一鍋法合成間羥基苯乙酮的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種一鍋法合成間羥基苯乙酮，包括以下步驟：S1：在反應(yīng)釜中加入水，攪拌下加入還原鐵粉，再加入濃鹽酸，升溫，分批加入間硝基苯乙酮；S2：反應(yīng)完畢后，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至室溫后將濃硫酸緩慢加入其中形成溶液體系，加料完成后，降溫將亞硝酸鈉溶液加入，加料完成后，所述溶液系統(tǒng)降溫，之后加入尿素，繼續(xù)攪拌，之后將溶液體系升溫至回流，之后再降溫析晶，離心得到間羥基苯乙酮粗品，不用干燥后直接將粗品投入到水中進(jìn)行重結(jié)晶脫碳，冷卻后離心，干燥后得間羥基苯乙酮純品，重結(jié)晶母液套用。本發(fā)明的有益效果在于，本發(fā)明提供一種工藝流程簡(jiǎn)單、易操作、產(chǎn)品收率高、純度高、污染小、不需將每步反應(yīng)產(chǎn)物分離的一鍋法合成間羥基苯乙酮。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一鍋法合成間羥基苯乙酮

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一鍋法合成間羥基苯乙酮。

【背景技術(shù)】
[0002] 間羥基苯乙酮是重要的是有機(jī)化工產(chǎn)品，是藥物苯腎上腺素的中間體，同時(shí)也是 治療輕、中度阿爾茨海默型癡呆癥藥物酒石酸卡巴拉汀的重要中間體。苯腎上腺素在臨床 上用于感染中毒性及過(guò)敏性休克、室上性心動(dòng)過(guò)速，防治全身麻醉及腰麻時(shí)的低血壓、散瞳 檢查，也用于外科物術(shù)延長(zhǎng)局療麻醉時(shí)間，鼻粘膜充血的消腫消炎等癥，該藥物在臨床上使 用極廣，是外科手術(shù)中必備的藥物，間羥基苯乙酮作為其重要的中間體，其用量相當(dāng)可觀； 另外，隨著國(guó)際社會(huì)的老齡化，越來(lái)越多的老年人需要酒石酸卡巴拉汀來(lái)作為藥物治療阿 爾茨海默型癡呆癥，而間羥基苯乙酮作為阿爾茨海默型癡呆癥藥物酒石酸卡巴拉汀的重要 中間體，其用量也十分之大。
[0003] 間羥基苯乙酮現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝是由間硝基苯乙酮經(jīng)過(guò)還原、重氮化、水解三步化 學(xué)反應(yīng)和一步精制得到間羥基苯乙酮純品?，F(xiàn)行工藝的還原反應(yīng)、重氮化和水解反應(yīng)存在 大量的廢酸，且工藝后處理復(fù)雜，使得該工藝操作復(fù)雜、廢水排放困難、污染嚴(yán)重、成本高等 問(wèn)題，我們發(fā)明的工藝技術(shù)實(shí)現(xiàn)了第一步還原、第二步重氮化和第三步水解反應(yīng)不需將每 步反應(yīng)產(chǎn)物分離的一鍋法合成得到間羥基苯乙酮，并實(shí)現(xiàn)了精制母液的循環(huán)套用，減少了 反應(yīng)步驟，使得工藝流程大幅度簡(jiǎn)化、降低了成本、提高了反應(yīng)收率，并在實(shí)際生產(chǎn)中污染 大大降低、能耗較小，不僅得到了良好的經(jīng)濟(jì)效益，也有著良好的環(huán)境效益，使得整個(gè)工藝 完全屬于綠色化學(xué)的范疇。
[0004] 文獻(xiàn)報(bào)道有關(guān)間羥基苯乙酮的合成方法有以下兩種方法：
