專利名稱：：α-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵及其類似物的制備方法
技術領域：
：本發(fā)明是有機金屬鎵類化合物的制備方法，屬于精細化工藥物合成領域。自40年代中期至50年代末，氯喹在抗瘧藥中居于首位，不僅用于間日瘧的治療，還可用于抑制性的預防。但自60年代初以來，對氯喹具有抗藥性的惡性瘧原蟲株分布廣而其抗性程度亦增加。因此瘧疾威脅瘧區(qū)人民特別是兒童的生命。為此近年來各國都在尋找新的抗瘧藥，我國與美國皆針對抗氯喹惡性瘧的防治問題開展了新抗瘧藥的研究，美國通過廣篩找出甲氟喹(meflogurne)，而我國同時期相繼地研制出青蒿素，2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵和2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵類似物各具特點的抗瘧新藥。2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵是通過廣篩五千余種化合物發(fā)現的國內外前所未有的新結構類型的抗瘧藥，它在藥理和藥效上都有顯著的優(yōu)點。2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵及其類似物口服對鼠瘧P。beqhei伯氏原蟲敏感株K173N及抗氯喹株無性體有強的抑制作用，對瘧原蟲的抑制率均達100%。特別是2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵與其它抗瘧藥甲氟喹。青蒿素相比對氯喹無交叉抗藥性。2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵不僅未顯出抗性，且對抗株的療效優(yōu)于N株，無論是對N株或抗株其效果明顯地優(yōu)于甲氟喹。2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵口服對鼠瘧無性體有較快的殺滅作用，其殺滅能力較青蒿素強而其速度快。2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵是繼伯喹之后又一個能殺滅配子體的抗瘧藥，其對配子體的半數抑制量(SD50)為0.55±0.09mg/kg，而伯喹則為3.61±0.56mg/kg，2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵在殺滅惡性瘧配子體及阻斷蚊體內孢子的增殖作用優(yōu)先于已有的抗瘧藥甲氟喹、青蒿素。2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵對鼠瘧口服半數有效量(ED50)為0.32mg/kg急性毒性試驗小白鼠口服2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵的LD50為33.5±2.65mg/kg?；熤笖荡笥?00。2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵使用安全，臨床可用于兇險性瘧的治療和惡性腦型瘧的搶救。本發(fā)明尤其對軍事、科研有著重要的應用價值。2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵及其類似物的通式為2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵的結構式為2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵為一金屬螯合物，它是由分子內氫鍵化合物2-二甲胺基環(huán)己醇與三甲基鎵醚合物反應羥基的氫被置換出來生成五園環(huán)金屬螯合物。