一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，屬于有機化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】。其特征在于：第一步，以三氟醋酸酐為起始原料，與乙烯乙基醚反應(yīng)，生成4-乙氧基-3-烯三氟乙酰酮；第二步，4-乙氧基-3-烯三氟乙酰酮與二鹽酸肼在乙醇溶液中加熱回流，即得3-三氟甲基吡咯；第三步，3-三氟甲基吡咯進行官能團轉(zhuǎn)化分別生成：1-甲基-3-三氟甲基-5-吡咯硼酸，N-叔丁基?；?3-三氟甲基-5-吡咯硼酸,1-甲基-3-三氟甲基-4-吡咯硼酸。其有益效果在于：生成的目標(biāo)化合物純度好，性能穩(wěn)定，操作簡單易行，容易放大制備，實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】_種制備3-三氟甲基卩比P各硼酸的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的說是一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸 的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 3-三氟甲基吡咯硼酸是一種重要的合成醫(yī)藥和農(nóng)藥的中間體，具有廣泛應(yīng)用前 景的化工原料，但是目前很少有文獻報道這類化合物的合成方法。本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于 從廉價易得的原料開始，通過設(shè)計合理的有機合成路線，制備高產(chǎn)率，高純度的中間體化合 物，然后進行中間體化合物的結(jié)構(gòu)修飾，再合成目標(biāo)化合物，生成的最終目標(biāo)化合物，純度 好，易于放大生產(chǎn)，成本低，容易實現(xiàn)商業(yè)化產(chǎn)品。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明關(guān)于一種3-三氟甲基吡咯硼酸的制備方法，通過合理的制備路線，利用廉 價易得的原料，制備中間體化合物，再進行中間體化合物的結(jié)構(gòu)修飾，最終合成目標(biāo)化合 物，本發(fā)明的制備工藝簡單易行，中間體和目標(biāo)化合物的收率較高，純度好，可以放大生產(chǎn)， 大大地降低了制備成本。
[0004] 本發(fā)明所述的一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其制備路線如下：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，包括4-乙氧基-3-烯三氟乙酰酮的制備， 3_三氟甲基吡咯的制備，N-甲基-3-三氟甲基吡咯的制備，1-甲基-3-三氟甲基-5-吡咯 硼酸的制備，N-叔丁基?；?3-三氟甲基吡咯的制備，N-叔丁基?；?3-三氟甲基-5-吡 咯硼酸的制備，4-溴-3-三氟甲基吡咯的制備，4-溴-1-甲基-3-三氟甲基吡咯的制備和 1-甲基-3-三氟甲基-4-吡咯硼酸的制備；其特征在于： ① 4-乙氧基-3-烯三氟乙酰酮的制備：以三氟醋酸酐為起始原料，在低溫度下，與乙烯 乙基醚在有機堿作用，加入1N稀鹽酸，分離有機相，干燥，濃縮生成4-乙氧基-3-烯三氟乙 酰酮； ② 3-三氟甲基吡的制備：4_乙氧基-3-烯三氟乙酰酮與二鹽酸肼在乙醇溶液中加熱 回流，冷卻，減壓除去溶劑，加入水稀釋，用有機溶劑萃取，分離，干燥，濃縮即得3-三氟甲 基吡咯； ③ N-甲基-3-三氟甲基吡咯的制備：將3-三氟甲基吡咯溶解在二甲基甲酰胺中，加入 碳酸鉀，冷致〇°C，緩慢滴加碘甲烷，升至室溫，攪拌12小時，用水淬滅反應(yīng)，用有機溶劑萃 取，分離，干燥，濃縮，減壓蒸餾，即得N-甲基-3-三氟甲基吡咯； ④ 1-甲基-3-三氟甲基-5-吡咯硼酸的制備：N-甲基-3-三氟甲基吡咯溶解在四氫 呋喃溶液中，冷至_78°C，緩慢滴加二異丙基胺鋰，在_78°C反應(yīng)2小時，加入三異丙基硼酸 酯，緩慢升至室溫，反應(yīng)12小時，加入1N稀鹽酸淬滅反應(yīng)，再加入有機溶劑萃取，分離，干 燥，濃縮，得到粗產(chǎn)品，用正己烷漂洗，即得1-甲基-3-三氟甲基-5-吡咯硼酸； ⑤ N-叔丁基?；?3-三氟甲基吡咯的制備：3_三氟甲基吡咯與叔丁基碳酸酐在催化 劑作用下，反應(yīng)6小時，加入水淬滅反應(yīng)，用有機溶劑萃取，分離，干燥，濃縮，即得N-叔丁 基?；?3-三氟甲基吡咯； ⑥ N-叔丁基酰基-3-三氟甲基-5-吡咯硼酸的制備：N-叔丁基?；?3-三氟甲基吡咯 溶解在四氫呋喃溶液中，冷至-78°C，緩慢滴加二異丙基胺鋰，在_78°C反應(yīng)2小時，加入三 甲基硼酸酯，緩慢升至室溫，反應(yīng)12小時，加入飽和的氯化銨淬滅反應(yīng)，再加入有機溶劑萃 取，分離，干燥，濃縮，得到粗產(chǎn)品，用正己烷漂洗，即得N-叔丁基?