一種高純度曲克蘆丁的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種高純度曲克蘆丁的制備方法。本發(fā)明將曲克蘆丁的合成及精制工藝進(jìn)行了改進(jìn)，通過選用甲醇鈉或乙醇鈉作為催化劑，選用超臨界CO2進(jìn)行曲克蘆丁的萃取結(jié)晶精制，最終得到了收率和純度均比傳統(tǒng)工藝大大提高的曲克蘆丁。
【專利說明】一種高純度曲克蘆丁的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種高純度曲克蘆丁的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]曲克蘆丁具有抗凝血和防止血栓形成的作用，適用于腦血栓形成所致的偏癱、失語、動(dòng)脈硬化、血栓性靜脈炎、靜脈曲張、慢性靜脈功能不全、中心性視網(wǎng)膜炎、糖尿病性視網(wǎng)膜炎及血管通透性升高引起的水腫等的治療。曲克蘆丁傳統(tǒng)的生產(chǎn)方法是以天然蘆丁和環(huán)氧乙烷為原料，強(qiáng)堿作為催化劑，水作為溶劑，經(jīng)羥乙基化，得到以三羥乙基蘆丁為主的羥乙基蘆丁的混合物。但使用強(qiáng)堿作為催化劑，水作為溶劑，反應(yīng)后期易引起水解、氧化等副反應(yīng)，增加了三羥乙基蘆丁的純化難度?！扒颂J丁的制備及結(jié)構(gòu)鑒定”(中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1996，27 (7):291)的文章記載了使用吡啶作為催化劑，甲醇作為溶劑在高壓釜中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用甲醇重結(jié)晶，避免了水解雜質(zhì)的生成，得到的產(chǎn)品純度較高，但是收率較低，僅為62%，而且使用吡啶作為催化劑增加了生產(chǎn)成本，容易造成吡啶殘留?，F(xiàn)在國(guó)家藥典最新的曲克蘆丁質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，口服用曲克蘆丁藥物中的有效成分三羥乙基蘆丁的含量要達(dá)到80%以上，注射用曲克蘆丁藥物中的有效成分三羥乙基蘆丁的含量要達(dá)到88%以上。曲克蘆丁生產(chǎn)過程中，產(chǎn)生的雜質(zhì)包括未反應(yīng)完全的蘆丁、一羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁、四羥乙基蘆丁和一些沒有紫外吸收的化合物，如果要達(dá)到藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，選用傳統(tǒng)工藝，甲醇多次重結(jié)晶，會(huì)造成產(chǎn)品的大量損失，特別是注射用曲克蘆丁產(chǎn)品收率很低。
[0003]超臨界流體萃取(SCFE)技術(shù)在醫(yī)藥、化工等領(lǐng)域已有幾十年的歷史，具有高擴(kuò)散能力、低粘度和高可壓縮性等特點(diǎn)。CO2由于其無毒、不可燃、價(jià)廉易得和臨界溫度接近室溫等優(yōu)點(diǎn)而成為最有吸引力的超臨界流體。CO2的臨界溫度(Tc=31.4°C)和臨界壓力(Pc=7.38MPa)適中，超臨界二氧化碳(SCCO2)溶劑強(qiáng)度可在較寬的溫度、壓力范圍內(nèi)自如調(diào)節(jié)。CO2在超臨界狀態(tài)下表現(xiàn)出很多特殊的性質(zhì)，如溶解能力、介電常數(shù)會(huì)隨著壓力的上升而急劇變化，對(duì)聚合物和大分子化合物有很強(qiáng)的溶脹能力等。超臨界CO2在大分子化合物基體中擴(kuò)散時(shí)，0)2分子的運(yùn)動(dòng)能夠改變化合物分子間的柔順性，產(chǎn)生溶脹及塑化作用，從而降低化合物的玻璃化溫度。并且超臨界CO2的溶解使大分子化合物能夠有規(guī)律排列，產(chǎn)生誘導(dǎo)結(jié)晶效應(yīng)，誘導(dǎo)結(jié)晶效應(yīng)的產(chǎn)生也會(huì)改變大分子化合物的結(jié)晶形態(tài)和晶型結(jié)構(gòu)，CO2誘導(dǎo)結(jié)晶過程中，溶劑能力可以隨壓力迅速發(fā)生變化，因此可以得到傳統(tǒng)方法無法達(dá)到的結(jié)晶條件。目前，有很多關(guān)于超臨界CO2用于化合物，特別是對(duì)從植物中提取化合物結(jié)晶工藝的研宄，例如“穿心蓮內(nèi)酯在超臨界CO2萃取中晶體的形成與生長(zhǎng)”(《電子顯微學(xué)報(bào)》2003年第5期)中報(bào)道超臨界0)2反應(yīng)釜中能同步萃取結(jié)晶穿心蓮內(nèi)酯，且在體系壓力低于25MPa的條件下，穿心蓮內(nèi)酯與其它雜質(zhì)在超臨界0)2中因結(jié)晶板表面吸附力、分子重力和分子間作用力的差異，結(jié)晶效果形成梯度結(jié)晶分布，進(jìn)而能分離出純度很高的穿心蓮內(nèi)酯。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種高純度曲克蘆丁的制備方法，該方法將曲克蘆丁的合成與超臨界CO2萃取結(jié)晶結(jié)合起來合成了高純度的曲克蘆丁。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案為:一種高純度曲克蘆丁的制備方法，其特征在于包括以下步驟:
