專利名稱：氮雜螺環(huán)化合物的制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型氮雜螺環(huán)化合物，該化合物可以作為藥物，尤其是治療老年癡呆、旱老性癡呆以及其它疾病的腦功能改善藥物。
隨著社會(huì)不斷趨于高齡化，各種具有腦功能改善活性的化合物相繼問(wèn)世。有關(guān)一些氮雜螺環(huán)化合物的技術(shù)已有報(bào)導(dǎo)(日本出版的未經(jīng)審查的專利申請(qǐng)書(shū)，編號(hào)為36487/1985和167691/1986)。
在上述社會(huì)問(wèn)題的背景下，人們急切地尋求作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，尤其是那些可用于治療老年癡呆和旱老性癡呆的腦功能改善藥物，但都一直沒(méi)有找到令人滿意的化合物。
本發(fā)明人試圖尋找一種化合物來(lái)作為能有效作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、特別是乙酰膽堿受體的腦功能改善藥物;這種化合物已被找到這就是式(Ⅰ)所示氮雜螺環(huán)化合物
其中R1和R2各自代表氫、可有一取代基的烴基、或者可有一取代基的?；?R3代表氫或可有一取代基的烴基;X1和X2各自代表氧或硫;Y代表氧、硫或-N(R4)-基團(tuán)其中R4代表氫或低級(jí)C1-4烷基;m為0或1;n為0或1;該化合物及其鹽均顯示出極好的腦功改善作用，于是便誕生了本發(fā)明。
上述式(Ⅰ)中R1、R2和R3代表的“可有一取代基的烴基”之實(shí)例，可由鏈狀、環(huán)狀、飽和與不飽和脂肪烴基及其各種組合所組成。
飽和脂肪烴基的實(shí)例有直鏈和支鏈的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基)。
不飽和脂肪烴基的實(shí)例有直鏈和支鏈C2-4烯基(例如，乙烯基、烯丙基和2-丁烯基)，和C2-4炔基(例如，炔丙基和2-丁炔基)。
環(huán)狀飽和烴基的實(shí)例由C3-7單環(huán)烷基(例如，環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)和C8-14橋環(huán)飽和烴(例如，雙環(huán)[3，2，1]-辛-2-基和雙環(huán)一[3，3.1]-壬-2-基)組成;環(huán)狀不飽和烴基的實(shí)例由苯基和萘基組成。
這些烴基的取代基的實(shí)例由下列基團(tuán)組成囟素原子(例如，氯、溴和碘)、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和異丙氧基)、C1-4烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基、丙硫基、異丙硫基和丁硫基)、氨基、單或雙C1-4烷基取代的氨基(例如，甲氨基，乙氨基、丙氨基、二甲氨基和二乙氨基)、單或雙芳烷基取代的氨基(例如，芐氨基、2-羥基苯甲氨基)、單或雙吡啶甲酰取代的氨基(例如，3-吡啶甲酰氨基)、C1-4烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和異丁氧羰基)、羥基甲酰基、C1-6烷基甲酰(例如，甲基甲?；⒁一柞；投』柞；?、C3-6環(huán)烷基羰基(例如，環(huán)己基羰基、環(huán)戊基羰基)、氨基甲?；?、單或雙C1-4烷基取代的氨基甲?；?例如，甲氨甲酰基、乙氨甲酰基、丙氨甲?；?、丁氨甲?；?、二乙氨甲?；投“奔柞；?、苯基、苯氧基、苯甲?；⒈窖豸驶?、苯基C1-4烷基-氨甲酰基(例如，芐氨甲酰基，苯乙基氨甲酰基)和苯氨基甲?；?。以上基團(tuán)均可有1-4個(gè)取代基，[以每個(gè)苯基基團(tuán)的取代基為例，可由下列基團(tuán)組成C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基和異丙基)、囟素(如、氯、溴和碘)、羥基、芐氧基、氨基、單或雙C1-4烷基取代的氨基(例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲乙氨基)、硝基和C1-4烷氧甲酰(例如，甲氧甲酰、乙氧甲酰、丙氧甲酰).]。
