米諾膦酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種米諾膦酸的制備方法，所述方法，步驟如下：先將化合物I經(jīng)過縮醛水解成化合物II，再將化合物II與2-氨基吡啶閉環(huán)、水解得到化合物III，化合物III最后再磷酸化成化合物IV。本發(fā)明避免了使用氰化鈉或者溴等劇毒化學(xué)試劑，反應(yīng)條件溫和可控，反應(yīng)步驟較短，收率較高，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】米諾滕酸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種米諾膦酸的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 米諾膦酸（Minodronate)，化學(xué)名為1-輕基-2-{咪唑并[1，2_a]批陡_3_基}亞 乙基-1，1-雙膦酸，是由日本山之內(nèi)公司開發(fā)的新型雜環(huán)雙膦酸類化合物，用于治療由骨 質(zhì)疏松癥和惡性腫瘤引起的高鈣血癥，其抑制骨吸收活性分別是英卡膦酸二鈉、阿侖膦酸 鈉和帕米膦酸二鈉的2倍、10倍和100倍。本品在脊柱骨折發(fā)生率方面有顯著獲益，同時在 腸胃副作用方面有很大的減少，現(xiàn)在己確定為有效的抗骨質(zhì)疏松的新藥物，預(yù)防骨折。該藥 品的研制開發(fā)無疑將為臨床疾病患者提供一種更安全、有效、方便的治療藥物，上市后必將 產(chǎn)生良好的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
[0003] 米諾膦酸的制各方法分別在EP0354806(
【公開日】：1990-02-14)中有報道，其化學(xué) 名為1-羥基_2-{咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}亞乙基-1，1-雙膦酸，結(jié)構(gòu)式如下 ：

【權(quán)利要求】
1. 一種式（IV)化合物米諾膦酸的制備方法，其特征在于，先將化合物I經(jīng)過縮醛水解 成化合物II，再將化合物II與2-氨基吡啶閉環(huán)、水解得到化合物III，化合物III最后再 磷酸化成化合物IV，其反應(yīng)路線如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物I和化合物II的反應(yīng)體系丙酮/ 水、溫度為40-50°C。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II與2-氨基吡啶閉環(huán)反應(yīng)，反應(yīng) 溶劑為甲醇、乙醇或兩者混合極性溶劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II與2-氨基吡啶閉環(huán)反應(yīng)溫度為 60-70。。。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II水解反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，所 述堿選自氫氧化鉀和氫氧化鈉中的一種或兩種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II水解反應(yīng)溫度為40-50°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物III磷酸化反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑選自 甲苯、二甲苯、氯苯和溴苯中的一種或幾種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，化合物III磷酸化反應(yīng)試劑選自亞磷酸、 三氯化磷中的一種或兩種；磷酸化反應(yīng)溫度為80-90°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟如下： 1) 、4_氧代丁烯酸乙酯的制備 在250ml三口瓶中加入25. 2g (E)-4, 4-二甲氧基-2- 丁烯酸乙酯、40mL丙酮、20mL純 化水和2. 14g對甲基苯磺酸；攪拌，加熱至40-50°C，保溫反應(yīng)1-1. 5h，濃縮反應(yīng)液，加入丙 酮30mL，加熱至50?60°C，繼續(xù)攪拌1?2h，GC監(jiān)控，符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，停止反應(yīng)。濃縮反應(yīng) 液，得黃色油狀液體； 稱取I. 05g碳酸氫鈉，用12mL純化水配置成飽和溶液，備用。向上述黃色液體中加入 30mL乙酸乙酯，降溫至5?15°C，緩慢加入預(yù)配好的飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌10?15min， 靜置10?15min,分層，分出有機(jī)層（上層）；水相用30mL乙酸乙酯提取一次，分出有機(jī)層， 合并有機(jī)相；有機(jī)相用30mL純化水洗一次，靜置分液，有機(jī)相濃縮，得17g黃色液體4-氧代 丁烯酸乙酯16. 6g， 2) 、2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸的制備 在250mL三口瓶中，加入56mL乙醇和8. 0g2-氨基吡陡，攪拌、加熱溶解；溫度升高至 65-70°C，滴加4-氧代丁烯酸乙酯，約30min左右滴完，滴完后，保溫反應(yīng)2-3h，向上述反應(yīng) 液中加入3. 75g氫氧化鈉，溫度保持在40-50°C，反應(yīng)3h左右，停止反應(yīng)；降溫至10?15°C， 滴加約8. 7g濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH為4-7,10?15°C下，攪拌3?5h，抽濾，得19. 6g2-(咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基）乙酸，真空干燥，得16. Ig干品， 3) 、1_羥基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亞乙基-1，1-雙膦酸的制備 在250mL三口瓶中，加入72mL甲苯、32g亞磷酸和2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基） 乙酸，攪拌升溫至80°C時，滴加62g三氯化磷，滴完，保持溫度在90-1KTC反應(yīng)6-8h，停 止反應(yīng)，冷卻至室溫，傾倒出反應(yīng)液，然后加入96g濃鹽酸稀釋到約6mol/L，攪拌，升溫至 40-50°C反應(yīng)6?8h，趁熱過濾，用20mL6mol/L鹽酸洗濾餅，濾液濃縮，用150mL*2純化水帶 酸。將濃縮好的母液降至10?15°C，用20%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH?4,攪拌析晶2?6h ; 抽濾，用約20mL純化水洗濾餅，并盡量抽干，得粗品米諾膦酸15. 4g， 粗品米諾膦酸的精制方法為：將粗品米諾膦酸，加入5倍重量的1 :1的環(huán)己烷與丙酮 的混合溶液中，加入1 %重量的活性炭，加熱回流2小時，冷卻后置4度冰箱10小時析出結(jié) 晶，過濾后得到白色結(jié)晶，即得。
【文檔編號】C07F9/6561GK104497048SQ201410757633
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月10日
【發(fā)明者】袁淑杰, 楊新春, 劉佳吉, 李鄭武, 王 忠, 高晶, 丁輝, 齊巖, 徐巖 申請人:哈藥集團(tuán)技術(shù)中心