一種2-甲酰胺-5-(2-巰基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種2-甲酰胺-5-(2-巰基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩的制備方法，首先合成2-(α-甲氧基氨)乙基噻吩,然后依次合成5-乙酰-2-(α-甲氧基氨)乙基噻吩、5-(α-甲氧基氨)乙基-2-噻吩羧酸、5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品，5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品再精制后，再依次合成5-乙酰-2-噻吩酰氯、5-乙酰-2-噻吩酰胺、5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺、5-酰胺-2-噻吩乙酰硫氰酸酯，最后合成2-甲酰胺-5-(2-巰基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩產(chǎn)品。本發(fā)明制備的2-甲酰胺-5-(2-巰基-1,3-噻唑-4-基)-噻吩質(zhì)量好，收率高。
【專(zhuān)利說(shuō)明】-種2-甲醜胺-5- (2-琉基-1，3-喔性-4-基）-喔吩的制 備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥品原料的制備方法，具體是一種2-甲酷胺-5-(2-琉基-1,3-唾 挫-4-基）-唾吩的制備方法。

【背景技術(shù)】
[000引 2-甲酷胺-5-(2-琉基-1，3-唾挫-4-基）-唾吩，英文縮寫(xiě)MCT，是制備鹽酸阿羅 洛爾的原料。鹽酸阿羅洛爾用于治療原發(fā)性高血壓（輕、中度），屯、絞痛，屯、動(dòng)過(guò)速性屯、律失 常。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種2-甲酷胺-5-(2-琉基-1，3-唾 挫-4-基）-唾吩的制備方法，其成本低，收率高。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案為；
[0005] 一種2-甲酷胺-5-(2-琉基-1,3-唾挫-4-基）-唾吩的制備方法，包括如下步 驟：
[0006] (1)、首先將2-己酷唾吩、鹽酸甲氧基氨、碳酸鋼、甲醇和水按1:0.7-0.75:0.5-0.6 : 0.75-0.85 : 2. 35-2. 4的質(zhì)量比加入到反應(yīng)容器中攬拌，然后調(diào)節(jié)抑至4-5,升溫至 回流，反應(yīng)至完全，即GC跟蹤，W 2-己酷唾吩峰消失為反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，加水，冷卻到 室溫，再依次經(jīng)萃取、洗漆、干燥、濃縮、減壓蒸饋，收集7〇°C饋分，得到2-(a-甲氧基氨）己 基唾吩；
[0007] (2)、把步驟（1)得到的2-(a-甲氧基氨）己基唾吩連同醋酸酢、多聚磯酸按 1 : 2. 5-2. 6 : 0.5-0. 7的質(zhì)量比投入到反應(yīng)容器中，升溫到100°C，反應(yīng)至完全，即GC跟 蹤，W2-( a -甲氧基氨）己基唾吩峰消失為反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，降溫到室溫并控溫25°C W下，加水分解剩余的醋酸酢和多聚磯酸，然后調(diào)節(jié)PH至5. 5-6. 5,再依次經(jīng)分液、萃取、水 洗、干燥、濃縮至干，得到5-己酷-2-( a -甲氧基氨）己基唾吩；
[000引 （3)、把步驟（2)得到的5-己酷-2-(a-甲氧基氨）己基唾吩和甲醇加入到反 應(yīng)容器中，升溫到70°C，然后降溫到10°C，此溫度下滴加質(zhì)量百分比為10%的化CIO溶 液，滴加完畢后，升溫到室溫，攬拌反應(yīng)至完全，即GC跟蹤，W 5-己酷-2-( a -甲氧基氨） 己基唾吩峰消失為反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，降溫到室溫、加入=氯甲燒萃取未反應(yīng)的5-己 酷-2-( a -甲氧基氨）己基唾吩，水層調(diào)節(jié)PH至2-4,過(guò)濾、洗漆、真空干燥，得到5-( a -甲 氧基氨）己基-2-唾吩駿酸；上述的5-己酷-2-(a-甲氧基氨）己基唾吩、甲醇和10%的 化CIO溶液的質(zhì)量比為1 : 3-3. 1 : 9. 5-10;
