一種三氮脒及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種三氮脒及其制備工藝，首先對氨基苯甲脒鹽酸鹽經(jīng)過重氮、偶合、成鹽系列反應(yīng)合成三氮烯，得到的三氮烯再與乙酰甘氨酸反應(yīng)合成三氮脒粗品，最后三氮脒粗品精制后得到純品，本發(fā)明工藝操作簡單、安全，不使用劇毒物質(zhì)，有機(jī)溶劑使用量少，將溶劑殘留降低到了最低，具有綠色、環(huán)保且收率高、成本低的優(yōu)點。
【專利說明】一種三氮脒及其制備工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種三氮脒及其制備工藝。

【背景技術(shù)】
[0002] 三氮脒，又名貝尼爾，化學(xué)名4,4'-(重氮氨基）雙(苯甲脒）醋甘酸鹽（1:2)-水合 物，屬于芳香雙脒類，是一種廣譜抗血液原蟲藥。它是通過選擇性阻斷錐蟲病的DNA合成和 復(fù)制，并與核產(chǎn)生不可逆性結(jié)合，從而使錐蟲的動基體消失，并不能分裂繁殖的途徑從而達(dá) 到治療由錐蟲引起的伊氏錐蟲病和馬媾疫病的目的。
[0003] 三氮脒的傳統(tǒng)工藝合成路線使用了對-硝基苯腈，對-硝基苯腈具有劇毒性，工人 工作環(huán)境安全性低，該劇毒物還對環(huán)境造成嚴(yán)重污染，且該工藝成產(chǎn)成本較高。因此，亟需 一種環(huán)境友好、價格低廉的三氮脒及其制備工藝。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種操作安全，有機(jī)溶劑使用量少， 綠色、安全，成本低、收率高的三氮脒及其制備工藝。
[0005] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種三氮脒制備工藝，它包 括第一步三氮烯的制備、第二步三氮脒粗品的制備、第三步三氮脒的精制，所述的第一步 三氮烯的制備具體為：向反應(yīng)瓶中加入對氨基苯甲脒鹽酸鹽溶液，攪拌，加入鹽酸，降溫 至-5~0°C，滴加 NaNO2溶液，保持反應(yīng)溫度在0°C以下，測試到達(dá)重氮終點后再加入對氨 基苯甲脒鹽酸鹽溶液，攪拌，加入醋酸鈉溶液，反應(yīng)5(Tl20分鐘，甩濾，收集濾餅加入純化 水加熱于60-75°C溶解，溶解后再降溫至7?15°C，用NaOH溶液調(diào)節(jié)ρΗ=8-10,甩濾，濾餅 即為三氮烯；所述的第二步三氮脒粗品的制備具體為：在反應(yīng)瓶中加入三氮烯和乙酰甘氨 酸，回流反應(yīng)1?2小時，趁熱過濾，降溫至0?1(TC，結(jié)晶3?5小時，甩濾，濾餅即為三 氮脒粗品；所述的第三步三氮脒的精制具體為：將三氮脒粗品、C 1?C4的醇與水的混合溶 齊U、活性炭加入反應(yīng)瓶中，回流脫色〇. 5?2. 5小時，趁熱壓濾，得三氮脒濾液，將濾液降溫 至-10?-5°C結(jié)晶2飛小時，甩濾，濾餅真空70°C烘干，粉碎，過篩，混合，得精品。其化學(xué) 合成討稈如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種三氮脒制備工藝，其特征在于：它包括第一步三氮烯的制備、第二步三氮脒粗 品的制備、第三步三氮脒的精制，所述的第一步三氮烯的制備具體為：向反應(yīng)瓶中加入對 氨基苯甲脒鹽酸鹽溶液，攪拌，加入鹽酸，降溫至-5~0°C，滴加 NaN02溶液，保持反應(yīng)溫度 在〇°C以下，測試到達(dá)重氮終點后再加入對氨基苯甲脒鹽酸鹽溶液，攪拌，加入醋酸鈉溶液， 反應(yīng)5(T120分鐘，甩濾，收集濾餅加入純化水加熱于60-75°C溶解，溶解后再降溫至7? 15°C，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH=8-10,甩濾，濾餅即為三氮烯；所述的第二步三氮脒粗品的制備 具體為：在反應(yīng)瓶中加入三氮烯和乙酰甘氨酸，回流反應(yīng)1?2小時，趁熱過濾，降溫至0? 