而與三甲基鎵醚合物反應生成螯合物的化合物，必須帶一個活性氫原子以及一個具有游離電子對的原子。2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵這類新結構類型抗瘧藥的制備方法在國內外文獻上從未發(fā)表過。本發(fā)明的目的就在于提供2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵及其類似物的制備方法。本發(fā)明的目的是這樣實現的該方法是以分子內含有一個活性氫原子以及一個具有游離電子對的原子帶取代基或不帶取代基的脂肪族或芳香族環(huán)狀化合物，如芳香族環(huán)狀化合物2-二甲胺基環(huán)己醇、8-羥基喹啉類化合物、愈創(chuàng)木酚類化合物、鄰胺基苯酚類化合物、苯駢咪唑類化合物、脂肪族胺醇類化合物、胺基硫醇類化合物與三甲基鎵醚合物(克分子比1∶1)在石油醚中回流縮合反應20～30分鐘得2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵及其類似物，其通式為其2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵的制備方法是以2-二甲胺基環(huán)己醇與三甲基鎵醚合物(克分子比1∶1)在石油醚中回流縮合反應20～30分鐘得2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵。其反應式為2-二甲胺基環(huán)己醇的制備方法是以環(huán)己烯為原料經如下反應步驟所制得，該方法是將次氯酸鈉和硝酸直接加入環(huán)己烯中(克分子比環(huán)己烯∶次氯酸鈉∶硝酸＝1∶3.2∶1.6)，室溫進行反應5～6小時得2-氯環(huán)己醇〔1〕，〔1〕在氫氧化鈉存在下(克分子比〔1〕∶NaOH＝1∶1.15)激烈攪拌反應1小時得1，2-環(huán)氧環(huán)己烷〔Ⅱ〕，〔Ⅱ〕和二甲胺水溶液(克分子比〔Ⅱ〕∶二甲胺水溶液＝1∶1.55)在高壓8～10kg/cm2或常壓，溫度在100～120℃反應5～10小時，反應生成2-二甲胺基環(huán)己醇〔Ⅲ〕，其反應式為三甲基鎵醚合物的制備方法是以金屬鎵與溴素(克分子金屬鎵∶溴素＝1∶1.6)在乙醚中回流10～20分鐘得三溴化鎵，將三溴化鎵與格式試劑(CH3MgI)(克分子比三溴化鎵∶格式試劑＝1∶3.2)在乙醚中回流30分鐘得三甲基鎵醚合物(Ⅳ)，其反應式為本發(fā)明制備2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵的方法操作簡便，收率高，使該發(fā)明設計的五步主要反應具有工業(yè)化生產價值，為工業(yè)化生產2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵創(chuàng)造了條件。用本發(fā)明制備方法制得的2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵。經元素分析、質譜、核磁共振分析，確定的結構與所設計的化合物(2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵)完全一致。元素分析值表1</tables>應用制備2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵的方法，本發(fā)明應用從市場購來的分子內含有一個活性氫原子以及一個具有游離電子對的原子帶取代基或不帶取代基的脂肪族或芳香族環(huán)狀化合物，如芳香族環(huán)狀化合物8-羥基喹啉類化合物愈創(chuàng)木酚類化合物鄰胺基苯酚類化合物苯并咪唑類化合物胺醇類化合物胺基硫醇類化合物與三甲基鎵醚合物(克分子比1∶1)在石油醚中回流縮合20～30分鐘制得了相應的腦瘧佳類似物。