[0005] -、苯或者苯的衍生物為起始原料，先在間羥基上引入保護(hù)劑基團(tuán)，然后再經(jīng)脫 去間羥基的保護(hù)基團(tuán)來(lái)獲得間羥基苯乙酮，如Park等人在Synlett雜志上發(fā)表的文獻(xiàn)是 引入甲基保護(hù)，Zhou Iinna等人在TetrahedronLetters上發(fā)表的文獻(xiàn)是引入節(jié)基保護(hù)， Narender等人在Synthetic Communications上發(fā)表的文獻(xiàn)是引入乙酰基保護(hù)，這些方法 中羥基的引入都比較困難，并且引入后還需要進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)，使得整個(gè)工藝過(guò)程步驟 長(zhǎng)，產(chǎn)率低，并不適合工業(yè)化生產(chǎn)；
[0006] 二、引入羥基法
[0007] 1、直接引入法：苯乙酮間位直接引入輕基，如Palmisano等人、Gesson等人使用的 苯乙酮為起始原料一步合成得到間羥基苯乙酮，該方法雖然反應(yīng)步驟少，但是存在收率低， 產(chǎn)品不易分離，而且反應(yīng)條件相當(dāng)苛刻，使得該工藝不適合工業(yè)化生產(chǎn)；
[0008] 2、間接引入羥基法：間接法是將苯乙酮間位上的其他基團(tuán)轉(zhuǎn)化為羥基，這種方 法反應(yīng)條件相對(duì)溫和，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，如Sun Li等人在Journal of Chemical Research上發(fā)表的文獻(xiàn)是將齒素轉(zhuǎn)化為輕基，又如Jung等人在Organic Letters上發(fā)表的 文獻(xiàn)是將硼酸酯轉(zhuǎn)化為羥基，以上兩種方法均要使用到昂貴的金屬催化劑，使得生產(chǎn)成本 大大提高；而King等人在Journal of American Chemical Society上發(fā)表的文獻(xiàn)是由硝 基轉(zhuǎn)化為羥基，該方法原料易得、操作相對(duì)簡(jiǎn)單、收率高、產(chǎn)品易分離、產(chǎn)品純度高等優(yōu)點(diǎn)使 得該方法成為目前工業(yè)化生產(chǎn)的首選工藝；我國(guó)的化學(xué)工作者在相關(guān)文獻(xiàn)支持下進(jìn)行了大 量的工藝優(yōu)化工作，如錦西煉油化工總廠苑興彪、浙江大學(xué)陳志新、專(zhuān)利CN201110115115. 1 均是使用的間硝基苯乙酮作為起始原料，第一步在鐵粉還原下得到間氨基苯乙酮，第二步 間氨基苯乙酮經(jīng)過(guò)重氮化再經(jīng)過(guò)第三步水解反應(yīng)得到間羥基苯乙酮粗品，最后是間羥基苯 乙酮粗品在水中重結(jié)晶得到間羥基苯乙酮純品，該工藝雖然可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，但該方法 仍然存在反應(yīng)后處理復(fù)雜、收率不高、廢水量大等問(wèn)題。
[0009] 間羥基苯乙酮現(xiàn)行的生產(chǎn)工藝是由間硝基苯乙酮經(jīng)過(guò)還原、重氮化、水解三步化 學(xué)反應(yīng)和一步精制得到間羥基苯乙酮純品，現(xiàn)行工藝的還原反應(yīng)、重氮化反應(yīng)和水解反應(yīng) 存在大量的廢酸，且每步化學(xué)反應(yīng)完成后都需將該步反應(yīng)液進(jìn)行復(fù)雜的后處理得到產(chǎn)物后 再進(jìn)行下一步反應(yīng)，使得該工藝操作復(fù)雜、廢水排放困難、污染嚴(yán)重、收率低、成本高等問(wèn) 題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 鑒于現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問(wèn)題，本發(fā)明的主要目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)的缺陷， 本發(fā)明提供一種工藝流程簡(jiǎn)單、產(chǎn)品收率高、純度高且污染小、不需將每步反應(yīng)產(chǎn)物分離的 一鍋法合成間羥基苯乙酮。