這些烴基的取代基以1-3個(gè)為宜。
R1和R2代表的?；膶?shí)例由羧酸酰基氨基甲酰、磺酰和取代的氧羰基組成，這些基都可有一取代基。當(dāng)酰基有一個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，上述烴基的取代基即酰基的取代基。
羧酸?；膶?shí)例可由下列基團(tuán)組成C1-6烷基羰基，如乙酰、丙酰、丁酰、戊酰、己酰、異丁酰和異戊酰(這些基團(tuán)可被氨基，3-氨甲酰-1，4-二氫吡啶-1-基、3-羰基-1-吡啶基、苯氧基等基團(tuán)取代。取代的C1-6烷基甲酰的實(shí)例可由苯氧乙酰、4-氨丁酰、氨基甲基甲酰、2-(3-氨甲酰-1，4-二氫吡啶-1-基)乙氨甲酰，2-(3-氨基甲酰吡啶-1-基)乙基甲酰)，諸如環(huán)戊基甲酰和環(huán)己基甲酰之類的C3-8環(huán)烷基甲酰;諸如環(huán)戊基乙酰之類的C3-8環(huán)烷基-C1-6烷基甲酰;諸如丙烯酰、巴豆?；?、2-戊烯酰基、4-戊炔?；?，2-己烯?；?、3-己烯?；?，4-己二烯?；惖腃2-6烯基-或炔基甲酰;諸如苯甲酰基和萘?；惖姆蓟柞?諸如煙酰之類的吡啶甲酰;二氫吡啶基甲酰[這些基團(tuán)可被C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基)，苯甲基、甲氧甲酰、3-硝基苯基、硝基、2-三氟苯基等取代。二氫吡啶基甲酰的實(shí)例可由N-(C)烷基-1，4-二氫吡啶-3-甲酰(例如，N-甲基-1，4-二氫吡啶-3-甲酰、N-乙基-1，4-二氫吡啶-3-甲酰、N-丁基-1，4-二氫吡啶-3-甲酰)、N-苯甲基-1，4-二氫吡啶-3-甲酰、2，6-二甲基-5-甲氧甲酰-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-基甲酰、2，6-二甲基-5-硝基-4-(2-三氟苯基-1，4-二氫吡啶-3-基甲酰)組成];和吡啶鎓甲酰[它是在氮條件下用C烷基(例如，甲基、乙基)、苯甲基等取代的吡啶。吡啶鎓甲酰的實(shí)例由烷基吡啶鎓-3-甲酰(例如，甲基吡啶鎓-3-甲酰、乙基吡啶鎓-3-甲酰)和苯甲基吡啶鎓-3-甲酰組成]。
氨基甲酰的實(shí)例由氨基甲酰和單或雙取代的氨基甲酰組成。單或雙取代的氨基甲酰的實(shí)例由如下基團(tuán)組成諸如甲基氨基甲酰、乙基氨基甲酰、丙基氨基甲酰、丁基氨基甲酰、二甲基氨基甲酰、二乙基氨基甲酰和二丙基氨基甲酰之類的單或雙C1-4烷基氨基甲酰;諸如烯丙基氨基甲酰、3-丁烯基氨基甲酰、4-戊烯基氨基甲酰和二烯丙基氨基甲酰之類的單或雙-C3-6烯基-或炔基氨基甲酰;和芳基氨基甲酰、如苯基氨基甲酰、萘基氨基甲酰和二苯基氨基甲酰。
磺?；膶?shí)例由下述基團(tuán)組成諸如硫酰鈉之類的無(wú)機(jī)硫?；?諸如甲磺酰、乙磺酰、丙磺酰和丁磺酰之類的C1-6烷基磺酰;如烯丙基磺酰和2-甲基-2-丙烯基磺酰一類的C2-6烯基或炔基磺酰;如苯磺酰和萘磺酰一類的芳族磺酰。
取代的氧羰基的實(shí)例由下述基團(tuán)組成沒(méi)有取代或被取代的C1-6烷氧基甲酰基取代基有囟素(例如，氟、氯、溴、碘、等等)氰基、芐氧基、苯氧基，雙-C1-3烷基氨基(例如，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基)，C1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丁氧基、叔-丁氧基)，C1-3烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基)，4-(3-硝基苯基)-2，6-二甲基-3-甲氧羰基-1，4-二氫吡啶-5-基羰基氨基和二氫吡啶基羰基氨基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基、異丙氧羰基，正丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、正己氧基羰基，2-氟代乙氧羰基，2-氯代乙氧羰基，2，2，2，-三氯乙氧羰基，3-甲基-1，4-二氫吡啶-1-基羰基氨基甲氧羰基，等等);諸如環(huán)戊氧基羰基和環(huán)己氧基之類的C3-8環(huán)烷氧基羰基(這些基團(tuán)可以被諸如氯、溴、碘之類的囟素所取代);諸如環(huán)戊基甲氧羰基之類的環(huán)烷基一烷氧羰基;諸如烯丙氧羰基、丁烯氧羰基和2-戊烯-1-氧羰基之類的C2-7烯氧羰基或C2-7炔氧羰基;諸如苯氧羰基、芐氧羰基和苯乙氧羰基之類的芳族或芳脂族氧羰基(這些芳族或芳脂族的氧羰基可以被諸如氯、溴、碘、之類的囟素取代)，和奎寧環(huán)基。