[0009] (4)、將步驟（3)制備的5-( a-甲氧基氨）己基-2-唾吩駿酸連同水、濃鹽酸按 1 : 4. 8-4. 9 : 12. 2-12. 4的質(zhì)量比加入到反應(yīng)容器中，在55-60°C下反應(yīng)6-10小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束后，反應(yīng)液降溫到室溫，依次經(jīng)過(guò)濾、水洗、干燥，得到5-己酷-2-唾吩駿酸粗品；
[0010] 巧）、首先將水和碳酸氨鋼加入到反應(yīng)容器中攬拌，使碳酸氨鋼完全溶解，然后將 步驟（4)制備的5-己酷-2-唾吩駿酸粗品加入到反應(yīng)容器中使其完全溶解，最后加入活性 炭，再將混合液依次過(guò)濾、調(diào)節(jié)PH值至1-2、重結(jié)晶、過(guò)濾、干燥得精制5-己酷-2-唾吩駿 酸；上述的5-己酷-2-唾吩駿酸粗品和碳酸氨鋼的質(zhì)量比為1 : 0.5-0. 6。
[0011] 化）、首先將步驟妨制備的精制5-己酷-2-唾吩駿酸連同甲苯加入到反應(yīng) 容器中攬拌得懸濁液，然后滴加氯化亞諷，升溫回流至固體完全溶解，再繼續(xù)回流反應(yīng) 比，然后濃縮出甲苯，最后濃縮液冷卻到20°C后再轉(zhuǎn)移至50-60°C的溶解室，得到5-己 酷-2-唾吩酷氯溶液；上述的精制5-己酷-2-唾吩駿酸、甲苯和氯化亞諷的質(zhì)量比為 1 ： 8. 5-9 ： 0. 9-1 ；
[0012] (7)、首先將質(zhì)量百分比為28%氨水加入到反應(yīng)容器中，降溫到-5--10°C，控溫 0°c W下，滴加5-己酷-2-唾吩酷氯溶液，滴加過(guò)程中析出微褐色結(jié)晶，滴加時(shí)間約7-她， 滴加結(jié)束后，升溫到l〇°C，控溫10-13°C攬拌反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，1小時(shí)內(nèi)滴加質(zhì)量百 分比為35%鹽酸，滴加結(jié)束攬拌反應(yīng)30min W上、離屯、，將離屯、品加水?dāng)埌瑁x屯、、干燥，得 5-己酷-2-唾吩酷胺；上述的5-己酷-2-唾吩酷氯溶液、28%氨水和35%鹽酸的質(zhì)量比為 1 : 2. 45-2. 5 : 1. 5-1. 55 ;
[0013] 巧）、將5-己酷-2-唾吩酷胺連同冰醋酸加入到反應(yīng)容器中攬拌得懸濁液，然 后升溫至95°C，使固體完全溶解，再降溫至80°C，控溫80-83°C，滴加漠，滴加結(jié)束后控 溫80-83 °C反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加水降溫至32-38 °C、過(guò)濾，濾餅洗漆、過(guò)濾、干燥 得5-漠代己酷-2-唾吩酷胺；上述的5-己酷-2-唾吩酷胺、冰醋酸和漠的質(zhì)量比為 1 : 16. 5-17 : 0. 9-1. 1 ;
[0014] 巧）、將5-漠代己酷-2-唾吩酷胺和二甲基甲酷胺加入到反應(yīng)容器中攬拌得懸浮 液，然后冷卻到5°C W下，控溫5°C W下，添加硫氯化鐘，在5°C W下反應(yīng)2小時(shí)，然后自然 升溫到室溫，反應(yīng)過(guò)夜，最后控溫l〇°C W下，滴加水?dāng)埌栉鼍В僖来谓?jīng)過(guò)濾、水洗、干燥得 5-酷胺-2-唾吩己酷硫氯酸醋；上述的5-漠代己酷-2-唾吩酷胺、硫氯化鐘的質(zhì)量比為 1 : 0. 55-0. 6 ;