[0011] 本發(fā)明提供了一鍋法合成間羥基苯乙酮，包括以下步驟：
[0012] Sl :在500?1000L的反應(yīng)釜中加入300?660公斤水，攪拌下加入還原鐵粉50? 95公斤，再加入濃鹽酸5?10公斤，升溫至80°C，在80?KKTC之間分批加入間硝基苯乙 酮50?100公斤，同時(shí)反應(yīng)過(guò)程中采用液相監(jiān)控；
[0013] S2 :反應(yīng)完畢后，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至室溫后將75?150公斤98%濃硫酸緩慢 加入其中形成溶液體系，控制溫度在50°C以下，加料完成后，降溫至0°C以下，將已配置好 的亞硝酸納溶液控制溫度在5 C以下加入上述溶液體系中，加料完成后，所述溶液系統(tǒng)降溫 1小時(shí)，之后加入0. 2?0. 5公斤尿素，繼續(xù)攪拌30分鐘，之后將溶液體系升溫至回流2小 時(shí)，之后再降溫至15°C以下析晶2小時(shí)，之后離心得到間羥基苯乙酮粗品，測(cè)量含水率，不 用干燥直接將粗品投入到15倍的水中進(jìn)行脫碳精制，離心干燥后得到23. 7?53. 7公斤純 度99%以上的白色至類(lèi)白色固體粉末間羥基苯乙酮，精制母液可循環(huán)套用；
[0014] S3 :精制母液的循環(huán)套用，將100公斤間羥基苯乙酮粗品置于所述步驟S2精制后 的母液中，加熱溶解后進(jìn)行活性炭脫色，最后降溫析晶、離心和干燥后得到85. 2公斤純度 99%以上的白色至類(lèi)白色固體粉末間羥基苯乙酮。
[0015] 可選的，所述步驟S2中亞硝酸鈉溶液由21?42公斤的亞硝酸鈉和85?168公 斤的水組成。
[0016] 本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)和有益效果：本發(fā)明提供一鍋法合成間羥基苯乙酮，發(fā)明的 生產(chǎn)工藝技術(shù)實(shí)現(xiàn)了第一步鐵粉還原、第二步重氮化和第三步水解反應(yīng)一鍋法合成的方 法，即第一步鐵粉還原完成后不需要單獨(dú)處理反應(yīng)，而是將間氨基苯乙酮的溶液直接用于 下一步的重氮化反應(yīng)，而重氮化反應(yīng)完成后也無(wú)需經(jīng)過(guò)后處理直接進(jìn)行水解反應(yīng)，之后降 溫得到間羥基苯乙酮粗品，間羥基苯乙酮粗品無(wú)需經(jīng)過(guò)干燥直接在水中進(jìn)行重結(jié)晶得到間 羥基苯乙酮純品，該發(fā)明減少了反應(yīng)步驟，使得工藝流程大幅度簡(jiǎn)化、降低了成本、提高了 反應(yīng)收率，并在實(shí)際生產(chǎn)中污染大大降低、能耗較小，不僅得到了良好的經(jīng)濟(jì)效益，也有著 良好的環(huán)境效益，使得整個(gè)工藝完全屬于綠色化學(xué)的范疇；同時(shí)，本發(fā)明解決了間羥基苯乙 酮現(xiàn)行工藝技術(shù)中污水量大、排放困難、后處理復(fù)雜、反應(yīng)收率低和生產(chǎn)成本高的問(wèn)題，按 照本發(fā)明的生產(chǎn)工藝所產(chǎn)生的污水量?jī)H有現(xiàn)行工藝的一半以下，而且一鍋法的合成方法解 決了現(xiàn)行工藝操作上的復(fù)雜，使得后處理變得簡(jiǎn)易方便，反應(yīng)收率也較現(xiàn)行工藝有5%的提 高，從而降低了生產(chǎn)成本，直接產(chǎn)生了很大的經(jīng)濟(jì)效益。