上述式(Ⅰ)化合物中，R1最好是氫;像甲基，乙基和丙基之類的C1-6烷基;像甲氧甲酰和乙氧甲酰之類的C1-4烷氧甲酰;像芐氧甲酰之類的C6-8芳香脂族氧甲酰，其中尤以氫、C1-4烷基和囟代C1-4烷基最佳。Y最好是氧;在這種情形下，R2最好是可有一取代基的烴基，特別是像甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基之類的C1-6烷基和像氯甲基之類的囟代烷基。X1和X2均以氧為佳。R3以氫為佳，m和n均為0為最佳。當(dāng)m為1時(shí)，R1最好是氫或可被取代的烴基。
若本發(fā)明化合物(Ⅰ)為堿性，可生成鹽-酸加合物，特別是生理用鹽-酸加合物。作為這種鹽-酸加合物的實(shí)例有無(wú)機(jī)酸鹽(如，氫氯酸、硝酸、磷酸和氫溴酸)或有機(jī)酸鹽(如，乙酸、丙酸、富馬酸，馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、乙二酸、苯甲酸，苯磺酸和甲磺酸)。
其中m為0的化合物(Ⅰ)通過(guò)環(huán)化，比如式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的環(huán)化而生成。
其中，X1、X2、n和R3均如上所述;R′1為前述R1或者是具有像羥基、羧基、氨基、等一類官能團(tuán);并且這些官能團(tuán)被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái)后的R1;Z代表環(huán)化時(shí)離去的基團(tuán)。
其中，Y如上所述;R′2與上述R2相同或者是具有像羥基、羧基、氨基等類官能團(tuán)且該官能團(tuán)被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái)后的R2，若有必要，可除去R′1或R′2本身或除去R′1和R′2中的保護(hù)基團(tuán)。
式(Ⅱ)化合物中Z代表的離去基團(tuán)，可由羥基，C1-4烷氧基(如，甲氧基，乙氧基，丙氧基和丁氧基)，囟素(如，氟、氯、溴和碘)，N-羥二酰亞胺酯(如，N-羥基丁二酰亞胺酯、N-羥基苯鄰二甲酰亞胺酯和N-羥基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亞胺酯)，N-羥基苯并三唑酯，對(duì)位硝基苯酯和苯酯。
只要是熟知的，常用的保護(hù)基團(tuán)都可用來(lái)保護(hù)式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物中R′1和R′2所含的官能團(tuán)，例如，叔丁氧甲酰和芐氧甲?？勺鳛榘被谋Ｗo(hù)基團(tuán);苯甲基、甲基、乙基和叔丁基酯可作為羧基的保護(hù)基團(tuán);苯甲基、對(duì)-甲氧苯甲基、三苯甲基和乙?；勺鳛榱u基的保護(hù)基團(tuán)。
該縮合環(huán)化反應(yīng)并不總要使用溶劑，若要使用溶劑，通常選自像烴(如戊烷，己烷、苯和甲苯)、囟代烴(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷和四氯化碳)、醚(如乙醚、四氫呋喃、二惡唑和二甲氧乙烷)、酰胺(如二甲基甲酰胺和六甲基磷三酰胺)和二甲亞砜之類的有機(jī)溶劑。最好是每摩爾化合物(Ⅱ)使用1-3摩爾化合物(Ⅲ)。反應(yīng)可在-10℃至200℃之間進(jìn)行。
化合物(Ⅰ)也可通過(guò)反應(yīng)生成。用熟知的方法使式(Ⅱ)化合物(其中Z是羥基)衍生為酸酐后再通過(guò)該衍生產(chǎn)物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，然后用熟知的方法進(jìn)行環(huán)化，便可得到化合物(Ⅰ)。
