專(zhuān)利名稱(chēng)：蘆丁羥乙基衍生物的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物的精制方法，更詳細(xì)地說(shuō)是關(guān)于蘆丁羥乙基衍生物的精制方法。
眾所周知蘆丁的羥乙基衍生物是由蘆丁與氫氧化鈉、氯乙醇在55-75℃溫度下，經(jīng)羥乙基化反應(yīng)合成的。其主要反應(yīng)式為
(式中R1為蕓香糖基)，此蘆丁羥乙基衍生物的合成反應(yīng)液再經(jīng)酸化、分離后得到蘆丁羥乙基衍生物的合成分離液。由于蘆丁在羥乙基化反應(yīng)過(guò)程中，除生成大量的雜質(zhì)氯化鈉之外，還生成蘆丁的氧化、分解產(chǎn)物以及陽(yáng)性膠體狀物。上述的雜質(zhì)對(duì)藥品的質(zhì)量有一定的影響，所以必須除去。英國(guó)專(zhuān)利Brit GB104501報(bào)導(dǎo)了把蘆丁羥乙基衍生物的合成分離液，經(jīng)減壓濃縮、干燥、粉碎后，用無(wú)水乙醇等低級(jí)醇類(lèi)反復(fù)精制，精制后的蘆丁羥乙基衍生物再經(jīng)干燥、粉碎，即得蘆丁羥乙基衍生物成品的精制方法。用無(wú)水乙醇等低級(jí)醇類(lèi)精制蘆丁羥乙基衍生物的工藝方法有生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品得率低、產(chǎn)品的質(zhì)量不穩(wěn)定，而且在生產(chǎn)過(guò)程中由于需使用大量的無(wú)水乙醇等低級(jí)醇，容易發(fā)生燃燒、爆炸，對(duì)生產(chǎn)者的身體亦有一定損害等缺點(diǎn)。
本發(fā)明的目的就是提供一種生產(chǎn)成本低、產(chǎn)品得率高、產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)異、操作安全的蘆丁羥乙基衍生物的精制方法。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的特征是由蘆丁、氫氧化鈉、氯乙醇經(jīng)合成、酸化后得到的蘆丁羥乙基衍生物的分離液經(jīng)(a)陽(yáng)離子型交換樹(shù)酯、陰離子型交換樹(shù)酯反復(fù)精制;
(b)酚醛類(lèi)樹(shù)酯、活性炭吸附色素等雜質(zhì);
(c)大孔吸附劑吸附大分子的有機(jī)雜質(zhì);
(d)成品液在45-95℃溫度下減壓濃縮、噴霧干燥。
由于蘆丁的羥乙基衍生物對(duì)熱不穩(wěn)定，當(dāng)溫度較高時(shí)容易對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響，所以合成的蘆丁羥乙基衍生物分離液在用離子交換樹(shù)酯精制過(guò)程中，其操作的控制溫度一般為10-35℃，最好為20-30℃。
由于蘆丁羥乙基衍生物容易與鐵離子生成有機(jī)金屬螯合物而影響產(chǎn)品的質(zhì)量和得率，所以在蘆丁羥乙基衍生物的精制過(guò)程中所用的設(shè)備、容器、交換柱等都是不銹鋼制品、搪瓷制品、塑料制品等。
在蘆丁羥乙基衍生物精制過(guò)程中所使用的各種離子交換樹(shù)酯、大孔吸附劑的再生方法，一般用公知的離子交換樹(shù)酯類(lèi)的再生方法即可。
經(jīng)過(guò)本發(fā)明的方法精制得到的蘆丁羥乙基衍生物，由于有產(chǎn)品雜質(zhì)含量低、降低了產(chǎn)品成本、提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)品的得率、生產(chǎn)安全等優(yōu)點(diǎn)，所以可廣泛應(yīng)用于蘆丁羥乙基等衍生物的精制工藝過(guò)程中。
為了更好地說(shuō)明本發(fā)明，下面通過(guò)實(shí)施例予以進(jìn)一步的說(shuō)明。
