一種烏苯美司的新型合成工藝的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種烏苯美司的新型合成工藝，以（2S，3R）-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸為原料，與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，且二碳酸二叔丁酯采用分批逐次的加入方式，制備獲得中間體I，中間體I與L-亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽反應(yīng)制備獲得中間體II，其中L-亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽作為優(yōu)選，有利于提高中間體II的收率和純度，中間體II在酸堿體系下分別脫去保護(hù)基團(tuán)叔丁氧羰酰基和叔丁酯，此操作只需通過(guò)酸堿體系調(diào)節(jié)酸堿值就能有效將保護(hù)基團(tuán)高效脫去，提高烏苯美司成品的收率和純度。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種烏苯美司的新型合成工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體是指一種烏苯美司的新型合成工藝。

【背景技術(shù)】
[0002] 烏苯美司（外文名Ubenimex，Bestalin)是從鏈霉素菌屬（Streptomyces ofivorecticui)的培養(yǎng)液中分離得到的二鈦化合物，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制制氨肽酶 B (aminopeptidase B)及亮氨酸膚酶（Leucineamino Peptidase)和半胱天冬酶 (Caspase)，增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，使NK細(xì)胞的殺傷活力增強(qiáng)，且可使集落刺激因子合成增加 而刺激骨髓細(xì)胞的再生及分化，能干擾腫瘤細(xì)胞的代謝，抑制腫瘤細(xì)胞增生，使腫瘤細(xì)胞凋 亡，并激活人體細(xì)胞免疫功能，刺激細(xì)胞因子的生成和分泌，促進(jìn)抗腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生和增 殖?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干 細(xì)胞移植后的治療，以及其他實(shí)體瘤患者。
[0003] 隨著全球用量的增加，通過(guò)發(fā)酵生產(chǎn)烏苯美司顯然已經(jīng)不能滿(mǎn)足藥品的需求，因 此，制藥工業(yè)研究團(tuán)隊(duì)以及科研和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)花費(fèi)了大量精力，來(lái)尋找生產(chǎn)這種藥物切實(shí)可 行的路線。
[0004] 現(xiàn)有烏苯美司合成方法是以（2S，3R) _3_氨基_2_輕基_4_苯基丁酸為原料，使用 活性較高的硫代芐氧羰基保護(hù)劑保護(hù)氨基從而制備中間體I，使用的保護(hù)劑活性高，但穩(wěn)定 性差，操作復(fù)雜；制備中間體I過(guò)程中，中間體I與亮氨酸芐酯縮合，獲得中間體Π ，中間體 II在鈀碳催化下加氫脫保護(hù)制備獲得烏苯美司，其中脫保護(hù)過(guò)程中采用鈀碳加氫催化，成 本高，安全性差，且殘留雜質(zhì)中有高紫外吸收的小極性雜質(zhì)，以現(xiàn)有國(guó)際檢測(cè)方法無(wú)法徹底 檢出。
[0005] 針對(duì)現(xiàn)有合成工藝制備獲得的烏苯美司，純度和收率較低的情況下，開(kāi)展烏苯美 司新型合成工藝的進(jìn)一步研究。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于：提供一種烏苯美司的新型合成工藝，該合成工藝操作簡(jiǎn)便，節(jié) 約能源，制備獲得的烏苯美司成品純度高，收率高，且適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種烏苯美司的新型合成工藝，
[0008] 所述工藝路線如下：
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種烏苯美司的新型合成工藝，其特征在于，包括下述步驟： (1) 制備中間體I (2S，3R)-叔丁氧羰基-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸 將原料（2S，3R) -3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酸用水溶解，加入10%兩相溶劑，且用堿 水調(diào)PH至大于8,分批逐次加入二碳酸二叔丁酯，且溶液PH維持在大于8,加入乙酸乙酯， 調(diào)PH至1一3,萃取分層收集有機(jī)相，干燥，濃縮結(jié)晶，即得； (2) 制備中間體II N_[ (2S，3R)_3_叔丁氧撰基氛基_2_輕基_4_苯基丁醜基]-L-殼 氨酸叔丁酯 將中間體I及L-亮氨酸叔丁酯鹽酸鹽加入四氫呋喃中，冰浴下攪拌后依次加入1-羥 基苯并三唑，三乙胺，二環(huán)己基碳二亞胺，攪拌過(guò)夜，濾除析出的二環(huán)己基脲，濾液減壓濃 縮，用乙酸乙酯溶解后，洗滌，干燥，濃縮，抽濾即得； (3) 由中間體II制備烏苯美司 將所述步驟（2)制備的中間體II用乙醇溶解后，用鹽酸調(diào)PH至1一2，40°C - 50°C下 攪拌反應(yīng)4一5小時(shí)，體系降至10°C以下，緩慢滴加氫氧化鈉溶液，調(diào)PH至8以上，過(guò)夜，調(diào) PH至6- 7,減壓濃縮，殘?jiān)屑尤胨瑪嚢杞Y(jié)晶，過(guò)濾，溶解，再過(guò)濾，干燥即得。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種烏苯美司的新型合成工藝，其特征在于：所述步驟（1)中 的兩相溶劑為丙酮、甲醇、四氫呋喃中的任意一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種烏苯美司的新型合成工藝，其特征在于：所述步驟（1)中 的堿水為碳酸鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液、三乙胺中的任意一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種烏苯美司的新型合成工藝，其特征在于：所述步驟（2)中 用乙酸乙酯溶解后依次用稀酸、飽和食鹽水洗滌。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種烏苯美司的新型合成工藝，其特征在于：所述步驟（3)中 攪拌結(jié)晶的溫度為4°C一6°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種烏苯美司的新型合成工藝，其特征在于：經(jīng)攪拌結(jié)晶后 過(guò)濾且用稀鹽酸溶解。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種烏苯美司的新型合成工藝，其特征在于：用稀鹽酸溶解 后過(guò)濾，采用活性炭濾除不溶物，用稀氨水調(diào)PH至5- 6,過(guò)濾，濾餅用丙酮洗滌。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7所述的一種烏苯美司的新型合成工藝，其特征在于：所述步驟 (3)中制備的中間體II用乙醇溶解后，用lmol/1稀鹽酸或濃鹽酸調(diào)節(jié)PH。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種烏苯美司的新型合成工藝，其特征在于：所述步驟（3)中 緩慢滴加的氫氧化鈉溶液濃度為lmol/1。
【文檔編號(hào)】C07C231/12GK104447394SQ201410784653
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月17日
【發(fā)明者】張卓, 趙林吉, 蔣詩(shī)敏 申請(qǐng)人:成都傲飛生物化學(xué)品有限責(zé)任公司