一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的貝利司他合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的貝利司他的合成方法，該方法以間羧基苯磺酸鈉為起始物料，經(jīng)酯化、酰化及苯胺縮合、還原、氧化、Wittig-Horner縮合及水解、?；傲u胺縮合6個步驟制備得到，該方法縮短了生產(chǎn)時間，提高了反應(yīng)收率，且增強(qiáng)了生產(chǎn)的安全性并減少環(huán)境污染，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的貝利司他合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及的是復(fù)發(fā)難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤藥物 貝利司他（Belinostat)的工業(yè)化生產(chǎn)方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 貝利司他（式I化合物，Belinostat，PXD101)是由丹麥Topotarget AS公司開發(fā) 的一種組蛋白脫乙?；敢种苿℉DACi)，可以直接作用于基因異常表達(dá)這一環(huán)節(jié)，從而抑 制和糾正腫瘤細(xì)胞過度增殖、異常分化，針對常見的耐藥問題，還可以與其他作用機(jī)制的藥 物聯(lián)合用藥。HDACi能有效抑制結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、骨髓瘤等實體瘤細(xì)胞的增殖，對白血 病和淋巴癌等血液系統(tǒng)的惡性腫瘤也有治療作用。其化學(xué)名為N-羥基-3-(3-苯基氨基磺 ?；交┍０罚Y(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 貝利司他的合成方法，其特征在于按照以下合成路線制備：
具體包含以下步驟： 步驟1):間羧基苯磺酸鈉加入無水甲醇中，再加入催化量的濃鹽酸，加熱至回流反應(yīng)， 反應(yīng)完畢后濃縮至干； 步驟2):將步驟1)產(chǎn)物溶解在堿性溶劑中，滴加酰化試劑氯化亞砜，控溫40?50°C反 應(yīng)至完全，然后加入有機(jī)溶劑稀釋，降至-10?l〇°C滴加苯胺，滴加完畢后室溫反應(yīng)，完畢 后倒入水中，攪拌析出固體，過濾，固體用醚類溶劑洗并抽濾至干； 步驟3):將還原試劑硼氫化物和路易斯酸加入四氫呋喃溶劑中加熱反應(yīng)，用四氫呋喃 溶解步驟2)所得產(chǎn)物滴加到上述反應(yīng)液中，加熱回流反應(yīng)至完全； 步驟4):將溶劑和氧化劑2-碘酰基苯甲酸一起加入反應(yīng)釜中，然后將步驟3)產(chǎn)物用 溶劑溶解后滴加到反應(yīng)釜中，控溫反應(yīng)至完全； 步驟5):將步驟4)產(chǎn)物和磷?；宜崛阴ゼ尤氲椒磻?yīng)釜中，加溶劑攪拌溶解，然后 控溫滴加堿的水溶液，滴完后攪拌反應(yīng)至完全，所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰中 的一種； 步驟6):將步驟5)產(chǎn)物用溶劑溶解，然后滴加?；噭┦覝財嚢璺磻?yīng)，備用，將上述 備用液滴入含有堿、鹽酸羥胺的水溶液中，邊滴邊攪拌反應(yīng)，滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)至完 全。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟2)所述堿性試劑為吡 啶，有機(jī)溶劑為乙腈。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟2)?；噭┞然瘉嗧?的用量為化合物IV的1?1. 5當(dāng)量，苯胺的用量為化合物IV的1?1. 5當(dāng)量。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟3)所述硼氫化物為硼 氫化鈉或硼氫化鉀，路易斯酸為無水氯化鋰。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟4)所述溶劑為二甲基 甲酰胺或二甲基亞砜，反應(yīng)溫度為15?45°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟5)所述堿為氫氧化 鈉，用量為化合物VE的3?8當(dāng)量。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟5)所述堿用量為化合 物W的6?7當(dāng)量。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟5)所述堿的水溶液的 濃度為1?5mol/L。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟5)所述反應(yīng)溶劑為四 氫呋喃，反應(yīng)溫度為-5?25°C。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的貝利司他的合成方法，其特征在于步驟6)所述溶劑為四氫 呋喃，所述?；噭椴蒗Ｂ龋鰤A為碳酸鉀或碳酸鈉。
【文檔編號】C07C303/40GK104478769SQ201410811540
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月22日
【發(fā)明者】羅錦, 李瑞遠(yuǎn), 李昌希, 雷光華, 蘇云淡, 陳其陽 申請人:深圳萬樂藥業(yè)有限公司