作為上述的將化合物(Ⅱ)衍生為酸酐(其中Z為羥基)的方法實(shí)例，可由直接加熱法和使用脫水劑的方法組成，脫水劑有磷酰氯，低級(jí)脂肪酸酐(如乙酸酐和三氟乙酸酐)、囟代甲酸酯(如氯甲酸乙酯)、咪唑衍生物(如N，N′-碳酰二咪唑、N-三氟乙酰基咪唑和N-三氯乙?；溥?和二環(huán)己基碳化二亞胺。
舉例說(shuō)明熟知的化合物(Ⅱ)的酸酐(其中Z為羥基)與式Ⅲ化合物反應(yīng)所得產(chǎn)物的環(huán)化方法如下，直接加熱或在溶劑中加熱所得產(chǎn)物，如有必要，可在酸性催化劑條件下進(jìn)行(如，氫氯酸、氫溴酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸)。只要是常用溶劑，均可用于這些反應(yīng);最好用惰性溶劑，如氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙腈、二惡烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亞砜。也可使用低級(jí)脂肪酸酐(如，乙酸酐和三氟乙酸酐);此時(shí)反應(yīng)要在低級(jí)脂肪酸的堿金屬鹽(如，醋酸鈉、醋酸鉀或三氟乙酸鈉)存在下進(jìn)行。反應(yīng)溫度主要在40℃到200℃之間，沒(méi)有必要一直加熱。
化合物(Ⅰ)(其中m為0)可通過(guò)反應(yīng)生成，例如，將式(Ⅰa)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)得到化合物(Ⅰ)，
其中R′2、R3、X1、X2、Y、n均如上所述;
其中R′1和Z均如上所述，如果有必要，可除去保護(hù)基。
只要是化學(xué)反應(yīng)常用的溶劑，都可用于該反應(yīng)。例如，該反應(yīng)可在如水、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙腈、二惡烷、四氫呋喃或二甲基甲酰胺的惰性溶劑中進(jìn)行，溫度為-10℃至120℃。最好每摩爾化合物(Ⅰa)用1到3摩爾化合物(Ⅳ)。此外，如有必要，反應(yīng)可在下列物質(zhì)存在條件下進(jìn)行，諸如吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二異丙胺、三亞乙基二胺或四甲基亞乙基二胺之類的有機(jī)堿;諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀之類的無(wú)機(jī)堿;氫化鈉;氫化鉀;或正丁基鋰。最好每摩爾化合物(Ⅰa)使用1至3摩爾堿。
化合物(Ⅰ)(其中m為0)也可由化合物(Ⅰa)與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)生成，
其中R′1如上所述，如有必要，可除去保護(hù)基。
該反應(yīng)通常在適宜溶劑中進(jìn)行。舉例來(lái)說(shuō)，適宜溶劑由囟代脂肪烴(如二氯甲烷、氯仿)、芳烴(如苯、甲苯、二甲苯)、醚(如，二乙醚、二惡烷、四氫呋喃)、二甲基甲酰胺級(jí)成。反應(yīng)溫度通常從室溫到60℃。最好每摩爾化合物(Ⅰa)使用1至3摩爾化合物(Ⅴ)。反應(yīng)通常在諸如三甲胺、三乙胺、二甲基氨基吡啶之類的有機(jī)堿存在下進(jìn)行。每摩爾化合物(Ⅰa)所用堿量以1至3摩爾為佳。
化合物(Ⅰ)(其中m為0)可經(jīng)反應(yīng)，例如式(Ⅰb)化合物與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)生成，
其中R′1、R3、X1、X2、n均如上所述，R5代表氫或羥基，
其中R′2如上所述，Z′代表囟素(如氯、溴或碘)，如有必要，可除掉保護(hù)基。能用于這些反應(yīng)的溶劑有醇類(如甲醇、乙醇)、囟代烴(如二氯甲烷、氯仿)、醚類(如四氫呋喃、二惡烷)、二甲基甲酰胺或乙腈。如有必要，反應(yīng)可在下列物質(zhì)存在下進(jìn)行，例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫化鉀或正丁基鋰，反應(yīng)溫度一般在-10℃到150℃之間。每摩爾化合物(Ⅰb)最好與1至3摩爾化合物(Ⅵ)進(jìn)行反應(yīng)。