其通式為(式中X＝N、O，Y＝N、O、S)以下結合實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述實施例1將41g環(huán)己烯、678.4g次氯酸鈉加入三頸瓶中，攪拌控制溫度在15～20℃滴加1.5N硝酸533.3ml，滴加完畢繼續(xù)攪拌5～6小時，放置過液。分出油層，水層用100ml乙醚分二次提取，提取液與油層合并加入無水碳酸鈉干燥，回收乙醚后，蒸餾收集88～90℃/20mmHg餾分，得45～47g2-氯環(huán)己醇〔Ⅰ〕。含量97.5%，收率67～70%。在裝有攪拌的500ml三頸瓶中，加入12.2g氫氧化鈉，溶解在69.5ml水中，加入40g2-氯環(huán)己醇〔Ⅰ〕，激熱攪拌1小時。停止攪拌，分取上層液，分餾收集129～134℃餾分，得20.9～21.9g1、2-環(huán)氧環(huán)己烷〔Ⅱ〕，含量98%，收率71～75%。將60g1、2-環(huán)氧環(huán)己烷〔Ⅱ〕、30%150ml二甲胺水溶液及40ml甲醇加入高壓釜中，密封、攪拌、控制溫度在100～120℃，壓力8～10kg/cm2，反應6小時，降至室溫出料，回收甲醇后，減壓收集90℃/20mmHg餾分，得73.5g2-二甲胺基環(huán)己醇〔Ⅲ〕，含量98.5%，收率83.94%。將金屬鎵11.5g加入干燥的三頸瓶中，攪拌下室溫緩慢滴加入43.8g溴素，加畢攪拌5～10分鐘，用水泵減壓同時微熱排溴后，放冷，再用干燥空氣換氣2～3次，得暗褐色三溴化鎵結晶，然后逐漸加入干燥過的乙醚溶解。將三溴化鎵乙醚溶液在氮氣流下滴入事先制備好的格式試劑中，加畢回流30分鐘。在氮氣流下進行蒸餾回收乙醚后，分餾收集90～99℃餾分得24.7～27g三甲基鎵醚合物〔Ⅳ〕，收率80～87%(放在低溫干燥處保存)。在裝有攪拌，回流冷凝器，滴加漏斗及通氮管的干燥三頸瓶中加入60g2-二甲胺基環(huán)己醇〔Ⅲ〕及53.6ml石油醚，在氮氣流下控制石油醚回流，滴加80g三甲基鎵醚合物的石油醚溶液，加畢回流30分鐘，降至室溫后，用室溫自來水冷卻，過濾，濾餅用100ml冷石油醚洗滌，抽干、干燥，得90g腦瘧佳〔Ⅴ〕。mP160～166℃，含量99%，收率99.85%。實施例2將60g1、2-環(huán)氧環(huán)己烷及30%150ml二甲胺水溶液、40ml甲醇依次加入反應瓶中，攪拌，溫度在100℃～110反應應5～10小時，回收甲醇后，減壓收集90℃/20mmHg餾分，得70.93g2-二甲胺基環(huán)己醇〔Ⅲ〕。含量98%，收率71%。其它各步反應同實施例1。實施例3在裝有攪拌、回流冷凝器、滴加漏斗及通氮管的干燥三頸瓶中，加入2.78g8-羥基喹啉及15ml石油醚，在氮氣流下控制石油醚回流，滴加3.64三甲基鎵醚合物〔Ⅳ〕的石油醚溶液，加畢回流20～30分鐘，降溫，用室溫自來水冷卻、過濾。濾餅用30ml冷石油醚洗滌、抽干、干燥得15.9g8-羥基喹啉基二甲基鎵。收率98.5%，含量99%。實施例4在裝有攪拌、回流冷凝器、滴加漏斗及通氮管的干燥三碩瓶中，加入10.7g二甲胺乙硫醇及25ml石油醚，在氮氣流下控制石油醚回流，滴加18.87g三甲基鎵醚合物的石油醚溶液，加畢回流20～30分鐘，降至室溫后，用室溫自來水冷卻析出結晶，過濾，濾餅用35ml石油醚洗滌，干燥得19.8g二甲胺乙硫醇基二甲基鎵。含量98.5%，收率95.8%。實施例5在裝有攪拌器、回流冷凝器、滴加漏斗及通氮管的干燥三頸瓶中，加入3.5g2-羥甲基-8-羥基喹啉及20ml石油醚，在通氮氣流下控制石油醚回流，滴加3.78g三甲基鎵醚合物〔Ⅳ〕的石油醚溶液，加畢回流20～30分鐘，降溫，用室溫自來水冷卻，濾過，濾餅用冷石油醚洗滌，抽干、干燥得5.34g2-羥甲基-8-羥基喹啉基二甲基鎵。含量98.5%，收率97.5%(對2-羥甲基-8-羥基喹啉)。實施例6在裝有攪拌器、回流冷凝器、滴加漏斗及通氮管的干燥三頸瓶中，加入3.3g5-硝基愈創(chuàng)木酚及15ml石油醚，在通氮氣流下控制石油醚回流，滴加3.78g三甲基鎵醚合物〔Ⅳ〕的石油醚溶液，加畢回流20～30分鐘，降溫，用室溫自來水冷卻，濾過，濾餅用25ml冷石油醚洗滌，抽干、干燥得5.02g5-硝基愈創(chuàng)木酚基二甲基鎵。