一種3-甲基-4-氧代-4-(對(duì)氨基)苯基丁酸的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種左西孟旦關(guān)鍵中間體3-甲基-4-氧代-4-(對(duì)氨基)苯基丁酸的制備方法，所述制備方法包含如下具體六步反應(yīng)：本發(fā)明工藝設(shè)計(jì)新穎，原料易得、反應(yīng)條件環(huán)保、不需要使用劇毒化學(xué)品、各步反應(yīng)收率高、總收率高、操作安全簡(jiǎn)單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種3-甲基-4-氧代-4-(對(duì)氨基）苯基丁酸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制備增強(qiáng)心肌收縮力藥物一一左西孟旦的中間體的制備方法，尤其涉 及3-甲基-4-氧代-4-(對(duì)氨基）苯基丁酸的制備方法。 【背景技術(shù)】

【權(quán)利要求】
1. 一種3-甲基-4-氧代-4-(對(duì)氨基）苯基丁酸的制備方法，其特征在于，所述制備方 法包含如下具體六步反應(yīng)：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一步反應(yīng)中對(duì)硝基苯甲酸 (I )、二環(huán)己基碳二亞胺和N，N-二甲基吡啶的摩爾比為I : 1 : 0. 5?I : 3. O : 3. 0， 反應(yīng)溶劑為二氯甲烷。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第二步反應(yīng)中，所述中間體 (II)、乙醇鈉和碘甲烷的摩爾比為1 : 0.8 : 0.8?1 : 2.0 : 1.5,反應(yīng)溶劑為二甲基甲 酰胺。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第三步反應(yīng)中，將第二步反應(yīng)所 得中間體（III)加入乙醇中反應(yīng)，其中中間體（III)和乙醇的摩爾比為I : 1?1 : 20。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第四步反應(yīng)直接將第三步反應(yīng) 所得中間體（IV)溶于DMF中，所述中間體（IV)與加入的乙醇鈉和溴乙酸甲酯的摩爾比為 1 : 0? 9 : 0? 9 ?1 : 2. 5 : 2. 0〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第五步反應(yīng)中將第四步反應(yīng)所 得中間體（V)溶于乙醇中，加入5N的氫氧化鈉溶液，中間體（V)與氫氧化鈉的摩爾比為 1 : 1 ?1 : 10〇
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第六步反應(yīng)將第五步反應(yīng)所 得中間體（VI)溶于乙醇中，加入Raney Ni，所述中間體（VI)與Raney Ni的重量比為 300 : 1 ?10 : 1〇
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第一步反應(yīng)中，反應(yīng)溫度為10? 20°C，反應(yīng)時(shí)間為16?36小時(shí)，化合物對(duì)硝基苯甲酸（I )、二環(huán)己基碳二亞胺和N，N-二 甲基吡啶的摩爾比為1 : 1.5 : 2.0?1 : 2.5 : 1.5,反應(yīng)溶劑為二氯甲烷；所述第二步 反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑為DMF，所述中間體（II)、乙醇鈉和碘甲烷的摩爾比為1 : 1.0 : 1.0? 1 : 1.5 : 1.3,反應(yīng)溫度為一 5?5°C，反應(yīng)時(shí)間為10?13小時(shí)；所述第三步反應(yīng)中，將 第二步反應(yīng)所得中間體（III)加入乙醇中，所述中間體（III)與乙醇的摩爾比為1 : 15,反 應(yīng)溫度為20?55°C，反應(yīng)時(shí)間為10?24小時(shí)；所述第四步反應(yīng)中，將第三步反應(yīng)所得中 間體（IV)溶于DMF，加入乙醇鈉和加入溴乙酸甲醋，所述中間體（IV)、乙醇鈉與溴乙酸甲酯 的摩爾比為1 : 1.2 : 1.2?1 : 2.0 : 1.5,反應(yīng)溫度為10?25°C，反應(yīng)時(shí)間為7?12 小時(shí)；所述第五步反應(yīng)中，將第四步反應(yīng)所得中間體（V)溶于乙醇，所述中間體（V)與氫氧 化鈉的摩爾比為1 : 4?1 : 6,反應(yīng)溫度為40?70°C，反應(yīng)時(shí)間為10?50小時(shí)；所述第 六步反應(yīng)中，將第五步反應(yīng)所得中間體（VI)溶于乙醇，加入Raney Ni，所述中間體（VI)和 Raney Ni的重量比為98 : 1?49 : 1，沖入氫氣，壓力為2atm，反應(yīng)溫度為30?70°C，反 應(yīng)時(shí)間為10?30小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述第一步反應(yīng)還包含如下操作：反 應(yīng)完畢，將體系中的不溶固體過(guò)濾掉，加入水，用IN的稀鹽酸洗滌有機(jī)相，直至有機(jī)相pH在 6-7之間，分出有機(jī)相，然后用硫酸鈉干燥，干燥后，濾掉硫酸鈉，減壓濃縮掉二氯甲烷，得到 中間（II);所述第二步反應(yīng)還包含如下操作：反應(yīng)完畢，減壓蒸掉DMF，加入甲基叔丁基醚， 冰水浴控制溶液溫度，用稀鹽酸中和，調(diào)PH至6-8,分出的有機(jī)相用純化水洗滌，再用飽和 氯化鈉洗滌，分出有機(jī)相，然后用硫酸鈉干燥，濾掉硫酸鈉，減壓濃縮掉甲基叔丁基醚，得到 中間體（III);所述第三步反應(yīng)還包含如下操作：反應(yīng)完畢，直接濃縮掉乙醇，得到中間體 (IV);所述第四步反應(yīng)還包含如下操作：反應(yīng)完畢，減壓蒸掉DMF，加入甲基叔丁基醚，冰水 浴控制溶液溫度，用稀鹽酸中和，調(diào)PH至6-8,分出有機(jī)相用純化水，再以飽和氯化鈉洗滌 反應(yīng)體系，分出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，濾掉硫酸鈉，減壓濃縮掉甲基叔丁基醚，得到 中間體（V);所述第五步反應(yīng)還包含如下操作：反應(yīng)完畢，減壓蒸掉乙醇，加入甲基叔丁基 醚，冰水浴控制溶液溫度，用稀鹽酸調(diào)pH至2-3,分出的有機(jī)相用飽和氯化鈉洗滌，然后用 硫酸鈉干燥有機(jī)相，濾掉硫酸鈉，將得到中間體（VI)的甲基叔丁基醚溶液濃縮至過(guò)飽和， 析晶，再降溫至一 10?5°C，過(guò)濾，用冰的甲基叔丁基醚洗滌，于30?50°C下真空干燥得 到淺黃色固體中間體（VI);所述第六步反應(yīng)還包含如下操作：反應(yīng)完畢，濾掉Raney Ni，將 終產(chǎn)品（VII)的乙醇溶液濃縮至過(guò)飽和，析晶，再降溫至一 10?0°C，過(guò)濾，用冰的乙醇洗 滌，于50?70°C下真空干燥得到淺黃色終產(chǎn)品3-甲基-4-氧代-4-(對(duì)氨基）苯基丁酸 (VII)。
10. -種由權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的制備方法制得的3-甲基-4-氧代-4-(對(duì) 氨基）苯基丁酸。
【文檔編號(hào)】C07C227/04GK104496834SQ201410707486
【公開(kāi)日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2014年11月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月27日
【發(fā)明者】魏庚輝, 劉衛(wèi)國(guó), 羅建業(yè), 郭鵬 申請(qǐng)人:愛(ài)斯特（成都）生物制藥有限公司