一種膽堿m受體拮抗劑阿地溴銨及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種膽堿M受體拮抗劑阿地溴銨及其制備方法，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：制備：將R-奎寧-3醇、堿、有機(jī)溶劑混合，滴加甲基草酰氯，滴畢后加熱攪拌回流1-20h，分離提純，得到物質(zhì)A；將2-溴噻吩與鎂粉的四氫呋喃溶液中加入碘引發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)1-5h制成2-溴噻吩的格氏試劑，加入物質(zhì)A，室溫攪拌反應(yīng)10-30min，然后加熱回流4-6h，分離提純，制得2,2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯，然后與3-苯氧丙基溴反生季銨化反應(yīng)得到阿地溴銨。本發(fā)明制備的阿地溴銨反應(yīng)操作簡單，收率高，價格便宜，反應(yīng)路線短，三廢少，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種膽堿M受體拮抗劑阿地溴銨及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于治療抗慢性阻塞性肺病藥物膽堿M受體拮抗劑藥物及其制備領(lǐng)域，特 別涉及一種膽堿M受體拮抗劑阿地溴銨及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 慢性阻塞性肺?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD)是常見的 呼吸系統(tǒng)疾病，是一種具有氣流受限特征的可以預(yù)防和治療的疾病。其氣流受限不完全 可逆并呈進(jìn)行性發(fā)展。阿地溴銨為每日2次用藥，屬于吸入性長效抗M膽堿藥，該藥為選 擇性M 3受體拮抗劑，可用于用于長期維持治療慢性阻塞性肺疾?。–OPD)相關(guān)的支氣管 痙攣（肺部氣道變窄），包括慢性支氣管炎和肺氣腫。阿地溴銨是繼異丙托溴銨和噻托溴 銨后，第3個上市的抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥，其起效速度比噻托溴銨快，接近于異丙托溴 銨。其對M 3膽堿能受體有高度選擇性，進(jìn)入體內(nèi)后可與M 2和M 3受體結(jié)合，但其與M 3受體 結(jié)合的更加牢固，半衰期是M2受體的6倍，因此，其作用時間長，屬長效膽堿能受體拮抗 劑，而其對抗仏受體的不良反應(yīng)如心動過速等，則相對較少。另外，阿地溴銨將叔氨基季 銨化后，降低了其口服生物利用度及透過血腦屏障的能力，通過吸入給藥后，全身不良反 應(yīng)更少° (Stone, L. E. ；Skelley, J. ff. ；Kyle, J. A. ；Elmore, L. K. Aclidinium bromide for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Health-System Pharmacy, 2014, 71 (5), 386-393. ; Jones, P. Aclidinium Bromide Twice Daily for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease:A Review. Advances in Therapy, 2013, 30(4):354-368.)
[0003] 有關(guān)阿地溴銨的合成，文獻(xiàn)報道的合成路線主要有以下2種合成方法，第一 種合成方法是由2,2_二噻吩乙醇酸甲酯⑵與R-3-羥基奎寧醇（3)在甲苯中縮 合，得到2, 2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯（4)，收率只有40 %，而后 與3-苯氧丙基溴（5)反應(yīng)進(jìn)行季按化，制得阿地溴按⑴（Prat, M. ;Fernandez, D.; Builj M. A. ；Crespo, M. I. ；Casals, G. ；Ferrer, M. ；Tort, L. ；Castro, J. ；Monleon, J. M. ；Gavalda, A. ；Miralpeix, M. ；Ramos, I. ；Domenech, T. ；ViIella, D. ；Anton, F.； Huerta, J. M. ；Espinosa, S. ；Lopez, M. ；Sentellas, S. ；Gonzalez, M. ；Alberti, J.； Segarraj V. ；Cardenaaj A. ；Beleta,J. ；Ryder, H. . Discovery of Novel Quaternary Ammonium Derivatives of (3R)-Quinuclidinol Esters as Potent and Long-Acting Muscarinic Antagonists with Potential for Minimal Systemic Exposure after Inhaled Administration:Identification of(3R)-3-{[Hydroxy(di-2-thienyl)acetyl] oxy}-I-(3-phenoxypropyl)-1-azoniabicyclo[2. 