制備去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑的方法
【專利摘要】本發(fā)明為制備去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑的方法。一方面提供一種制備式(I)所示化合物，(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的方法其包括式(II)所示化合物，(S)-(-)-N-甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基)丙胺與式(III)所示化合物1-氟萘在二甲苯與二甲亞砜的混合溶劑中，在氫氧化鉀存在下發(fā)生醚化反應(yīng)，本發(fā)明另一方面提供一種高收率得到高純度的度洛西汀鹽酸鹽的方法，具體包括：(1)將度洛西汀鹽酸鹽粗品溶解于丙酮與水的混合溶劑中，形成溶液；(2)加入丙酮進行結(jié)晶。
【專利說明】制備去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑的制備方法，具體涉及 (+) - (S) -N-甲基-γ - (1-萘氧基）-2-噻吩丙胺鹽酸鹽的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 度洛西汀，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示，其化學(xué)名稱為（+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧 基）-2-噻吩丙胺鹽酸鹽，是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑（SNRIs)， 用于治療各種抑郁，尿失禁和治療由糖尿病引起的周圍神經(jīng)疼痛癥，纖維肌痛，廣譜焦慮癥 等，
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備式（I)所示化合物，（+)-(S)-N-甲基-Y-(l-萘氧基）-2_噻吩丙胺的方 法，
其包括：式（II)所示化合物，（S)-(-)_N-甲基-3-羥基-3-(2-噻吩基）丙胺與式 (III)所示化合物1-氟萘在二甲苯與二甲亞砜的混合溶劑中，在氫氧化鉀存在下發(fā)生醚化 反應(yīng)，
所述的醚化反應(yīng)在50攝氏度至80攝氏度下進行，或者所述的醚化反應(yīng)在60攝氏度下 進行或者所述的醚化反應(yīng)在80攝氏度下進行。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述氫氧化鉀是粉末狀的，相對于1摩爾的式（II)所 示化合物，所述氫氧化鉀的量為3摩爾至4摩爾。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述混合溶劑中二甲苯與二甲亞砜的體積比為10 :0. 5 至10:3,或者所述混合溶劑中二甲苯與二甲亞砜的體積比為10:1。
4. 一種制備度洛西汀鹽酸鹽的方法，其包括：將權(quán)利要求1所述方法制備的 (+) - (S) -N-甲基-Y - (1-萘氧基）-2-噻吩丙胺溶解于乙醇與庚烷的混合溶劑中形成溶液， 滴加氯化氫乙醇溶液至溶液的pH值為大約1. 5至大約3. 0。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，所述乙醇與庚烷的混合溶劑中乙醇與庚烷的體積比為 10 :3. 5 至 10 :5. 0。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，形成溶液之后，控制體系的溫度在30攝氏度以下，或者 控制體系的溫度在大約-5. 0攝氏度至大約10. 0攝氏度。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，滴加氯化氫乙醇溶液至溶液的pH值為2. 0至2. 5。
8. -種度洛西汀鹽酸鹽的純化方法，其包括：（1)將度洛西汀鹽酸鹽粗品溶解于丙酮 與水的混合溶劑中，形成溶液；（2)加入丙酮進行結(jié)晶。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，所述丙酮與水混合溶劑中丙酮與水的體積比為大約 10 :0? 2 至大約 10 :0? 5。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，形成溶液再加入丙酮的過程在大約40攝氏度至大約 60攝氏度下進行，丙酮滴加完畢后，將體系的溫度降至大約25°C以下；或者形成溶液再加 入丙酮的過程在大約45攝氏度至大約55攝氏度下進行，丙酮滴加完畢之后，將體系的溫度 降至大約〇°C至大約-10°C;相對于1克的度洛西汀鹽酸鹽粗品，滴加丙酮的量為大約5ml 至大約20ml，或者滴加丙酮的量為大約10ml。
【文檔編號】C07D333/20GK104478849SQ201410753316
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月9日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月14日
【發(fā)明者】陳磊, 駱建輕, 賀江華, 王仲清 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司