一種手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)α,β-不飽和酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)α，β-不飽和酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用，所述手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)α，β-不飽和酮衍生物為具有結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物，式(I)中Ar為苯基、取代的苯基或吡啶基。本發(fā)明的手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)α，β-不飽和酮衍生物，將氟喹諾酮、噻二唑與均三唑稠合的雜環(huán)及α，β-不飽和酮3種不同結(jié)構(gòu)特征的藥效團拼合，構(gòu)建手性“氟喹酮-稠雜環(huán)-不飽和酮”衍生物，實現(xiàn)了結(jié)構(gòu)的互補及氟喹諾酮、噻唑并[3,2-b][1,2,4]三唑及α，β-不飽和酮等三種藥效團的疊加，從而增加了新化合物的抗腫瘤活性、降低對正常細(xì)胞的毒副作用，可以作為抗腫瘤活性物質(zhì)開發(fā)全新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物。
【專利說明】一種手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a，β-不飽和酮衍生物及其 制備方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于抗腫瘤藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a， β -不飽和酮衍生物，同時還涉及一種手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a，β -不飽和酮衍生物的 制備方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 全新結(jié)構(gòu)藥物的發(fā)現(xiàn)是一項高風(fēng)險、高投入的復(fù)雜智力創(chuàng)新活動，而構(gòu)建化學(xué)結(jié) 構(gòu)是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其中，基于已有藥物的藥效團拼合和骨架的躍迀是最經(jīng)濟和最可靠的策略。 基于1-取代-6-氟-喹啉（萘啶）-4-酮-3-羧酸結(jié)構(gòu)是抗菌喹諾酮藥物的基本藥效團骨 架，對其它部位的結(jié)構(gòu)修飾可產(chǎn)生許多優(yōu)秀的抗菌新藥。與此同時，新的研宄發(fā)現(xiàn)其C-3羧 基用雜環(huán)或稠雜環(huán)替代可將氟喹諾酮的抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性，這引發(fā)了研發(fā)抗腫瘤 氟喹諾酮的興趣。然而，在眾多的（稠）雜環(huán)中，哪些是C-3羧基適宜的等排體及如何其對 等排體進一步的優(yōu)化，目前所知甚少。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種手性氟喹諾酮c-3稠雜環(huán)a，β-不飽和酮衍生物，具有 抗腫瘤的作用和功效。
[0004] 本發(fā)明的第二個目的是提供一種手性氟喹諾酮c-3稠雜環(huán)a，β -不飽和酮衍生 物的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的第三個目的是提供一種手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a，β -不飽和酮衍生 物在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的第四個目的是提供一種手性氟喹諾酮c-3稠雜環(huán)a，β-不飽和酮衍生 物在制備治療膀胱癌、胃癌或胰腺癌藥物方面的應(yīng)用。
[0007] 為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：
[0008] 一種手性氟喹諾酮c-3稠雜環(huán)a，β -不飽和酮衍生物，所述手性氟喹諾酮c-3稠 雜環(huán)a，β-不飽和酮衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式（I)的化合物：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a，e -不飽和酮衍生物，其特征在于：所述手性氟喹 諾酮C-3稠雜環(huán)a，0-不飽和酮衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式（I)的化合物：
其中，Ar為苯基、取代的苯基或吡啶基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a，0 -不飽和酮衍生物，其特征 在于：所述手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a，不飽和酮衍生物為左旋光性的手性化合物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a，0 -不飽和酮衍生物，其 特征在于：為具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物：


4. 一種如權(quán)利要求1所述的手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a，0 -不飽和酮衍生物的制備 方法，其特征在于：包括將式（V)所示的氟喹諾酮C-3[l，2, 4]三唑硫醇與氯乙酸、芳醛發(fā)生 縮-環(huán)合反應(yīng)，收集反應(yīng)所得固體，即得式（I)所示的手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a，0 -不 飽和酮衍生物；
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所示的手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a，0 -不飽和酮衍生物的制備方 法，其特征在于：所述氟喹諾酮C_3[l，2, 4]三唑硫醇與氯乙酸、芳醛的摩爾比為1:1. O? I. 5:1. O ?L 5〇
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所示的手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a，0 -不飽和酮衍生物的制備方 法，其特征在于：式（V)所示的氟喹諾酮C_3[l，2, 4]三唑硫醇是由包括以下步驟的方法制 備的： 1)將式（II)所示的左氧氟沙星與水合肼進行肼解反應(yīng)制得式（III)所示的左氧氟沙 星酰肼；

2) 將式（III)所示的左氧氟沙星酰肼與硫氰化鉀進行縮合反應(yīng)制得式（IV)所示的氟 喹諾酮C-3甲酰氨基硫脲；
3) 將式（IV)所示的氟喹諾酮C-3甲酰氨基硫脲在堿液中發(fā)生環(huán)合反應(yīng)制得式（V)所 示的氟喹諾酮C-3[l，2, 4]三唑硫醇。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所示的手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a，0 -不飽和酮衍生物的制備方 法，其特征在于：步驟1)中，所述左氧氟沙星與水合肼的摩爾比為I: I. O?10. O ;步驟2) 中，所述左氧氟沙星酰肼與硫氰化鉀的摩爾比為I: I. 0?5. 0。
8. -種如權(quán)利要求1所述的手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a，0 -不飽和酮衍生物在制備 抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
9.一種如權(quán)利要求1所述的手性氟喹諾酮C-3稠雜環(huán)a，0 -不飽和酮衍生物在制備 治療膀胱癌、胃癌或胰腺癌藥物方面的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于：所述膀胱癌的癌細(xì)胞為膀胱癌T24細(xì) 胞；所述胃癌的癌細(xì)胞為胃癌HGC823細(xì)胞或胃癌HGC27細(xì)胞；所述胰腺癌的癌細(xì)胞為胰腺 癌PANC-I細(xì)胞或胰腺癌Capan-I細(xì)胞。
【文檔編號】C07D519/00GK104497014SQ201410781152
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月15日
【發(fā)明者】胡國強, 李濤, 高留州, 謝玉鎖, 馮焱飛, 閆強, 吳書敏, 倪禮禮 申請人:河南大學(xué)