2. 2]octane Bromide(Aclidinium Bromide) ,Journal of Medicinal Chemistry, 2009:52 (16) ,5076-5092.) D 徐艷等也報道 了將2, 2-二噻吩乙醇酸甲酯與3-羥基奎寧醇反應(yīng)，產(chǎn)物不經(jīng)分離，直接與3-苯氧丙基反 應(yīng)，采用一鍋煮法制得阿地溴銨。在該合成路線中，縮合一步收率低，且使用手性的3-奎寧 醇，合成成本低。（徐艷，王濤，茍遠(yuǎn)誠，黃莉莎，王緒，侯春，馬蘇峰，一鍋法制備阿地溴 銨的工藝，申請?zhí)枺?01410004516. 3,申請日：2014年1月6日。）
[0004] 合成方法一：
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種膽堿M受體拮抗劑阿地溴銨，其特征在于：所述阿地溴銨的結(jié)構(gòu)式：
2. 如權(quán)利要求1所述的一種膽堿M受體拮抗劑阿地溴銨的制備方法，包括： (1) 0-10 °C條件下，將醇、堿、有機(jī)溶劑混合，滴加甲基草酰氯，滴畢后加熱攪拌 20-KKTC條件下回流l_20h，分離提純，得到物質(zhì)A;其中甲基草酰氯和醇的摩爾比為1. 0? 2. 0:1. 0 ;醇、堿與有機(jī)溶劑的比例為1. 0mol:l. 0?2. 0mol:500?1000mL; (2) 將2-溴噻吩與鎂粉的四氫呋喃溶液中加入碘引發(fā)反應(yīng)，反應(yīng)l-5h，制成2-溴噻吩 的格氏試劑，加入物質(zhì)A，室溫攪拌反應(yīng)10-30min，然后60°C加熱回流4-6h，分離提純，制得 2, 2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯；其中2-溴噻吩的格氏試劑和物質(zhì)A的摩 爾比為1. 0?2. 0:1. 0 ; (3) 將上述2, 2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎寧-3-基酯、3-苯氧丙基溴、溶劑混合， 加熱攪拌60-120°C下回流12-24h，即得阿地溴銨；其中2, 2-二噻吩基-2-羥基乙酸-R-奎 寧-3-基酯、3-苯氧丙基溴、溶劑的比例關(guān)系為1. 0mol:l. 0?2. 0mol:500?1000mL。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種膽堿M受體拮抗劑阿地溴銨的制備方法，其特征在于： 所述步驟（1)中醇為3-奎寧醇或R-3-奎寧醇；堿為有機(jī)堿或無機(jī)堿；有機(jī)溶劑為二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、甲苯、1，4-二氧六環(huán)中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種膽堿M受體拮抗劑阿地溴銨的制備方法，其特征在于： 所述有機(jī)堿為吡啶、三乙胺、甲基二異丙基胺中的一種或幾種；無機(jī)堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳 酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種膽堿M受體拮抗劑阿地溴銨的制備方法，其特征在于： 所述步驟⑴中甲基草酰氯和醇的摩爾比為1. 0:1. 0。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種膽堿M受體拮抗劑阿地溴銨的制備方法，其特征在于： 所述步驟（1)中回流溫度為20°C?45°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種膽堿M受體拮抗劑阿地溴銨的制備方法，其特征在于： 所述步驟⑴中分離提純：加入2N鹽酸，攪拌5-10分鐘，分出二氯甲烷層，水層用二氯甲烷 提取2-5次，二氯甲烷層用無水硫酸鈉干燥，用水洗得到油狀物，加入氯化氫飽和的乙醇溶 液。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種膽堿M受體拮抗劑阿地溴銨的制備方法，其特征在于： 所述步驟（2)中分離提純：加入飽和氯化銨溶液，攪拌5-10分鐘，用乙酸乙酯提取，乙酸乙 酯層水洗，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑。
9. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種膽堿M受體拮抗劑阿地溴銨的制備方法，其特征在于： 所述步驟（3)中溶劑為無水乙腈、乙醇、甲醇、丙酮中的一種或幾種。
【文檔編號】C07D453/02GK104478871SQ201410853938
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月26日
【發(fā)明者】趙圣印, 王明, 向遠(yuǎn)輝 申請人:東華大學(xué)