一種琥珀酸索利那新的合成方法
【專利摘要】一種琥珀酸索利那新的合成方法，其工藝步驟包括：①分別將(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉和有機(jī)堿、三光氣溶于適量高沸點(diǎn)溶劑中；然后，將(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉和有機(jī)堿的溶液同時(shí)滴加至三光氣的溶液中，得到中間體(S)-1-苯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酰氯；最后，加入適量有機(jī)堿與高沸點(diǎn)溶劑，加入(R)-3-奎寧環(huán)醇，加熱100-200℃控溫反應(yīng)，制得索利那新。②將索利那新溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑中，加入琥珀酸索利那新晶種，攪拌結(jié)晶，制得琥珀酸索利那新。優(yōu)點(diǎn):在該合成方法中，利用“一鍋法”操作來(lái)進(jìn)行兩步縮合反應(yīng)，不僅避免了文獻(xiàn)報(bào)道中麻煩的共沸分離操作，而且通過(guò)選用可溶性有機(jī)堿進(jìn)行均相催化，提高了反應(yīng)效率。
【專利說(shuō)明】-種號(hào)巧酸索利那新的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及玻巧酸索利那新原料藥的一種新的合成方法。
[0002]

【背景技術(shù)】
[0003] 玻巧酸索利那新（Solifenacin Succinate), CAS 號(hào) 242478-38-2,化學(xué)名 1-氮雜 雙環(huán)化2.引辛焼-8-基-(IS)-l-苯基-3,4-二氨-1H-異唾晰-2-甲酸醋下二酸鹽，是 日本Astellas公司研發(fā)的選擇性毒覃堿M3受體枯抗劑，2004年首次在荷蘭、德國(guó)、英國(guó)及 丹麥上市，2009年在中國(guó)上市，迄今已在全球50多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市銷售，已成為歐洲、美 國(guó)和日本市場(chǎng)膀脫過(guò)度活動(dòng)癥（0AB)治療的重要藥物，受到多個(gè)權(quán)威機(jī)構(gòu)和指南的推薦，其 結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于其工藝步驟包括： ① 分別將（S)-l-苯基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉和有機(jī)堿、三光氣溶于適量高沸點(diǎn)溶劑 中，均冷卻至-1°C _1°C備用；然后，將（S)-l-苯基-1，2, 3, 4-四氫異喹啉和有機(jī)堿的溶液 同時(shí)滴加至三光氣的溶液中，滴加完畢，在常溫下繼續(xù)反應(yīng)至完全，得到中間體（S)-l-苯 基-3, 4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酰氯；最后，加入適量有機(jī)堿與高沸點(diǎn)溶劑，加入（R)-3-奎 寧環(huán)醇，加熱100-20(TC控溫反應(yīng)，制得索利那新； ② 在加熱至60-70°C的條件下，將索利那新溶于乙酸乙酯和乙醇的混合溶劑中，冷卻 至室溫，加入琥珀酸索利那新晶種，攪拌結(jié)晶，制得琥珀酸索利那新。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于，步驟①所述高沸 點(diǎn)溶劑為甲苯、二甲苯、DMF、DMSO、二苯醚或六甲基磷酰三胺，優(yōu)選二甲苯或DMF。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于，步驟①所述有機(jī) 堿為三級(jí)胺類化合物，包括三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等，優(yōu)選4-二甲 氨基吡啶。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于，步驟①所述加入 (R)-3-奎寧環(huán)醇后的加熱反應(yīng)溫度為130-150°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的琥珀酸索利那新的合成方法，其特征在于，步驟①中三光氣 的用量為〇. 3-0. 5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選0. 4-0. 45摩爾當(dāng)量；（R)-3-奎寧環(huán)醇的用量為1-1. 5 摩爾當(dāng)量，優(yōu)選1. 1-1. 3摩爾當(dāng)量；有機(jī)堿首次加入時(shí)的用量為0. 9-1. 5摩爾當(dāng)量，優(yōu)選 1. 2-1. 4摩爾當(dāng)量，第二次加入時(shí)的用量為1-3摩爾當(dāng)量，優(yōu)選2-2. 5摩爾當(dāng)量。
【文檔編號(hào)】C07D453/02GK104447734SQ201410752580
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月11日
【發(fā)明者】李立威, 嚴(yán)少康, 李立, 劉娥, 許立群 申請(qǐng)人:荊楚理工學(xué)院