化合物(Ⅰ)(其中m為0)可由反應(yīng)，例如，式(Ⅰc)化合物與式(Ⅶ)化合物作用生成，
其中R′1、R3、n均如上所述，
其中R′2、Z′均如上所述，如有必要，可除去保護(hù)基。該反應(yīng)以類似于化合物(Ⅰb)與化合物(Ⅵ)的反應(yīng)方法進(jìn)行。
化合物(Ⅰd)可由下面的方法得到用熟知的氧化劑將如式(Ⅰe)的化合物氧化成N-氧化物。
其中R2、X1、X2、Y和n均如上所述，R″1代表可用上述R1代表的其它基團(tuán)取代的C1-4低級(jí)烷基，
其中R″1、R2、R3、X1、X2、Y和n均如上所述。這里推薦使用的氧化實(shí)例有，例如，過(guò)氧化氫和有機(jī)過(guò)氧酸(如，過(guò)乙酸和間氯過(guò)苯甲酸)。每摩爾化合物(Ⅰe)最好使用1至3摩爾氧化劑。反應(yīng)溫度從-10℃到60℃。
起始反應(yīng)物式(Ⅱ)化合物，其中Z為羥基或低級(jí)C1-4烷氧基，可按Helv.Chim Acta.，49，1135(J966)、Arch.Pharm.，294，210(1961)、J.Am.Chem.Soc.，71，384(1950)或比利時(shí)專利No.609766中所述方法制備，或通過(guò)用酸或強(qiáng)堿水解產(chǎn)物而得。用熟知方法可容易實(shí)現(xiàn)水解，例如用下列物質(zhì)來(lái)水解產(chǎn)物，如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀)、堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸鋰)或無(wú)機(jī)酸(如氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸或碘酸)。也可用熟知的方法將式(Ⅱ)化合物的中R′轉(zhuǎn)化為氫后而得到的化合物(Ⅷ)，隨后以熟知的方法與化合物(Ⅳ)或化合物(Ⅴ)反應(yīng)，于是便制得該起始化合物
其中X1、X2、n均如上所述，Z″表示羥基或者C1-4烷氧基。在通式(Ⅱ)中R′1為苯甲基時(shí)，催化加氫還原，在R′為?；鶗r(shí)采用酸水解，都是制備化合物(Ⅷ)的有效已知方法。對(duì)于化合物Ⅷ與化合物(Ⅵ)或(Ⅴ)之間的反應(yīng)，任一常用溶劑都適用。例如，反應(yīng)可在象水、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、乙腈、二惡烷、四氫呋喃或二甲基甲酰胺之類的惰性溶劑中進(jìn)行，如有必要，可在下列物質(zhì)存在的條件下進(jìn)行如吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、二異丙胺、三亞乙基二胺和四甲基亞乙基二胺之類的有機(jī)堿;如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀之類的無(wú)機(jī)堿;氫化鈉;氫化鉀或正丁基鋰。
作為酰基囟的化合和(Ⅱ)(其中Z為囟素)可用熟知的方法如囟化作為羧酸的化合物(其Z為羥基)(所用囟化劑的實(shí)例有如，磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、五溴化磷、三氯化磷、三溴化磷、亞硫酰氯、亞硫酰溴、硫酰氯、乙二酰氯、氰尿酰氯、三溴化硼或者碘化氫)。
該囟化作用可在任何常用溶劑中進(jìn)行;而以氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯或甲苯一類的惰性溶劑為最好。
因Z基而含有N-羥基二酰亞胺酯、N-羥基苯并三唑酯、對(duì)-硝基苯酚酯或苯酚酯的化合物(Ⅱ)，可以用熟知的方法，例如，在N-羥基二酰亞胺、N-羥基苯并三唑、對(duì)-硝基苯酚或苯酚存在下，用二環(huán)己基碳化二亞胺作為縮合劑、縮合作為羧酸的化合物(Ⅱ)(其Z為羥基)而制得。