；?3-三氟甲基-5-吡 咯硼酸； ⑦ 4-溴-3-三氟甲基吡咯的制備：將3-三氟甲基吡咯溶解在乙酸中，冷至0°C，緩慢 加入NBS，加畢，升至室溫，反應(yīng)12小時，倒入水中，加入有機溶劑萃取，分離，干燥，濃縮，重 結(jié)晶，得到4-溴_3_二氟甲基P比略； ⑧ 4-溴-1-甲基-3-三氟甲基吡咯的制備：將4-溴-3-三氟甲基吡咯溶解在二甲基 甲酰胺中，加入碳酸鉀，冷致〇°C，緩慢滴加碘甲烷，升至室溫，攪拌12小時，用水淬滅反應(yīng)， 用有機溶劑萃取，分離，干燥，濃縮，減壓蒸餾，即得4-溴-1-甲基-3-三氟甲基吡咯； ⑨ 1-甲基-3-三氟甲基-4-吡咯硼酸：4_溴-1-甲基-3-三氟甲基吡咯溶解在乙醚 中，冷至-78°C，緩慢滴加叔丁基鋰，在_78°C反應(yīng)2小時，加入三異丙基硼酸酯，緩慢升至室 溫，反應(yīng)12小時，加入1N稀鹽酸淬滅反應(yīng)，再加入有機溶劑萃取，分離，干燥，濃縮，得到粗 產(chǎn)品，用正己烷漂洗，即得1-甲基-3-三氟甲基-4-吡咯硼酸。
2. 如權(quán)利要求1所述一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征是：所述步驟①中 的低溫度為〇°C ;在所述步驟②中的反應(yīng)溫度為80°C。
3. 如權(quán)利要求1所述一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步驟① 中的有機堿為吡啶。
4. 如權(quán)利要求1所述一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征是：所述步驟② 和步驟⑦中的有機溶劑為二氯甲烷；在所述步驟③，④，⑤，⑥，⑧和步驟⑨中的有機溶劑為 乙醚。
5. 如權(quán)利要求1所述一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步驟⑤ 中的催化劑為4-N，N' -二甲基吡啶。
6. 如權(quán)利要求1所述一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步驟 ④ ，⑥和步驟⑨中的反應(yīng)在惰性氣體氮氣下進行。
7. 如權(quán)利要求1所述一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步驟① 中的原料三氟醋酸酐與乙烯乙基醚和吡啶的摩爾比為1:1. 1:1。
8. 如權(quán)利要求1所述一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步驟② 中的原料4-乙氧基-3-烯三氟乙酰酮與二鹽酸肼的摩爾比為1:1。
9. 如權(quán)利要求1所述一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步驟③ 中的原料3-三氟甲基吡咯與碘甲烷和碳酸鉀的摩爾比為1:1. 5:1. 5。
10. 如權(quán)利要求1所述一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步 驟④中的原料N-甲基-3-三氟甲基吡咯與三異丙基胺鋰和三異丙基硼酸酯的摩爾比為 1:1. 1:1.05。
11. 如權(quán)利要求1所述一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步驟 ⑤ 中的原料3-三氟甲基吡咯與叔丁基碳酸酐和催化劑的摩爾比為1:1:0. 06。
12. 如權(quán)利要求1所述一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步驟 ⑥ 中的原料N-叔丁基酰基-3-三氟甲基吡咯與二異丙基胺鋰和三甲基硼酸酯的摩爾比為 1:1. 1:1. 1〇
13. 如權(quán)利要求1所述一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步驟 ⑦ 中的原料3-三氟甲基吡咯與NBS的摩爾比為1:1. 1。
14. 如權(quán)利要求1所述一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步驟 ⑧ 中的原料4-溴-3-三氟甲基吡咯與碘甲烷和碳酸鉀的摩爾比為1:1. 5:1. 2。
15. 如權(quán)利要求1所述一種制備3-三氟甲基吡咯硼酸的方法，其特征在于：所述步驟 ⑨ 中的原料4-溴-1-甲基-3-三氟甲基吡咯與叔丁基鋰和三異丙基硼酸酯的摩爾比為 1:2:1. 1〇
【文檔編號】C07F5/02GK104478911SQ201410795879
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月19日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月19日
【發(fā)明者】唐擁軍, 莫珊, 劉玉琴 申請人:成都安斯利生物醫(yī)藥有限公司