[0015] (10)、將去離子水加入到反應(yīng)容器中，控溫5°C W下，用硫化氨氣體鼓泡，制備飽 和硫化氨氣體水溶液，并一直通硫化氨氣體，然后控溫5°C W下，加入5-酷胺-2-唾吩己 酷硫氯酸醋攬拌成懸濁液，再加入質(zhì)量百分比為70%硫氨化鋼，攬拌溶解，溶解完畢后， 自然升溫到室溫，攬拌1-3晚，使其熟成，然后再升溫至45±2°C，攬拌反應(yīng)化，再升溫至 65±2°C，攬拌反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束后，鼓氮?dú)猓乐寡趸?，再冷卻至室溫，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)PH 至2,有晶體析出，再加入濃氨水，在20-30°C下反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾、洗漆，在濾 液中滴加濃鹽酸，有晶體析出，抑=7. 6、控溫18-20°C反應(yīng)30min后，過(guò)濾晶體、洗漆，得 2-甲酷胺-5-(2-琉基-1，3-唾挫-4-基）-唾吩粗品；上述的5-酷胺-2-唾吩己酷硫氛 酸醋、70 %硫氨化鋼、濃氨水的質(zhì)量比為1 : 0. 3-0. 4 : 0. 025-0. 03 ;
[0016] (11)、首先將二甲基甲酷胺加入到反應(yīng)容器中，控溫25-30°C，加入2-甲酷 胺-5-(2-琉基-1，3-唾挫-4-基）-唾吩粗品，攬拌溶解，滴加去離子水，有晶體析出，滴 加完畢，降溫至l〇°C，過(guò)濾、洗漆、干燥得2-甲酷胺-5-(2-琉基-1,3-唾挫-4-基）-唾吩 精品；上述的甲酷胺-5-(2-琉基-1,3-唾挫-4-基）-唾吩粗品二甲基甲酷胺的質(zhì)量比為 1:4-5。
[0017] 所述的步驟（1)中萃取、洗漆、干燥的具體步驟是用=氯甲燒萃取，然后用水洗漆 萃=氯甲燒層，最后用無(wú)水硫酸鋼干燥。
[0018] 所述的步驟（2)采用用4mol/L的化OH溶液調(diào)節(jié)PH至5. 5-6 ;所述的步驟（2)中 的萃取的步驟是加入=氯甲燒萃取水層，然后分出=氯甲燒層，水層再用=氯甲燒萃取，最 后合并兩次的S氯甲燒層。
[0019] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0020] 本發(fā)明制備的2-甲酷胺-5-(2-琉基-1,3-唾挫-4-基）-唾吩質(zhì)量好，收率高。

【具體實(shí)施方式】
[0021] 一種2-甲酷胺-5-(2-琉基-1,3-唾挫-4-基）-唾吩的制備方法，包括如下步 驟：
[0022] (1)、首先將25.2g 2-己酷唾吩、18.4g鹽酸甲氧基氨、14.0g碳酸鋼、20g甲醇和 60g水加入到反應(yīng)容器中攬拌，然后加入2g醋酸調(diào)節(jié)抑至4-5,升溫至回流（86°C)，反應(yīng)至 完全，即GC跟蹤，W 2-己酷唾吩峰消失為反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，加40g水，冷卻到室溫，S 氯甲燒萃取巧0血X2次），用水洗漆萃S氯甲燒層（20血X2次），干燥（lOg無(wú)水Na2S〇4)， 濃縮去除S氯甲燒，然后減壓蒸饋，收集70°C饋分，得到2-( a -甲氧基氨）己基唾吩；
[0023]

【權(quán)利要求】
1. 一種2-甲酰胺-5-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基）-噻吩的制備方法，其特征在于，包 括如下步驟： (1) 、首先將2-乙酰噻吩、鹽酸甲氧基氨、碳酸鈉、甲醇和水按1 :0.7-0.75 :0.5-0.6 :0. 75-0. 85 :2. 35-2. 4的質(zhì)量比加入到反應(yīng)容器中攪拌，然后調(diào)節(jié)pH至4一5,升溫至回 流，反應(yīng)至完全，即GC跟蹤，以2-乙酰噻吩峰消失為反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，加水，冷卻到室 溫，再依次經(jīng)萃取、洗滌、干燥、濃縮、減壓蒸餾，收集70°C餾分，得到2-( a -甲氧基氨）乙基 噻吩； (2) 、把步驟（1)得到的2-(a-甲氧基氨）乙基噻吩連同醋酸酐、多聚磷酸按1 :2. 5- 2. 