028] 按質(zhì)量份計，將1，1-環(huán)己基二乙酸50份用去離子水清洗，放在干燥器中在KKTC 下干燥3h，冷卻至20°C后投入到反應釜中，加入乙酸酐35份，加熱至125°C回流4h，減壓蒸 餾，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐；
[0029] 將氨水40份加入氨化釜中，在68°C下，3h內(nèi)滴加完所述1，1-環(huán)己二乙酸酐進行 氨化反應5h，加入活性炭攪拌，抽濾，加入濃度為25%鹽酸調(diào)節(jié)PH值至5,析出結晶，去離子 水洗滌，在98°C下減壓干燥8h，冷卻，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸；
[0030] 向反應釜中加入所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸、60份氯仿溶劑和1份冰醋酸，加熱回 流，降溫，抽濾得到濾餅，將濾餅加入到氨水中浸泡攪拌I. 5h，再次抽濾，用去離子水淋洗， 在90°C下減壓烘干2h，得到3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺。
[0031] 將實施例1?3制得到3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺和采用【背景技術】制得的3, 3-環(huán)戊 烷戊二酰亞胺進行含量和收率比較，結果如下表：
[0032]

【權利要求】
1. 一種3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟： (1) 按質(zhì)量份計，將1，1-環(huán)己基二乙酸50份用去離子水清洗，放在干燥器中進行干燥， 冷卻后投入到反應釜中，加入乙酸酐25?35份，加熱回流，減壓蒸餾，得到1，1-環(huán)己基二 乙酸酐； (2) 將氨水30?40份加入氨化釜中，滴加所述1，1-環(huán)己二乙酸酐進行氨化反應，加入 活性炭，抽濾，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH值，析出結晶，去離子水洗滌，干燥，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺 酸； (3) 向反應釜中加入所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸、40?60份有機溶劑和0. 5?2份冰 醋酸，加熱回流，降溫，抽濾得到濾餅，將濾餅加入到氨水中浸泡攪拌，再次抽濾，用去離子 水淋洗，烘干，得到3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺。
2. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（1)中干燥溫度為95?KKTC， 干燥時間為2?2. 5h。
3. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（1)具體過程為：按質(zhì)量份計， 將1，1-環(huán)己基二乙酸50份用去離子水清洗，放在干燥器中在90?100°C下干燥2?3h， 冷卻至18?20°C后投入到反應釜中，加入乙酸酐30份，加熱至125°C回流3?4h，減壓蒸 餾，得到1，1-環(huán)己基二乙酸酐。
4. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（2)中氨化反應時間為3?5h。
5. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（2)具體過程為：將氨水35份 加入氨化釜中，在62?68°C下，2?3h內(nèi)滴加完所述1，1-環(huán)己二乙酸酐進行氨化反應，加 入活性炭攪拌，抽濾，加入濃度為25%鹽酸調(diào)節(jié)PH值至4?5,析出結晶，去離子水洗絳，在 95?98°C下減壓干燥4?8h，冷卻，制得3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸。
6. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（3)中有機溶劑為氯仿。
7. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（3)中烘干溫度為85?95°C， 烘干時間為1?2h。
8. 根據(jù)權利要求1所述的合成工藝，其特征在于，步驟（3)具體過程為：向反應釜中加 入所述3, 3-環(huán)戊烷戊酰胺酸、50份氯仿溶劑和0. 5?2份冰醋酸，加熱回流，降溫，抽濾得 到濾餅，將濾餅加入到氨水中浸泡攪拌1?2h，再次抽濾，用去離子水淋洗，在85?90°C下 減壓烘干，得到3, 3-環(huán)戊烷戊二酰亞胺。
【文檔編號】C07D221/20GK104478802SQ201410695580
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月26日 優(yōu)先權日:2014年11月26日
【發(fā)明者】張衛(wèi)東 申請人:太倉運通生物化工有限公司