【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面將參照具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
[0018] 本發(fā)明實(shí)施例的一鍋法合成間羥基苯乙酮，包括以下步驟：
[0019] Sl :在500?1000L的反應(yīng)釜中加入300?660公斤水，激烈攪拌下加入還原鐵粉 50?95公斤，再加入濃鹽酸5?10公斤，升溫至80°C，在80?100°C之間分批加入間硝基 苯乙酮50?100公斤，同時(shí)反應(yīng)過(guò)程中采用液相監(jiān)控；
[0020] S2 :反應(yīng)完畢后，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至室溫后將75?150公斤98%濃硫酸緩慢 加入其中形成溶液體系，控制溫度在50°C以下，加料完成后，降溫至0°C以下，將已配置好 的亞硝酸鈉溶液控制溫度在5°C以下加入上述溶液體系中，所述亞硝酸鈉溶液由21?42公 斤的亞硝酸鈉和85?168公斤的水組成，加料完成后，所述溶液系統(tǒng)降溫1小時(shí)，之后加入 0. 2?0. 5公斤尿素，繼續(xù)攪拌30分鐘，之后將溶液體系升溫至回流2小時(shí)，之后再降溫至 15°C以下析晶2小時(shí)，之后離心得到間羥基苯乙酮粗品，測(cè)量含水率，不用干燥直接將粗品 投入到15倍的水中進(jìn)行脫碳精制，離心干燥后得到23. 7?53. 7公斤純度99%以上的白色 至類(lèi)白色固體粉末間羥基苯乙酮，精制母液可循環(huán)套用；
[0021] S3 :精制母液的循環(huán)套用，將100公斤間羥基苯乙酮粗品置于1500公斤步驟S2的 精制母液中，加熱溶解后進(jìn)行活性炭脫色，最后降溫析晶、離心和干燥后得到85. 2公斤純 度99%以上的白色至類(lèi)白色固體粉末間羥基苯乙酮。
[0022] 實(shí)施例1
[0023] 在1000L的反應(yīng)釜中加入660公斤水，激烈攪拌下加入還原鐵粉95公斤，再加入 濃鹽酸10公斤，升溫至80°C，在80?100°C之間分批加入間硝基苯乙酮100公斤，加料時(shí)放 氣激烈，同時(shí)放熱較快，易噴料，需緩慢多批次加料，同時(shí)反應(yīng)過(guò)程中采用液相監(jiān)控；反應(yīng)完 畢后，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至室溫后將150公斤98%濃硫酸緩慢加入其中并形成溶液體系， 控制溫度在50°C以下，加料完成后，降溫至0°C以下，將已配置好的亞硝酸鈉溶液控制溫度 在5°C以下加入上述溶液體系中，所述亞硝酸鈉溶液由42公斤的亞硝酸鈉和168公斤的水 組成，加料完成后，所述溶液系統(tǒng)降溫1小時(shí)，之后加入〇. 5公斤尿素，繼續(xù)攪拌30分鐘，之 后將溶液體系升溫至回流2小時(shí)，之后再降溫至15°C以下析晶2小時(shí)，之后離心得到間羥基 苯乙酮粗品，測(cè)量含水率，不用干燥直接將粗品投入到15倍的水中進(jìn)行脫碳精制，離心干 燥后得到51. 1公斤純度99%以上的白色至類(lèi)白色固體粉末間羥基苯乙酮，精制母液可循 環(huán)套用。
[0024] 實(shí)施例2
