一種1,5-烯炔醇類化合物及其合成方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種1,5-烯炔醇類化合物及其合成方法和應(yīng)用，該化合物的結(jié)構(gòu)式為式中R1代表烷基或芳基，R代表鹵素、烷基、烷氧基、硝基或酯基，w為0～2的任意整數(shù)。本發(fā)明的1,5-烯炔醇類化合物可通過Fishcher成苷法、Schmidt成苷法引入糖端基成為糖基供體的醚類離去基團(tuán)，該基團(tuán)可在催化量Au(Ⅰ)活化下關(guān)環(huán)離去，使糖基供體與受體發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)而構(gòu)建糖苷鍵；同時(shí)該化合物可直接引至糖端位作為糖端位保護(hù)基，該保護(hù)基對(duì)酸性條件、堿性條件具有一定的耐受性，并且具有一定的耐高溫性質(zhì)，在糖模塊保護(hù)及去保護(hù)的合成操作過程中具有良好的穩(wěn)定性，可簡(jiǎn)化糖模塊的合成步驟。
【專利說明】-種1，5-稀映醇類化合物及其合成方法和應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于糖的合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體設(shè)及一種1，5-締訣醇化合物，W及該化合物 的合成方法和應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 糖作為=類生物大分子之一，設(shè)及到生命過程的各個(gè)方面，是維持機(jī)體正常運(yùn)轉(zhuǎn) 最為重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。糖類物質(zhì)在生命過程中作為結(jié)構(gòu)物質(zhì)和主要能源物質(zhì)的作用已為人 們所熟知。隨著細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的快速發(fā)展，糖類化合物在生命過程中的其它作 用正在被人們不斷發(fā)現(xiàn)與認(rèn)識(shí)。例如，糖脂、糖蛋白和蛋白多糖是細(xì)胞膜重要的組成部分， 是許多生命活動(dòng)過程的重要協(xié)調(diào)與介導(dǎo)物質(zhì)，在細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化、代謝、分子識(shí)別和 免疫反應(yīng)的過程中扮演著重要的角色。然而，分離得到數(shù)量充足、結(jié)構(gòu)明確的單一糖類化合 物還存在著很大的挑戰(zhàn)。研究對(duì)象來源的局限性極大地制約了人類對(duì)糖類化合物在生命過 程及生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研究。
[0003] 目前，純凈糖類物質(zhì)的來源主要分為天然提取、酶促合成和化學(xué)合成=種方式。而 在化學(xué)合成糖類化合物過程中，糖巧鍵的形成是糖化學(xué)領(lǐng)域最重要的研究?jī)?nèi)容之一。糖巧 鍵的構(gòu)建得到了化學(xué)家的廣泛關(guān)注和多年研究探索，多種構(gòu)建糖巧鍵的方法被報(bào)道出來。
[0004] 1893年，F(xiàn)ischer成巧法問世。該方法操作簡(jiǎn)單，在反應(yīng)器中加入單糖和大量相應(yīng) 的醇和催化量酸（如己酷氯，反應(yīng)過程生成氯化氨），混合物在回流條件下實(shí)現(xiàn)成巧反應(yīng)。 但該反應(yīng)產(chǎn)物的構(gòu)型不能控制：糖基供體活性低，只可用于活潑的簡(jiǎn)單醇的反應(yīng)，使用范圍 十分有限。
[0005] 1901年，Koenigs和Knorr發(fā)現(xiàn)氯代糖和漠代糖可W作為糖基供體和醇發(fā)生反應(yīng) 形成糖巧鍵。經(jīng)典的Koenigs-Knorr法用重金屬鹽（主要是銀鹽和隸鹽）作為反應(yīng)的活化 劑，比如AgOTf、Hg(CN)2等。但該方法引入了化學(xué)計(jì)量的重金屬鹽，大量反應(yīng)會(huì)造成重金屬 的積累，因此無法用于大規(guī)模生產(chǎn)。