(O曲克蘆丁的合成，將蘆丁與催化劑混合均勻后放入高壓反應(yīng)釜中，把環(huán)氧乙烷通入甲醇中再傾入高壓反應(yīng)釜中，關(guān)閉高壓反應(yīng)釜，控制反應(yīng)壓力不高于0.5MPa，反應(yīng)溫度為50-80°C，經(jīng)HPLC取樣監(jiān)控三羥乙基蘆丁含量最高時(shí)停止反應(yīng)，反應(yīng)液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為5-6，然后冷卻結(jié)晶抽濾或旋蒸甲醇得到曲克蘆丁，所述的催化劑為甲醇鈉或乙醇鈉，蘆丁與催化劑的質(zhì)量比為10-15:1，蘆丁與環(huán)氧乙烷的質(zhì)量比為3-4:1，甲醇的體積用量為蘆丁質(zhì)量的3-5倍；
(2)曲克蘆丁的精制，將冷卻結(jié)晶抽濾或旋蒸甲醇得到曲克蘆丁移入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以不高于2L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中通入CO2，直至壓力達(dá)到6-10MPa，溫度設(shè)為50_80°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，l_3h后釋放CO2,隨著CO2的減少結(jié)晶板上析出高純度的曲克蘆丁。
[0006]進(jìn)一步優(yōu)選，所述的步驟(I)的具體步驟為:將蘆丁與甲醇鈉按照質(zhì)量比25:2混合均勻后放入高壓反應(yīng)釜中，把環(huán)氧乙烷通入甲醇中再傾入高壓反應(yīng)釜中，其中蘆丁與環(huán)氧乙烷的質(zhì)量比25:8，甲醇的體積用量為蘆丁質(zhì)量的3倍，關(guān)閉高壓反應(yīng)釜，控制反應(yīng)壓力0.3MPa，反應(yīng)溫度為70°C，經(jīng)HPLC取樣監(jiān)控三羥乙基蘆丁含量最高時(shí)停止反應(yīng)，反應(yīng)液用鹽酸調(diào)節(jié)PH為5-6，然后冷卻結(jié)晶抽濾或旋蒸甲醇得到曲克蘆丁。
[0007]進(jìn)一步優(yōu)選，所述的步驟(2)的具體步驟為:將冷卻結(jié)晶抽濾得到曲克蘆丁移入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以1.5L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中通入C02，直至壓力達(dá)到8MPa，溫度設(shè)為60°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，2h后釋放CO2，隨著CO2的減少結(jié)晶板上析出高純度的曲克蘆丁，得到的曲克蘆丁用于制備治療心腦血管藥物-曲克蘆丁注射劑型藥物。
[0008]進(jìn)一步優(yōu)選，所述的步驟(2)的具體步驟為:將旋蒸甲醇得到曲克蘆丁移入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以1.5L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中通入CO2，直至壓力達(dá)到8MPa，溫度設(shè)為60°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，2h后釋放CO2，隨著CO2的減少結(jié)晶板上析出高純度的曲克蘆丁，得到的曲克蘆丁用于制備治療心腦血管藥物-曲克蘆丁口服劑型藥物。
[0009]本發(fā)明將曲克蘆丁的合成及精制工藝進(jìn)行了改進(jìn)，通過選用甲醇鈉或乙醇鈉作為催化劑，選用超臨界0)2進(jìn)行曲克蘆丁的萃取結(jié)晶精制，最終得到了收率和純度均比傳統(tǒng)工藝大大提尚的曲克蘆丁。

【具體實(shí)施方式】
[0010]以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0011]實(shí)施例1