6 :0.5 - 0.7的質(zhì)量比投入到反應(yīng)容器中，升溫到100°C，反應(yīng)至完全，即GC跟蹤，以 2- ( a -甲氧基氨）乙基噻吩峰消失為反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，降溫到室溫并控溫25°C以下， 加水分解剩余的醋酸酐和多聚磷酸，然后調(diào)節(jié)PH至5. 5 - 6. 5,再依次經(jīng)分液、萃取、水洗、 干燥、濃縮至干，得到5-乙酰-2-( a -甲氧基氨）乙基噻吩；（3)、把步驟（2)得到的5-乙 酰-2-( a -甲氧基氨）乙基噻吩和甲醇加入到反應(yīng)容器中，升溫到70°C，然后降溫到10°C， 此溫度下滴加質(zhì)量百分比為10%的NaCIO溶液，滴加完畢后，升溫到室溫，攪拌反應(yīng)至完 全，即GC跟蹤，以5-乙酰-2-( a -甲氧基氨）乙基噻吩峰消失為反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后， 降溫到室溫、加入三氯甲烷萃取未反應(yīng)的5-乙酰-2-( a -甲氧基氨）乙基噻吩，水層調(diào)節(jié) PH至2-4,過(guò)濾、洗滌、真空干燥，得到5-( a -甲氧基氨）乙基-2-噻吩羧酸；上述的5-乙 酰-2-( a-甲氧基氨）乙基噻吩、甲醇和10%的NaCIO溶液的質(zhì)量比為1 :3-3.1 :9. 5- 10 ； (4) 、將步驟（3)制備的5-( a -甲氧基氨）乙基-2-噻吩羧酸連同水、濃鹽酸按1 : 4. 8-4. 9 :12. 2-12. 4的質(zhì)量比加入到反應(yīng)容器中，在55-60°C下反應(yīng)6 -10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后，反應(yīng)液降溫到室溫，依次經(jīng)過(guò)濾、水洗、干燥，得到5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品； (5) 、首先將水和碳酸氫鈉加入到反應(yīng)容器中攪拌，使碳酸氫鈉完全溶解，然后將步驟 (4)制備的5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品加入到反應(yīng)容器中使其完全溶解，最后加入活性炭，再 將混合液依次過(guò)濾、調(diào)節(jié)PH值至1一2、重結(jié)晶、過(guò)濾、干燥得精制5-乙酰-2-噻吩羧酸；上 述的5-乙酰-2-噻吩羧酸粗品和碳酸氫鈉的質(zhì)量比為1 :0. 5 - 0. 6; (6) 、首先將步驟（5)制備的精制5-乙酰-2-噻吩羧酸連同甲苯加入到反應(yīng)容器中攪 拌得懸濁液，然后滴加氯化亞砜，升溫回流至固體完全溶解，再繼續(xù)回流反應(yīng)lh，然后濃縮 出甲苯，最后濃縮液冷卻到20°C后再轉(zhuǎn)移至50-60°C的溶解室，得到5-乙酰-2-噻吩酰氯 溶液；上述的精制5-乙酰-2-噻吩羧酸、甲苯和氯化亞砜的質(zhì)量比為1 :8. 5-9 :0. 9- 1 ; (7) 、首先將質(zhì)量百分比為28%氨水加入到反應(yīng)容器中，降溫到-5 --10°C，控溫0°C以 下，滴加5-乙酰-2-噻吩酰氯溶液，滴加過(guò)程中析出微褐色結(jié)晶，滴加時(shí)間約7-8h，滴加結(jié) 束后，升溫到l〇°C，控溫10 - 13°C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，1小時(shí)內(nèi)滴加質(zhì)量百分比 為35%鹽酸，滴加結(jié)束攪拌反應(yīng)30min以上、離心，將離心品加水?dāng)嚢?，離心、干燥，得5-乙 酰-2-噻吩酰胺；上述的5-乙酰-2-噻吩酰氯溶液、28%氨水和35%鹽酸的質(zhì)量比為1 : 2. 45-2. 5 ：1, 5-1. 55 ； (8) 、將5-乙酰-2-噻吩酰胺連同冰醋酸加入到反應(yīng)容器中攪拌得懸濁液，然后升溫 至95°C，使固體完全溶解，再降溫至80°C，控溫80- 83°C，滴加溴，滴加結(jié)束后控溫80- 83°C反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加水降溫至32-38°C、過(guò)濾，濾餅洗滌、過(guò)濾、干燥得5-溴代 乙酰-2-噻吩酰胺；上述的5-乙酰-2-噻吩酰胺、冰醋酸和溴的質(zhì)量比為1 :16. 