[0006] Schmi化在1980年提出Schmi化成巧法。該方法制備相對(duì)簡(jiǎn)單，1-0H糖與S氯己 膳在堿性條件下（如K2C03、N址或DBU)直接反應(yīng)得到糖基S氯己酷亞胺醋，亞胺醋再在催 化量Lewis酸（如；TMSOTf、BF3-Et2〇等）存在下與糖基受體反應(yīng)生成糖巧。
[0007] 化aser-Reid小組在1988年首次報(bào)道了 n-戊-4-締基巧作為糖基供體合成寡糖 的方法。n-戊-4-締基成巧法最突出的優(yōu)勢(shì)是n-戊-4-締基為離類基團(tuán)，是糖化學(xué)中最 為穩(wěn)定的一類保護(hù)基。離類保護(hù)基在廣泛的酸堿條件下可穩(wěn)定存在，不受負(fù)氨還原劑和溫 和氧化劑的影響，所W n-戊-4-締基可W作為端基穩(wěn)定的保護(hù)基。同時(shí)n-戊-4-締基巧 作為糖基供體能夠在活化劑NBS/TESOTf、NIS/TESOTf的存在下被活化發(fā)生糖基化反應(yīng)。因 此，n-戊-4-締基是雙重功能基團(tuán)，既可作為端基保護(hù)基，又可在促進(jìn)劑的存在下被活化扮 演離去基團(tuán)的角色，發(fā)生糖基化反應(yīng)。選用n-戊-4-締基成巧法合成寡糖可W減少對(duì)端基 進(jìn)行重復(fù)的保護(hù)與去保護(hù)操作，大大提高了合成效率。但是對(duì)n-戊-4-締基巧活化時(shí)，促 進(jìn)劑的用量必須是化學(xué)計(jì)量甚至是大大過量的，沒能做到使用催化計(jì)量的促進(jìn)劑即可將其 活化的要求。
[000引 2006年，化tha小組首次將Au催化引入到糖基偶聯(lián)反應(yīng)中，發(fā)表了利用AuCls作 為催化劑催化W訣丙基離為端基離去基團(tuán)的糖基供體發(fā)生成巧反應(yīng)的方法。訣丙基成巧法 具備金屬催化的突出優(yōu)勢(shì)；催化劑的用量為催化計(jì)量，催化劑專一性強(qiáng)。但是，訣丙基糖基 化方法同樣存在一些缺點(diǎn)，由于端基基團(tuán)是離類基團(tuán)，離鍵穩(wěn)定性好，斷裂離鍵需要在65°C 加熱條件下實(shí)現(xiàn)。該方法對(duì)糖基供體的活性要求較高，"去武裝"的糖基供體很難發(fā)生反應(yīng)。 2012年，該小組通過對(duì)端位離類基團(tuán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和添加Ag訊Fe，實(shí)現(xiàn)了在室溫下W 1-己 訣基環(huán)己基為離去基團(tuán)的成巧反應(yīng)，但是"去武裝"的糖基供體還是無法發(fā)生成巧反應(yīng)。
[0009] 2008年，俞魔小組發(fā)表了 Au( I )催化鄰苯訣酸醋成巧法。此方法反應(yīng)條件溫和 (在室溫下即可進(jìn)行），產(chǎn)率高，活化劑專一性強(qiáng)、活化劑使用量為催化計(jì)量。但是端位離去 基團(tuán)是醋類保護(hù)基，穩(wěn)定性較弱，不能作為端位保護(hù)基。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一類新的1，5-締訣醇類化合物，W及該化 合物的合成方法和用途。
[0011] 解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是該1，5-締訣醇類化合物的結(jié)構(gòu)式如下所 示：
[0012]

【權(quán)利要求】
1. 一種1，5-烯炔醇類化合物，其特征在于該化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示：
式中R1代表烷基或芳基，R代表鹵素、烷基、烷氧基、硝基、酯基中的任意一種，w代表R 的取代個(gè)數(shù)，其取值為〇?2的任意整數(shù)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，5-烯炔醇類化合物，其特征在于：所述的R i代表C C 4 烷基，w的取值為O。