將蘆丁(10g)和甲醇鈉(Sg)混合均勻后放入高壓反應(yīng)釜中，把環(huán)氧乙烷(32g)通入300ml甲醇中，再傾入高壓反應(yīng)釜中，關(guān)閉高壓反應(yīng)釜，升高溫度至70 V，此時(shí)高壓反應(yīng)釜內(nèi)的壓力為0.3MPa左右，反應(yīng)4h后開始取樣監(jiān)控，HPLC檢測(cè)三羥乙基蘆丁含量最高時(shí)停止反應(yīng)，把反應(yīng)液通過稀鹽酸調(diào)節(jié)PH為5-6。濾液平均分為兩份，一份攪拌冷卻析晶，然后抽濾得到純度比較高的曲克蘆丁，另一份通過旋蒸甲醇，得到重量比較高的曲克蘆丁。
[0012]實(shí)施例2
將蘆丁(150g)和甲醇鈉(1g)混合均勻后放入高壓反應(yīng)釜中，把環(huán)氧乙烷(50g)通入450ml甲醇中，再傾入高壓反應(yīng)釜中，關(guān)閉高壓反應(yīng)釜，升高溫度至80 V，此時(shí)高壓反應(yīng)釜內(nèi)壓力為0.5MPa，反應(yīng)4h后開始取樣監(jiān)控，HPLC檢測(cè)三羥乙基蘆丁含量最高時(shí)停止反應(yīng)，把反應(yīng)液通過稀鹽酸調(diào)節(jié)PH為5-6。濾液平均分為兩份，一份攪拌冷卻析晶，然后抽濾得到純度比較高的曲克蘆丁，另一份通過旋出甲醇，得到重量比較高的曲克蘆丁。
[0013]實(shí)施例3
將蘆丁(10g)和乙醇鈉(1g)混合均勻后放入高壓反應(yīng)釜中，把環(huán)氧乙烷(25g)通入500ml甲醇中，再傾入高壓反應(yīng)釜中，關(guān)閉高壓反應(yīng)釜，升高溫度至50 V，此時(shí)高壓反應(yīng)釜內(nèi)壓力為0.2MPa左右，反應(yīng)4h后開始取樣監(jiān)控，HPLC檢測(cè)三羥乙基蘆丁含量最高時(shí)停止反應(yīng)，把反應(yīng)液通過稀鹽酸調(diào)節(jié)pH為5-6。濾液平均分為兩份，一份攪拌冷卻析晶，然后抽濾得到純度比較高的曲克蘆丁，另一份通過旋出甲醇，得到重量比較高的曲克蘆丁。
[0014]實(shí)施例4
將實(shí)施例1得到的濾液的一半攪拌冷卻析晶，抽濾后得到純度比較高的曲克蘆丁(重量47g，HPLC檢測(cè)純度86%)。
[0015]實(shí)施例5
將實(shí)施例1得到的濾液的另一半直接旋蒸溶劑甲醇，得到重量比較高的曲克蘆丁(重量63g，HPLC檢測(cè)純度71%)。
[0016]實(shí)施例6
稱取實(shí)施例4得到的曲克蘆丁 5g移入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以1.5L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜內(nèi)通入CO2流體，直至壓力達(dá)到8MPa，溫度設(shè)為60°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，2h后緩慢釋放C02，隨著0)2的減少，曲克蘆丁在結(jié)晶架上由上而下逐漸析出，結(jié)晶架下面有少量顏色較深的固體，取結(jié)晶板上晶體得到精制后的曲克蘆丁 4.05g，純度為97.68%，結(jié)晶率80.1%。
[0017]實(shí)施例7
稱取實(shí)施例4得到的曲克蘆丁 5g放入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以1.5L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜內(nèi)通入CO2流體，直至壓力達(dá)到lOMPa，溫度設(shè)為60°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，2h后緩慢釋放C02，隨著0)2的減少，曲克蘆丁在結(jié)晶架上由上而下逐漸析出，結(jié)晶架下面有少量顏色較深的固體，取結(jié)晶板上晶體得到精制后的曲克蘆丁 4.21g，純度為91.13%，結(jié)晶率84.2%。
[0018]實(shí)施例8
稱取實(shí)施例4得到的曲克蘆丁 5g移入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以1.5L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜內(nèi)通入CO2流體，直至壓力達(dá)到6MPa，溫度設(shè)為60°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，2h后緩慢釋放C02，隨著0)2的減少，曲克蘆丁在結(jié)晶架上由上而下逐漸析出，結(jié)晶架下面有少量顏色較深的固體，取結(jié)晶板上晶體得到的曲克蘆丁 4.45g，純度為89.70%，結(jié)晶率88.1%。