實(shí)施例1在裝有攪拌器、冷凝迴流器、溫度計(jì)的500毫升四口燒瓶中，加入200毫升蒸餾水，稱(chēng)取61克蘆丁使其混懸于蒸餾水中，開(kāi)啟攪拌器后再加入12克氫氧化鈉(30%水溶液)，加熱至55℃時(shí)加入24.2克氯乙醇，在75℃溫度下反應(yīng)、保溫2小時(shí)，稍冷后用稀鹽酸中和pH4-5，冷卻過(guò)濾。過(guò)濾后的蘆丁羥乙基衍生物分離液在20℃溫度下經(jīng)陽(yáng)離子型交換樹(shù)酯(苯乙烯系強(qiáng)酸陽(yáng)離子交換樹(shù)酯，濟(jì)寧抗生素廠產(chǎn)品型號(hào)85003)、陰離子交換樹(shù)酯(濟(jì)寧抗生素廠產(chǎn)品型號(hào)85007)，反復(fù)精制三次，精制液再經(jīng)酚醛類(lèi)樹(shù)酯(濟(jì)寧抗生素廠產(chǎn)品型號(hào)85005)及活性炭脫色、吸附雜質(zhì)，然后用大孔吸附劑(濟(jì)寧抗生素廠產(chǎn)品型號(hào)D-6)精制、吸附大分子的有機(jī)雜質(zhì)即得蘆丁羥乙基衍生物成品液。此成品液在55℃溫度下減壓濃縮至40%左右的濃度，再經(jīng)真空干燥或噴霧干燥即得蘆丁羥乙基衍生物的精粉48克，得率約78.6%。
比較例1由61克蘆丁經(jīng)同實(shí)施例1中的蘆丁合成工藝路線得到的蘆丁羥乙基衍生物過(guò)濾分離液，在70-80℃溫度下減壓濃縮至稠膏狀，再在70-75℃溫度下真空干燥5小時(shí)，粉碎得蘆丁羥乙基衍生物粗品。把粗品裝入2，000毫升的三口燒瓶中，加入1，400毫升無(wú)水乙醇，攪拌加熱至70℃，保溫45分鐘，熱濾后使濾液冷卻放置18小時(shí)，析出蘆丁羥乙基衍生物晶體，經(jīng)分離、過(guò)濾得到的晶體再經(jīng)無(wú)水乙醇加熱溶解、過(guò)濾析出晶體，然后收集精品，在65℃溫度下真空干燥3小時(shí)，粉碎得約42克的蘆丁羥乙基衍生物精粉。得率約為68.8%。
由實(shí)施例1、比較例1得到的蘆丁羥乙基衍生物各項(xiàng)指標(biāo)如表1所示。
附圖
的簡(jiǎn)單說(shuō)明附圖是實(shí)施例1蘆丁羥乙基衍生物的薄層掃描定量分析中1是四羥乙基蘆丁，2是三羥乙基蘆丁，3是二羥乙基蘆丁，4是一羥乙基蘆丁，5是蘆丁。
權(quán)利要求
1.一種以蘆丁的羥乙基衍生物為有效成份的藥物的精制方法，
式中R1為蕓香糖基，R2、R3、R4、R5為H基或CH2CH2OH基，其特征在于由反應(yīng)合成、酸化的蘆丁羥乙基衍生物分離液經(jīng)(a)陽(yáng)離子型交換樹(shù)酯、陰離子型交換樹(shù)酯反復(fù)精制，(b)酚醛類(lèi)樹(shù)酯、活性炭吸附色素等雜質(zhì)，(c)大孔吸附劑吸附大分子的有機(jī)雜質(zhì)，(d)成品液在45-95℃溫度下減壓濃縮、噴霧干燥。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蘆丁羥乙基衍生物的精制方法，其特征是用離子交換樹(shù)酯精制蘆丁羥乙基衍生物的溫度為10-35℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的蘆丁羥乙基衍生物的精制方法，其特征是所使用的設(shè)備、容器為不銹鋼制品、搪瓷制品、塑料制品。
全文摘要
一種蘆丁羥乙基衍生物的精制方法，是由蘆丁、氫氧化鈉、氯乙醇等合成的蘆丁羥乙基衍生物分離液，經(jīng)陽(yáng)離子型交換樹(shù)脂，陰離子型交換樹(shù)脂反復(fù)精制，經(jīng)酚醛類(lèi)樹(shù)脂、活性炭吸附色素等雜質(zhì)，再經(jīng)大孔吸附劑吸附并除去大分子的有機(jī)雜質(zhì)，得到的成品液經(jīng)減壓濃縮、噴霧干燥即可得質(zhì)量?jī)?yōu)異、產(chǎn)品得率高、成本低、生產(chǎn)安全的蘆丁羥乙基衍生物。
文檔編號(hào)C07D311/30GK1032658SQ87101399
公開(kāi)日1989年5月3日 申請(qǐng)日期1987年10月19日 優(yōu)先權(quán)日1987年10月19日
發(fā)明者蔡恒昌, 賈中新, 于書(shū)祥 申請(qǐng)人:煙臺(tái)人民制藥廠, 山東省濟(jì)寧抗生素廠