10°C，結(jié)晶3?5小時，甩濾，濾餅即為三氮脒粗品；所述的第三步三氮脒的精制具體為：將 三氮脒粗品、Q?C4的醇與水的混合溶劑、活性炭加入反應(yīng)瓶中，回流脫色0. 5?2. 5小時， 趁熱壓濾，得三氮脒濾液，將濾液降溫至-10?_5°C結(jié)晶2飛小時，甩濾，濾餅真空70°C烘 干，粉碎，過篩，混合，得精品。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種三氮脒制備工藝，其特征在于：所述的第一步三氮烯的制 備中兩次加入對氨基苯甲脒鹽酸鹽溶液的量是完全一樣的。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種三氮脒制備工藝，其特征在于：所述的第一步三氮烯的制 備中對氨基苯甲脒鹽酸鹽、鹽酸、亞硝酸鈉、醋酸鈉、純化水的質(zhì)量比為1 :2 :0. 15?0. 3 :4 ?6 :5 ?20〇
4. 如權(quán)利要求1所述的一種三氮脒制備工藝，其特征在于：所述的第一步三氮烯的制 備中對氨基苯甲脒鹽酸鹽溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5?20%，鹽酸為市售鹽酸，亞硝酸鈉的質(zhì)量分 數(shù)為10?40%，醋酸鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30?60%，氫氧化鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5?15%。
5. 如權(quán)利要求1所述的一種三氮脒制備工藝，其特征在于：所述的第一步三氮烯的制 備中測試到達(dá)重氮終點用的是淀粉碘化鉀試紙。
6. 如權(quán)利要求1所述的一種三氮脒制備工藝，其特征在于：所述的第二步三氮脒粗品 的制備中三氮烯與乙酰甘氨酸的質(zhì)量比為1 :〇. 5?0. 9。
7. 如權(quán)利要求1所述的一種三氮脒制備工藝，其特征在于：所述的第三步三氮脒的精 制中Q?C4的醇與水的混合溶劑中醇水的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10?90%。
8. 如權(quán)利要求1所述的一種三氮脒制備工藝，其特征在于：所述的第三步三氮脒的精 制中加入活性炭的質(zhì)量為三氮脒粗品質(zhì)量的2?20%。
9. 一種如權(quán)利要求1-8任一所述的一種三氮脒制備工藝制備得到的三氮脒，其特征在 于：它是通過以下步驟制得的： 第一步：三氮烯的合成 向反應(yīng)瓶中加入對氨基苯甲脒鹽酸鹽溶液，攪拌，加入鹽酸，降溫至_5~0°C，滴加 NaN02溶液，保持反應(yīng)溫度在〇°C以下，測試到達(dá)重氮終點后再加入對氨基苯甲脒鹽酸鹽溶液，攪 拌，加入醋酸鈉溶液，反應(yīng)5(Tl20分鐘，甩濾，收集濾餅加入純化水加熱于60-75°C溶解，溶 解后再降溫至7?15°C，用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH=8-10,甩濾，濾餅即為三氮烯； 第二步：三氮脒粗品的合成 在反應(yīng)瓶中加入三氮烯和乙酰甘氨酸，回流反應(yīng)1?2小時，趁熱過濾，降溫至0? 10°C，結(jié)晶3?5小時，甩濾，濾餅即為三氮脒粗品； 第三步：三氮脒的精制 將三氮脒粗品、q?C4的醇與水的混合溶劑、活性炭加入反應(yīng)瓶中，回流脫色0. 5? 2. 5小時，趁熱壓濾，得三氮脒濾液，將濾液降溫至-10?-5°C結(jié)晶2飛小時，甩濾，濾餅真 空70°C烘干，粉碎，過篩，混合，得精品。
【文檔編號】C07C257/18GK104447408SQ201410786867
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月18日
【發(fā)明者】丁朝旺, 孫保明, 楊晶晶, 魯永俠 申請人:河南慧錦藥業(yè)有限公司