5 - 17 : 0. 9-1. 1 ； (9) 、將5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺和二甲基甲酰胺加入到反應(yīng)容器中攪拌得懸浮液， 然后冷卻到5°C以下，控溫5°C以下，添加硫氰化鉀，在5°C以下反應(yīng)2小時(shí)，然后自然升溫 到室溫，反應(yīng)過(guò)夜，最后控溫l〇°C以下，滴加水?dāng)嚢栉鼍?，再依次?jīng)過(guò)濾、水洗、干燥得5-酰 胺-2-噻吩乙酰硫氰酸酯；上述的5-溴代乙酰-2-噻吩酰胺、硫氰化鉀的質(zhì)量比為1 : 0. 55一0. 6； (10) 、將去離子水加入到反應(yīng)容器中，控溫5°C以下，用硫化氫氣體鼓泡，制備飽和硫 化氫氣體水溶液，并一直通硫化氫氣體，然后控溫5°C以下，加入5-酰胺-2-噻吩乙酰硫氰 酸酯攪拌成懸濁液，再加入質(zhì)量百分比為70%硫氫化鈉，攪拌溶解，溶解完畢后，自然升溫 到室溫，攪拌1-3晚，使其熟成，然后再升溫至45±2°C，攪拌反應(yīng)5h，再升溫至65±2°C，攪 拌反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，鼓氮?dú)?，防止氧化，再冷卻至室溫，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)PH至2,有晶體 析出，再加入濃氨水，在20- 30°C下反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾、洗滌，在濾液中滴加 濃鹽酸，有晶體析出，pH = 7. 6、控溫18 - 20°C反應(yīng)30min后，過(guò)濾晶體、洗滌，得2-甲酰 胺-5- (2-巰基-1，3-噻唑-4-基）-噻吩粗品；上述的5-酰胺-2-噻吩乙酰硫氰酸酯、70 % 硫氫化鈉、濃氨水的質(zhì)量比為1 :〇. 3- 0. 4 :0. 025-0. 03 ; (11) 、首先將二甲基甲酰胺加入到反應(yīng)容器中，控溫25- 30°C，加入2-甲酰 胺-5- (2-巰基-1，3-噻唑-4-基）-噻吩粗品，攪拌溶解，滴加去離子水，有晶體析出，滴加 完畢，降溫至10°C，過(guò)濾、洗絳、干燥得2-甲酰胺_5_ (2-疏基-1，3-噻挫_4_基）-噻吩精 品；上述的甲酰胺-5-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基）-噻吩粗品二甲基甲酰胺的質(zhì)量比為1 : 4-5〇
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-甲酰胺-5-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基）-噻吩的制 備方法，其特征在于：所述的步驟（1)中萃取、洗滌、干燥的具體步驟是用三氯甲烷萃取，然 后用水洗滌萃三氯甲烷層，最后用無(wú)水硫酸鈉干燥。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-甲酰胺-5-(2-巰基-1，3-噻唑-4-基）-噻吩的制 備方法，其特征在于：所述的步驟（2)采用用4mol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)PH至5. 5- 6 ;所述 的步驟（2)中的萃取的步驟是加入三氯甲烷萃取水層，然后分出三氯甲烷層，水層再用三氯 甲烷萃取，最后合并兩次的三氯甲烷層。
【文檔編號(hào)】C07D417/04GK104447731SQ201410697164
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月26日
【發(fā)明者】楊會(huì)來(lái), 毛杰, 孫學(xué)喜 申請(qǐng)人:千輝藥業(yè)（安徽）有限責(zé)任公司