一種制備3-取代-2-溴-6-三氟甲基吡啶的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備3-取代-2-溴-6-三氟甲基吡啶的方法，氮氣保護下，以2-溴-6-三氟甲基吡啶為原料，在低溫下與二異丙基胺鋰反應，生成3-位的鋰鹽，再分別加入三甲基硼酸酯，甲酸乙酯，和二氧化碳生成2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶硼酸，2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶甲醛和2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶甲酸。用硼氫化鈉還原2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶甲醛生成2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶甲醇。所生成的目標化合物，收率高，純度好，是一類重要的醫(yī)藥中間體，具有廣泛的應用前景。本發(fā)明操作簡便，原料易得，反應選擇性好，環(huán)境友好，易于放大生產，實現商業(yè)化產品。
【專利說明】-種制備3-取代-2-漠-6- H氣甲基P比畦的方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明設及有機化學合成【技術領域】，具體的說是一種制備3-取代-2-漠-6-=氣 甲基化晚的方法。

【背景技術】
[0002] 利用2-漠-6- S氣甲基化晚為原料，通常是在2-位漠上進行有機化學反應和 轉化，生成2-取代的化晚化合物。但是要在此有機化合物的3-位引入官能團卻十分 困難，本發(fā)明巧妙的運用親核弱的有機堿二異丙基胺裡，利用漠原子的強鄰定位效應， 在2-漠-6- S氣甲基化晚的3-位進行攫氨反應生成裡鹽，然后與親電試劑作用生成 3-取代的化晚有機化合物。此類有機小分子中具有=氣甲基結構可W改變分子的物理 和化學性質，是合成一些藥物的重要中間體，也可W用作有機化工試劑。因此，該類3-取 代-2-漠-6- S氣甲基化晚具有廣泛的應用前景。


【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明彌補了制備一些3-取代-2-漠-6- S氣甲基化晚制備上的困難，提供了 一類3-取代-2-漠-6- S氣甲基化晚的制備方法，其性質穩(wěn)定，容易實現商業(yè)化產品。W 2- 漠-6- S氣甲基化晚為原料在低溫下，與二異丙基胺裡反應，由于漠的強定位效應，生成 3- 位的裡鹽，然后分別與S甲基棚酸醋，甲酸己醋，和二氧化碳反應，用稀鹽酸調節(jié)PH = 3-4,用有機溶劑萃取，分離，或過濾，干燥，濃縮溶劑，純化得到2-漠-6-=氣甲基-3-化晚 棚酸，2-漠-6- S氣甲基-3-化晚甲醒和2-漠-6- S氣甲基-3-化晚甲酸，用棚氨化鋼在 有機溶劑中還原2-漠-6- S氣甲基-3-化晚甲醒生成2-漠-6- S氣甲基-3-化晚甲醇。
[0004] 本發(fā)明所述的一種制備3-取代-2-漠-6- S氣甲基化晚的方法，其制備路線如 下：
[0005]

【權利要求】
1. 一種制備3-取代-2-溴-6-三氟甲基吡啶方法，包括2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶 硼酸的制備，2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶甲醛的制備，2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶甲酸的 制備，2-溴_6_二氟甲基_3_P比啶甲醇的制備；其特征在于： ① 3-取代-2-溴-6-三氟甲基吡啶的結構如下：
② 2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶硼酸的制備：氮氣保護下，以2-溴-6-三氟甲基吡啶 為原料，在低溫下與二異丙基胺鋰反應，生成3-位的鋰鹽，再與三甲基硼酸酯反應，稀鹽酸 調節(jié)PH= 3-4,用有機溶劑萃取，分離，或過濾，干燥，濃縮溶劑，純化生成2-溴-6-三氟甲 基-3-吡啶硼酸； ③ 2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶甲醛的制備：氮氣保護下，以2-溴-6-三氟甲基吡啶為 原料，在低溫下與二異丙基胺鋰反應，生成3-位的鋰鹽，再與甲酸乙酯反應，稀鹽酸調節(jié)PH =3-4,用有機溶劑萃取，分離，或過濾，干燥，濃縮溶劑，純化生成2-溴-6-三氟甲基-3-吡 啶甲醛； ④ 2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶甲酸的制備：氮氣保護下，以2-溴-6-三氟甲基吡啶為 原料，在低溫下與二異丙基胺鋰反應，生成3-位的鋰鹽，再與二氧化碳反應，稀鹽酸調節(jié)PH =3-4,用有機溶劑萃取，分離，或過濾，干燥，濃縮溶劑，純化生成2-溴-6-三氟甲基-3-吡 啶甲酸； ⑤ 2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶甲醇的制備：用硼氫化鈉在有機溶劑中還原2-溴-6-三 氟甲基-3-吡啶甲醛生成2-溴-6-三氟甲基-3-吡啶甲醇；
2. 根據權利要求1所述的一種制備3-取代-2-溴-6-三氟甲基吡啶的方法，其特征在 于：所述步驟②，③和④中低溫度為_90°C。
3. 根據權利要求1所述的一種制備3-取代-2-溴-6-三氟甲基吡啶的制備方法，其特 征在于：所述步驟②，③，④和⑤中反應時間為12小時。
4. 根據權利要求1所述的一種制備3-取代-2-溴-6-三氟甲基吡啶的制備方法，其特 征在于：所述步驟②，③，④和⑤中反應溶劑為四氫呋喃。
5. 根據權利要求1所述的一種制備3-取代-2-溴-6-三氟甲基吡啶的制備方法，其特 征在于：所述步驟②，③和④中二異丙基胺鋰是現場通過二異丙基胺與丁基鋰反應制備。
6. 根據權利要求1所述的一種制備3-取代-2-溴-6-三氟甲基吡啶的制備方法，其特 征在于：所述步驟②，③，④和⑤中萃取有機溶劑為乙醚或乙酸乙酯。
7. 根據權利要求1所述的一種制備3-取代-2-溴-6-三氟甲基吡啶的制備方法，其特 征在于：所述步驟②，③，④和⑤中純化技術為柱層析或重結晶。
8. 根據權利要求1所述的一種制備3-取代-2-溴-6-三氟甲基吡啶的制備方法，其特 征在于：所述步驟②，③和④稀鹽酸為IN濃度。
9. 根據權利要求1所述的一種制備3-取代-2-溴-6-三氟甲基吡啶的制備方法，其特 征在于：所述步驟②中原料2-溴-6-三氟甲基吡啶與二異丙基胺，丁基鋰和三甲基硼酸酯 的摩爾比為1:1. 2:1. 3:1. 2,所述步驟③中原料2-溴-6-三氟甲基吡啶與二異丙基胺，丁基 鋰和甲酸乙酯的摩爾比為1:1. 2:1. 3:1. 2,所述步驟④中原料2-溴-6-三氟甲基吡啶與二 異丙基胺，丁基鋰和二氧化碳的摩爾比為1:1. 2:1. 3:40。
【文檔編號】C07D213/61GK104447519SQ201410800200
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月21日 優(yōu)先權日:2014年12月21日
【發(fā)明者】唐擁軍, 莫珊, 劉玉琴 申請人:成都安斯利生物醫(yī)藥有限公司