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      一種富勒烯環(huán)肽的合成方法

      文檔序號(hào):3500353閱讀:626來(lái)源:國(guó)知局
      一種富勒烯環(huán)肽的合成方法
      【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種富勒烯環(huán)肽及其合成方法,將帶有保護(hù)基的環(huán)肽溶解在DMF中,加入丁二酸酐和N-甲基嗎啡林常溫反應(yīng)0.2~5小時(shí),然后進(jìn)行萃??;萃取得到的產(chǎn)物與富勒烯單加成吡咯烷溶解在DCM和DMF混合液中,然后加入DCC、HOBT和DMAP常溫反應(yīng)20~100小時(shí),進(jìn)行柱層析;柱層析得到的產(chǎn)物溶解在TFA/DCM混合液中,常溫反應(yīng)1~6小時(shí),然后加入冰乙醚,-4℃過(guò)夜,淡黃色物質(zhì)析出,干燥后得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明得到的富勒烯環(huán)肽可提升多肽在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性,并具有良好的抗癌活性;環(huán)狀肽比相應(yīng)的線(xiàn)性肽有著更強(qiáng)的受體結(jié)合力和受體特異性,具有對(duì)癌細(xì)胞的高效靶向性和高效清除自由基的特性,是很好的抗氧化劑。
      【專(zhuān)利說(shuō)明】一種富勒烯環(huán)肽的合成方法

      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域,具體涉及一種富勒烯環(huán)肽的合成方法,該化合物同時(shí)具有 對(duì)癌細(xì)胞的高效靶向性和高效清除自由基的兩種特性。

      【背景技術(shù)】
      [0002] 研究表明,C6tl衍生物在抗艾滋病毒、抗菌、神經(jīng)保護(hù)、DNA切割等方面具有良好的 應(yīng)用前景。目前,羧酸、氨基酸與多肽、寡聚核苷酸、環(huán)糊精、嚇啉等生物分子的富勒烯衍生 物已經(jīng)被合成。因富勒烯在可見(jiàn)光照射下可以產(chǎn)生活性氧R0S,包括單線(xiàn)態(tài)氧、超氧負(fù)離子 等,所以利用富勒烯作為光敏劑來(lái)開(kāi)展光動(dòng)力學(xué)治療法,即利用光照產(chǎn)生的活性氧來(lái)選擇 性的破壞腫瘤組織。
      [0003] 整合素在多種癌細(xì)胞中有高度表達(dá),對(duì)腫瘤血管生成起著重要作用,其中ανβ 3 的作用尤為重要。因此,整合素 ανβ3成為許多癌細(xì)胞藥物的祀點(diǎn),帶有精氨酸-甘氨 酸-天冬氨酸序列的多肽可為整合素 ανβ3受體識(shí)別。
      [0004] 很多實(shí)驗(yàn)在單加成富勒烯上引入線(xiàn)肽,提高富勒烯衍生物的靶向性,但是多數(shù)線(xiàn) 性RGD肽在體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中半衰期較短,對(duì)α ν β 3受體親和力較低,且易被蛋白酶降解,體 內(nèi)穩(wěn)定性差,其生物活性亦不夠理想,而環(huán)肽對(duì)降解酶耐受性較好,環(huán)狀R⑶肽比相應(yīng)的線(xiàn) 性肽有著更強(qiáng)的受體結(jié)合力和受體特異性。為此,迫切需要設(shè)計(jì)并合成出同時(shí)具有高穩(wěn)定 性及對(duì)腫瘤細(xì)胞的高效靶向性的富勒烯衍生物。


      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是線(xiàn)性RGD肽在體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中半衰期較短,對(duì) α ν β 3受體親和力較低,且易被蛋白酶降解,體內(nèi)穩(wěn)定性差,其生物活性亦不夠理想,提供一 種富勒烯環(huán)肽及其合成方法,得到的富勒烯環(huán)肽具有對(duì)癌細(xì)胞的高效靶向性和高效清除自 由基的兩種特性。
      [0006] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題,本發(fā)明采用以下技術(shù)方案: 一種富勒烯環(huán)肽,結(jié)構(gòu)式如下:

      【權(quán)利要求】
      1. 一種富勒烯環(huán)肽,其特征在于結(jié)構(gòu)式如下:
      H為RGDyK環(huán)肽、RGDfK環(huán)肽、RGDfV環(huán)肽或RGDyV環(huán)肽。
      2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的富勒烯環(huán)肽的合成方法,其特征在于步驟如下: (1) 將帶有保護(hù)基的環(huán)肽溶解在DMF中,加入丁二酸酐和N-甲基嗎啡林常溫反應(yīng)0. 2~5 小時(shí),然后進(jìn)行萃?。? (2) 將步驟(1)萃取得到的產(chǎn)物與富勒烯單加成吡咯烷溶解在DCM和DMF混合液中,然 后加入DCC、HOBT和DMAP常溫反應(yīng)20~100小時(shí),進(jìn)行柱層析; (3) 將步驟(2)柱層析得到的產(chǎn)物溶解在TFA/DCM混合液中,常溫反應(yīng)1~6小時(shí),然后 加入冰乙醚,-4°C過(guò)夜,淡黃色物質(zhì)析出,干燥后得到目標(biāo)產(chǎn)物; 以上各個(gè)步驟均在無(wú)水無(wú)氧的條件下進(jìn)行。
      3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的富勒烯環(huán)肽的合成方法,其特征在于:所述步驟(1)中帶有保 護(hù)基的環(huán)肽、丁二酸酐和N-甲基嗎啡林的物質(zhì)的量之比為1:0. 1~5:1~10。
      4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的富勒烯環(huán)肽的合成方法,其特征在于:所述步驟(2)中 步驟(1)萃取得到的產(chǎn)物、富勒烯單加成吡咯烷、DCC、HOBT和DMAP的物質(zhì)的量之比為 1:0. 1-5:0. 1-5:0. 1-5:0. 1~1〇
      5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的富勒烯環(huán)肽的合成方法,其特征在于:所述步驟(2)中DCM和 DMF的混合液中DCM與DMF的體積比為1~10 :1。
      6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的富勒烯環(huán)肽的合成方法,其特征在于:所述步驟(3)中TFA和 DCM的混合液中TFA與DCM的體積比為1~10 :1。
      7. 根據(jù)權(quán)利要求2~6中任意一項(xiàng)所述的富勒烯環(huán)肽的合成方法,其特征在于:所述的 帶有保護(hù)基的環(huán)肽為RGDyK環(huán)肽、RGDfK環(huán)肽、RGDfV環(huán)肽或RGDyV環(huán)肽。
      【文檔編號(hào)】C07K1/107GK104478997SQ201410838962
      【公開(kāi)日】2015年4月1日 申請(qǐng)日期:2014年12月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月30日
      【發(fā)明者】張靜, 何婷, 張曉磊 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)
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