[0019]實(shí)施例9
稱取實(shí)施例4得到的曲克蘆丁 5g移入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以1.0L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜內(nèi)通入CO2流體，直至壓力達(dá)到8MPa，溫度設(shè)為70°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，2h后緩慢釋放C02，隨著0)2的減少，曲克蘆丁在結(jié)晶架上由上而下逐漸析出，結(jié)晶架下面有少量顏色較深的固體，取結(jié)晶板上晶體得到的曲克蘆丁 4.16g，純度為96.01%，結(jié)晶率83.2%。
[0020]實(shí)施例10
稱取實(shí)施例4得到的曲克蘆丁 5g移入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以2L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜內(nèi)通入CO2流體，直至壓力達(dá)到8MPa，溫度設(shè)為50°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，2h后緩慢釋放C02，隨著0)2的減少，曲克蘆丁在結(jié)晶架上由上而下逐漸析出，結(jié)晶架下面有少量顏色較深的固體，取結(jié)晶板上晶體得到精制后的曲克蘆丁 4.38g，純度為90.43%，結(jié)晶率87.6%。
[0021]實(shí)施例11
稱取實(shí)施例4得到的曲克蘆丁 5g移入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以1.5L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜內(nèi)通入CO2流體，直至壓力達(dá)到8MPa，溫度設(shè)為80°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，2h后緩慢釋放C02，隨著0)2的減少，曲克蘆丁在結(jié)晶架上由上而下逐漸析出，結(jié)晶架下面有少量顏色較深的固體，取結(jié)晶板上晶體得到精制后的曲克蘆丁 4.07g，純度為92.15%，結(jié)晶率81.4%。
[0022]實(shí)施例12
稱取實(shí)施例5得到的曲克蘆丁 1g移入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以1.5L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜內(nèi)通入CO2流體，直至壓力達(dá)到8MPa，溫度設(shè)為60°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，2h后緩慢釋放C02，隨著0)2的減少，曲克蘆丁在結(jié)晶架上由上而下逐漸析出，結(jié)晶架下面有少量顏色較深的固體，取結(jié)晶板上晶體得到精制后的曲克蘆丁 7.74g，純度為89.64%，結(jié)晶率77.4%。
[0023]實(shí)施例13
稱取實(shí)施例5得到的曲克蘆丁 1g移入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以1.5L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜內(nèi)通入CO2流體，直至壓力達(dá)到8MPa，溫度設(shè)為60°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，Ih后緩慢釋放C02，隨著0)2的減少，曲克蘆丁在結(jié)晶架上由上而下逐漸析出，結(jié)晶架下面有少量顏色較深的固體，取結(jié)晶板上晶體得到精制后的曲克蘆丁 8.08g，純度為81.73%，結(jié)晶率80.8%。
[0024]實(shí)施例14
稱取實(shí)施例三得到的曲克蘆丁 1g移入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以1.5L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜內(nèi)通入CO2流體，直至壓力達(dá)到8MPa，溫度設(shè)為60°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，3h后緩慢釋放C02，隨著0)2的減少，曲克蘆丁在結(jié)晶架上由上而下逐漸析出，結(jié)晶架下面有少量顏色較深的固體，取結(jié)晶板上晶體得到精制后的曲克蘆丁 7.81g，純度為81.84%，結(jié)晶率78.1%。