3. -種權(quán)利要求1所述的1，5-烯炔醇類化合物的合成方法，其特征在于它由下述步驟 組成： (1) 以三乙胺、四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在惰性氣氛中，將4-戊 炔-1-醇、式I所示的鄰鹵芳香化合物、鈀催化劑、一價(jià)銅鹽、堿按摩爾比為I : (1?2): (0.01?0.10) : (0.01?0.10) : (1?10)，室溫反應(yīng)3?10小時(shí)，得到式II化合物；
式中X代表Br、Cl、I中的任意一種，R代表鹵素、烷基、烷氧基、硝基、酯基中的任意一 種，w代表R的取代個(gè)數(shù)，其取值為0?2的任意整數(shù)； 上述的鈀催化劑為雙（三苯基膦）二氯化鈀、四（三苯基膦）鈀、醋酸鈀、氯化鈀中的 任意一種；一價(jià)銅鹽為CuI、CuBr、CuCl中的任意一種；堿為三乙胺或二乙胺； (2) 將式II化合物、PcVCaCO3、喹啉加入極性溶劑中，在常壓氫氣氣氛中室溫反應(yīng)12? 36小時(shí)，其中Pd/CaC0 3的加入量為式II化合物質(zhì)量的10%?30%，式II化合物與喹啉的摩 爾比為1 : 0.5?5,得到式III化合物；
上述的極性溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的任意一種；
(3) 將式III化合物與式IV所示的端位炔烴、鈀催化劑、三水合四丁基氟化銨按摩爾比為 I : (1?3) : (0.05?0.10) : (2?5)，在惰性氣氛中50?70°C反應(yīng)3?6小時(shí)，得到 1，5-烯炔醇類化合物； 式中R1代表烷基或芳基； 上述的鈀催化劑為雙（三苯基膦）二氯化鈀、四（三苯基膦）鈀、醋酸鈀、氯化鈀中的 任意一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的1，5-烯炔醇類化合物的合成方法，其特征在于：所述的步驟 (2)中，將式II化合物、PcVCaCO 3、喹啉在極性溶劑中室溫反應(yīng)24小時(shí)，其中Pd/CaC03在反 應(yīng)12小時(shí)時(shí)補(bǔ)加一次，其總加入量為式II化合物質(zhì)量的20%，式II化合物與喹啉的摩爾比 為I : 1?2,得到式III化合物。
5. 權(quán)利要求1所述的1，5-烯炔醇類化合物在寡糖或多糖合成過程中用于在糖基供體 與糖基受體間構(gòu)建糖苷鍵的用途。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的1，5-烯炔醇類化合物在寡糖或多糖合成過程中用于在糖基 供體與糖基受體間構(gòu)建糖苷鍵的用途，其特征在于：通過Fishcher成苷法或Schmidt成苷 法，將1，5-烯炔醇類化合物引入到糖的端位，得到糖基供體，然后在非質(zhì)子性溶劑中使糖 基供體與糖基受體在Au( I )催化劑活化下發(fā)生成苷反應(yīng)；其中所述的Au( I )催化劑是三 苯基膦氯化金與三氟甲磺酸銀、六氟銻酸銀、雙三氟甲磺酰亞胺銀中任意一種按摩爾比為1 :1?2的混合物；所述的非質(zhì)子性溶劑是乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈中的任意一種； 所述的糖是葡萄糖、半乳糖、鼠李糖、甘露糖、乳糖中的任意一種。
7. 權(quán)利要求1所述的1，5-烯炔醇類化合物在寡糖或多糖合成過程中作為糖端位保護(hù) 基的用途。
8. 權(quán)利要求7所述的1，5-烯炔醇類化合物在寡糖或多糖合成過程中作為糖端位保護(hù) 基的用途，其特征在于：通過Fishcher成苷法將1，5-稀炔醇類化合物引入到糖的端位，然 后對(duì)糖的其他位置進(jìn)行保護(hù)，得到糖基供體或糖基受體，其中所述的糖為葡萄糖或甘露糖。
【文檔編號(hào)】C07H1/00GK104513137SQ201410810658
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2014年12月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月22日
【發(fā)明者】柴永海, 祖瑜佳, 盛靖園, 程麗麗, 張琦 申請(qǐng)人:陜西師范大學(xué)