含量99%，收率96%(對5-硝基愈創(chuàng)木酚)。實施例7在裝有攪拌器、回流冷凝器、滴加漏斗及通氮管的干燥三頸瓶中，加入2.54g2-甲基吡咯烷-4-甲氧基-7-羥基苯并咪唑及20ml石油醚，在氮氣流下控制石油醚回流，滴加3.79g三甲基鎵醚合物〔Ⅳ〕的石油醚溶液，加畢回流20～30分鐘，降溫，用常溫自來水冷卻、濾過，濾餅用25ml冷石油醚洗滌、濾干、干燥得4.38g2-甲基吡咯烷-4-甲氧基-7-羥基苯并咪唑基二甲基鎵。含量98.5%，收率97%。實施例8在裝有攪拌器、回流冷凝器、滴加漏斗及通氮管的三頸瓶中，加入3.51g2-吡咯烷酮基苯酚及25ml石油醚，在通氮氣流下控制石油醚回流，滴加三甲基鎵醚合物〔Ⅳ〕的石油醚溶液，加畢回流20～30分鐘，降溫，用室溫自來水冷卻，濾過，濾餅用25ml冷石油醚洗滌、濾干、干燥得5.3g2-吡咯烷酮基苯酚基二甲基鎵。含量98.5%，收率96.8%(對2-吡咯烷酮基苯酚)。實施例9在裝有攪拌器、回流冷凝器、滴加漏斗及通氮管的三頸瓶中，加入1.78g二甲胺基乙醇及15ml石油醚，在氮氣流下控制石油醚回流，滴加3.78g三甲基鎵醚合物〔Ⅳ〕的石油醚溶液，加畢回流20～30分鐘，降溫，用室溫自來水冷卻、濾過，濾餅用20ml冷石油醚洗滌，濾干，干燥，得3.59g二甲胺基乙醇基二甲基鎵。含量98%，收率95.95.5%(對二甲胺基乙醇)。權利要求1.一種用于治療瘧疾的2-二甲胺基環(huán)已氧基-二甲基鎵及其類似物的制備方法，其特征在于以分子內含有一個活性氫原子以及一個具有游離電子對的原子帶取代基或不帶取代基的脂肪族或芳香族環(huán)狀化合物，如二甲胺基環(huán)已醇、8-羥基喹啉類化合物、愈創(chuàng)木酚類化合物、鄰胺基苯酚類化合物、苯并咪唑類化合物及脂肪族胺醇類化合物、胺基硫醇類化合物與三甲基鎵醚合物(克分子比1∶1)在石油醚中回流縮合反應20～30分鐘得2-二甲胺基環(huán)已氧基-二甲基鎵及其類似物，其通式為2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于2-二甲胺基環(huán)己醇是以環(huán)己烯為原料經如下反應步驟所制得，首先將次氯酸鈉和硝酸直接加入環(huán)己烯中(克分子比環(huán)己烯∶次氯酸鈉∶硝酸＝1∶3.2∶1.6)室溫進行反應5～6小時得2-氯環(huán)己醇〔Ⅰ〕，然后使〔Ⅰ〕在氫氧化鈉存在下(克分子比〔Ⅰ〕∶NaOH＝1∶1.15)激烈攪拌反應1小時得1、2-環(huán)氧環(huán)己烷〔Ⅱ〕，〔Ⅱ〕再和二甲胺水溶液(克分子比〔Ⅱ〕∶二甲胺水溶液＝1∶1.55)，在高壓8～10kg/cm2或常壓，溫度在100～120℃反應5～10小時，反應生成2-二甲胺基環(huán)己醇〔Ⅲ〕，全文摘要本發(fā)明是屬于精細化工藥物合成領域。是一種新結構類型的抗瘧藥——2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵及其類似物的制備方法，該方法是以分子內含有一個活性氫原子以及一個具有游離電子對原子的帶取代基或不帶取代基的脂肪族或芳香族環(huán)狀化合物如2-二甲胺基環(huán)己醇，8-羥基喹啉類化合物、愈創(chuàng)木酚類化合物、鄰胺基苯酚類化合物、苯并咪唑類化合物、胺基硫醇類化合物、胺基醇類化合物與三甲基鎵醚合物在石油醚中反應制得了2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵和2-二甲胺基環(huán)己氧基-二甲基鎵的類似物，其通式為文檔編號C07F5/00GK1047867SQ8610408公開日1990年12月19日申請日期1986年6月10日優(yōu)先權日1986年6月10日發(fā)明者安靜嫻,李朋弟,吳敏申請人:東北制藥總廠