[0025]以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種高純度曲克蘆丁的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (1)曲克蘆丁的合成，將蘆丁與催化劑混合均勻后放入高壓反應(yīng)釜中，把環(huán)氧乙烷通入甲醇中再傾入高壓反應(yīng)釜中，關(guān)閉高壓反應(yīng)釜，控制反應(yīng)壓力不高于0.5MPa，反應(yīng)溫度為50-80°C，經(jīng)HPLC取樣監(jiān)控三羥乙基蘆丁含量最高時(shí)停止反應(yīng)，反應(yīng)液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為5-6，然后冷卻結(jié)晶抽濾或旋蒸甲醇得到曲克蘆丁，所述的催化劑為甲醇鈉或乙醇鈉，蘆丁與催化劑的質(zhì)量比為10-15:1，蘆丁與環(huán)氧乙烷的質(zhì)量比為3-4:1，甲醇的體積用量為蘆丁質(zhì)量的3-5倍； (2)曲克蘆丁的精制，將冷卻結(jié)晶抽濾或旋蒸甲醇得到曲克蘆丁移入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以不高于2L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中通入CO2，直至壓力達(dá)到6-10MPa，溫度設(shè)為50_80°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，l_3h后釋放CO2,隨著CO2的減少結(jié)晶板上析出高純度的曲克蘆丁。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度曲克蘆丁的制備方法，其特征在于步驟(I)的具體方法為:將蘆丁與甲醇鈉按照質(zhì)量比25:2混合均勻后放入高壓反應(yīng)釜中，把環(huán)氧乙烷通入甲醇中再傾入高壓反應(yīng)釜中，其中蘆丁與環(huán)氧乙烷的質(zhì)量比25:8，甲醇的體積用量為蘆丁質(zhì)量的3倍，關(guān)閉高壓反應(yīng)釜，控制反應(yīng)壓力0.3MPa，反應(yīng)溫度為70°C，經(jīng)HPLC取樣監(jiān)控三羥乙基蘆丁含量最高時(shí)停止反應(yīng)，反應(yīng)液用鹽酸調(diào)節(jié)PH為5-6，然后冷卻結(jié)晶抽濾或旋蒸甲醇得到曲克蘆丁。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度曲克蘆丁的制備方法，其特征在于步驟(2)的具體方法為:將冷卻結(jié)晶抽濾得到曲克蘆丁移入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以1.5L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中通入CO2，直至壓力達(dá)到8MPa，溫度設(shè)為60°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，2h后釋放C02，隨著CO2的減少結(jié)晶板上析出高純度的曲克蘆丁，得到的曲克蘆丁用于制備治療心腦血管藥物-曲克蘆丁注射劑型藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高純度曲克蘆丁的制備方法，其特征在于步驟(2)的具體方法為:將旋蒸甲醇得到曲克蘆丁移入萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中，使其處于結(jié)晶架的下端，關(guān)閉出口閥門，以1.5L/min的流速向萃取結(jié)晶反應(yīng)釜中通入CO2，直至壓力達(dá)到8MPa，溫度設(shè)為60°C，以350r/min的轉(zhuǎn)速攪拌，2h后釋放C02，隨著CO2的減少結(jié)晶板上析出高純度的曲克蘆丁，得到的曲克蘆丁用于制備治療心腦血管藥物-曲克蘆丁口服劑型藥物。
【文檔編號(hào)】C07H17/07GK104447914SQ201410728761
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月5日
【發(fā)明者】譚緒霞, 李世寧, 姜玉欽, 毛龍飛, 齊慶華, 董文佩, 張瑋瑋, 徐桂清, 李偉 申請(qǐng)人:河南師范大學(xué)