[0025] 在500L的反應(yīng)釜中加入300公斤水，激烈攪拌下加入還原鐵粉45公斤，再加入 濃鹽酸5公斤，升溫至80°C，在80?KKTC之間分批加入間硝基苯乙酮50公斤，加料時(shí)放 氣激烈，同時(shí)放熱較快，易噴料，需緩慢多批次加料，同時(shí)反應(yīng)過(guò)程中采用液相監(jiān)控；反應(yīng)完 畢后，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至室溫后將80公斤98 %濃硫酸緩慢加入其中形成溶液體系，控 制溫度在50°C以下，加料完成后，降溫至0°C以下，將已配置好的亞硝酸鈉溶液控制溫度在 5°C以下加入上述溶液體系中，所述亞硝酸鈉溶液由21公斤的亞硝酸鈉和85公斤的水組 成，加料完成后，所述溶液系統(tǒng)降溫1小時(shí)，之后加入〇. 2公斤尿素，繼續(xù)攪拌30分鐘，之后 將溶液體系升溫至回流2小時(shí)，之后再降溫至15°C以下析晶2小時(shí)，之后離心得到間羥基苯 乙酮粗品，測(cè)量含水率，不用干燥直接將粗品投入到15倍的水中進(jìn)行脫碳精制，離心干燥 后得到25. 9公斤純度99%以上的白色至類(lèi)白色固體粉末間羥基苯乙酮，精制母液可循環(huán) 套用；
[0026] 精制母液的循環(huán)套用：將100公斤間羥基苯乙酮粗品置于1500公斤上述精制后的 母液，加熱溶解后進(jìn)行活性炭脫色，最后降溫析晶、離心和干燥后得到85. 2公斤純度99% 以上的白色至類(lèi)白色固體粉末間羥基苯乙酮。
[0027] 本實(shí)施例提供的一鍋法合成間羥基苯乙酮中：間硝基苯乙酮經(jīng)過(guò)鐵粉還原反應(yīng)、 亞硝酸鈉重氮化反應(yīng)和酸中水解反應(yīng)生成間羥基苯乙酮的化學(xué)式為：

【權(quán)利要求】
1. 一鍋法合成間羥基苯乙酮，其特征在于，包括以下步驟： 51 :在500?1000L的反應(yīng)釜中加入300?660公斤水，攪拌下加入還原鐵粉50?95 公斤，再加入濃鹽酸5?10公斤，升溫至80°C，在80?100°C之間分批加入間硝基苯乙酮 50?100公斤，同時(shí)反應(yīng)過(guò)程中采用液相監(jiān)控； 52 :反應(yīng)完畢后，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至室溫后將75?150公斤98%濃硫酸緩慢加入 其中形成溶液體系，控制溫度在50°C以下，加料完成后，降溫至0°C以下，將已配置好的亞 硝fe納溶液控制溫度在5 C以下加入上述溶液體系中，加料完成后，所述溶液系統(tǒng)降溫1小 時(shí)，之后加入0. 2?0. 5公斤尿素，繼續(xù)攪拌30分鐘，之后將溶液體系升溫至回流1小時(shí)， 之后再降溫至15°C以下析晶2小時(shí)，之后離心得到間羥基苯乙酮粗品，測(cè)量含水率，不用干 燥直接將粗品投入到15倍的水中進(jìn)行重結(jié)晶脫碳，冷卻后離心干燥后得到23. 7?53. 7公 斤純度99%以上的白色至類(lèi)白色固體粉末間羥基苯乙酮純品，重結(jié)晶母液可循環(huán)套用； 53 :重結(jié)晶母液的循環(huán)套用，將間羥基苯乙酮粗品置于所述步驟S2重結(jié)晶后的母液 中，加熱溶解后進(jìn)行活性炭脫色，最后降溫析晶、離心和干燥后得到純度99%以上的白色至 類(lèi)白色固體粉間羥基苯乙酮純品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一鍋法合成間羥基苯乙酮，其特征在于，所述步驟S2中亞硝 酸鈉溶液由21?42公斤的亞硝酸鈉和85?168公斤的水組成。
【文檔編號(hào)】C07C45/64GK104402695SQ201410756502
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月12日
【發(fā)明者】王紅平, 田懷軍 申請(qǐng)人:北京天弘天達(dá)醫(yī)藥科技有限公司