一種頭孢中間體青霉素亞砜的改進(jìn)工藝的制作方法
【專利摘要】一種頭孢中間體青霉素亞砜的改進(jìn)工藝，以青霉素G鉀鹽為原料，經(jīng)過(guò)8.5％過(guò)氧乙酸氧化，青霉素G鉀鹽與過(guò)氧乙酸按摩爾比1.0～1.5:1，反應(yīng)結(jié)束后加入濃度為3M的硫酸調(diào)節(jié)pH至1～2，酸化結(jié)晶得到帶結(jié)晶水的青霉素亞砜，然后再將產(chǎn)品溶于醋酸丁酯，50℃、真空度為0.1MPa下真空干燥脫水，得到白色結(jié)晶青霉素亞砜脫水得到青霉素亞砜，本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明以低濃度的過(guò)氧乙酸為氧化劑，反應(yīng)條件溫和，氧化制得的青霉素亞砜帶有兩個(gè)結(jié)晶水，通過(guò)醋酸丁酯與水的共沸減壓除去，整個(gè)生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，收率高，得到的產(chǎn)品純度高，完全符合頭孢類藥物生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。
【專利說(shuō)明】-種頭抱中間體青霉素亞諷的改進(jìn)工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥中間體工藝改進(jìn)，尤其設(shè)及一種頭抱中間體青霉素亞諷的改進(jìn)工 乙。

【背景技術(shù)】
[0002] 青霉素亞諷是生產(chǎn)0 -內(nèi)酷胺類抗生素關(guān)鍵母核7-ADCA的中間體，而7-ADCA可 W用來(lái)生產(chǎn)頭抱氨節(jié)、頭抱拉定、頭抱哲氨節(jié)等0-內(nèi)酷胺抗生素。目前青霉素亞諷的工業(yè) 化生產(chǎn)是W青霉素G鐘鹽為起始原料，經(jīng)過(guò)過(guò)氧化氨或過(guò)氧己酸氧化得到，在氧化過(guò)程中 普遍使用的氧化劑濃度較高，反應(yīng)過(guò)程中存在分解和爆炸的危險(xiǎn)，而且生產(chǎn)得到的青霉素 亞諷帶有結(jié)晶水，產(chǎn)品收率低，產(chǎn)品純度低，無(wú)法達(dá)到后續(xù)反應(yīng)的需求，需要進(jìn)行重結(jié)晶，使 得反應(yīng)工藝復(fù)雜，成本提高。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明為了克服頭抱菌素中間體青霉素亞諷生產(chǎn)過(guò)程中，氧化劑濃度高，容易引 起急劇分解和爆炸，提供一種溫和的頭抱中間體青霉素亞諷生產(chǎn)工藝。
[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案為一種頭抱中間體青霉素亞諷的改進(jìn)工藝，W青霉素G鐘鹽為 原料，經(jīng)過(guò)氧化得到帶結(jié)晶水的青霉素亞諷，然后再脫水得到青霉素亞諷，反應(yīng)式如下：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種頭孢中間體青霉素亞砜的改進(jìn)工藝，包括以下步驟： (1) 過(guò)氧乙酸的制備由過(guò)氧化氫與乙酸在濃硫酸催化下制得，乙酸與過(guò)氧化氫的摩爾 比為1?1. 5:1，過(guò)氧化氫的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30?45%，濃硫酸用量為4?5%體積分?jǐn)?shù)，反應(yīng) 時(shí)間4?6小時(shí)； (2) 過(guò)氧乙酸的預(yù)稀釋將步驟（1)制備得到的過(guò)氧乙酸加水稀釋至質(zhì)量分?jǐn)?shù)8.5% ; (3) 氧化反應(yīng)將青霉素 G鉀鹽與過(guò)氧乙酸按摩爾比1. 0?1. 5:1稱量，將過(guò)氧乙酸降溫 至-10?0°C，分批加入青霉素 G鉀鹽，加料時(shí)間大于40min，控制反應(yīng)溫度小于5°C，反應(yīng)時(shí) 間2?3小時(shí)； (4) 酸化結(jié)晶將步驟（3)中的反應(yīng)液升溫至30?40°C，加入濃度為3M的硫酸調(diào)節(jié)pH 至1?2,降溫至0°C，保持0°C 30?50分鐘，過(guò)濾后，用0?5°C的水洗滌固體至濾液不使 淀粉-碘化鉀試紙變藍(lán)，抽干； (5) 脫水將步驟（4)得到產(chǎn)品溶于醋酸丁酯，溶劑用量為產(chǎn)品質(zhì)量的50倍，于50°C、真 空度為0. IMPa下真空干燥脫水，得到白色結(jié)晶青霉素亞砜。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢中間體青霉素亞砜的改進(jìn)工藝，其特征在于：所述 步驟（1)優(yōu)選反應(yīng)條件為過(guò)氧化氫質(zhì)量分?jǐn)?shù)41%，起始反應(yīng)物摩爾比為1.25:1，濃硫酸用 量為體積分?jǐn)?shù)4%，反應(yīng)時(shí)間5小時(shí)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種頭孢中間體青霉素亞砜的改進(jìn)工藝，其特征在于：所述 步驟（3)中青霉素 G鉀鹽與過(guò)氧乙酸按摩爾比1. 15:1。
【文檔編號(hào)】C07D499/04GK104447793SQ201410766687
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月11日
【發(fā)明者】王笑玉, 黃薇, 魏晨曦, 劉雯倩 申請(qǐng)人:天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司