任何常用溶劑均可用于上述反應(yīng);而以諸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二惡烷為佳。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可作用于哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)蕈毒乙酰膽堿受體有強(qiáng)烈的特殊的親合性，對(duì)在小鼠身上導(dǎo)致記憶行為顯示出抗遺忘作用。
與前面提到的熟悉的氮雜螺環(huán)衍生物和現(xiàn)已作為乙酰膽堿拮抗物的那些易得商品藥相比較，在應(yīng)用于小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)(劑量為0.03-10mg/只)而出現(xiàn)的抗遺忘作用上、本發(fā)明的化合物(Ⅰ)顯示出高得多的選擇性，它對(duì)周?chē)窠?jīng)例如痙攣、多誕或腹瀉神經(jīng)沒(méi)有影響，或許有影響，也是很弱的;此外，它還通過(guò)口服顯現(xiàn)出顯著效力。因此，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)作為哺乳動(dòng)物、包括人類的腦功能改善藥物是很有用的。
舉例來(lái)說(shuō)本發(fā)明化合物可有效治療的疾病有老年癡呆、旱老性癡呆、Huntington舞蹈病(遺傳性慢性)、運(yùn)動(dòng)過(guò)度和躁狂癥;本發(fā)明化合物可用于預(yù)防和治療這些疾病。
本發(fā)明化合物適用于哺乳動(dòng)物，包括人類，可口服或非腸道使用，藥劑形式可有藥片、顆粒、膠囊、針劑、栓劑等。給藥量因病種類和癥狀而異，成年者每天的口服量一般為0.1mg至500mg，較為可取的是1mg至50mg，最好是1mg至10mg。
下面通過(guò)一些包括藥物制備和實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的描述。
實(shí)施例12-甲氧基-8-甲基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然飳?1-甲基-4-碳化乙氧哌啶-4-基)乙酸乙酯(60g)與濃鹽酸(400ml)組成的溶液在100℃下攪拌24小時(shí)，然后減壓蒸去溶劑，并干燥殘余物。將得到的(1-甲基-4-羧基哌啶-4-基)乙酸氫氯化物(0.47g)溶于二甲基甲酰胺(10ml)，再加入二環(huán)己基碳化二亞按(0.45g)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。再加入鄰甲胲氫氯化物(0.17g)和三乙胺(0.28ml)，隨后在室溫下攪拌30分鐘。除去產(chǎn)生的沉淀，并減壓蒸掉溶劑。向余下的油狀化合物中加入乙酐(8ml)和無(wú)水乙酸鈉(420mg)，并在100℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)后，減壓蒸去溶劑，用乙腈(30ml)除去余留物中的難溶物質(zhì)，然后減壓蒸掉乙腈。再用1N鹽酸(3ml)和水(20ml)除去難溶物質(zhì)。將余留固體用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，從而得到0.35g、熔點(diǎn)為259℃的無(wú)色結(jié)晶。
元素分析(C10H17ClN2O3)計(jì)算值C，48.29;H，6，89;N，11.26實(shí)驗(yàn)值C，48.18;H，6.90;N，10.97實(shí)施例23-甲氧基-9-甲基-3，9-二氮雜螺[5，5]十一烷-2，4-二酮?dú)渎然飳?-甲基-4，4-二羧基甲基哌啶乙酯(30g)與濃鹽酸(200ml)組成的溶液在100℃下攪拌24小時(shí)，然后減壓蒸去溶劑，并干燥余留物。用與例1同樣的步驟處理得到1-甲基-4，4-二羧基甲基哌啶氫氯化物(0.50g)，最后可獲得0.23g，熔點(diǎn)為276-284℃的無(wú)色結(jié)晶。
元素分析(C11H19ClN2O3)計(jì)算值C，50.29;H，7.29;N，10.66實(shí)驗(yàn)值C，50.35;H，7.17;N，10.57實(shí)施例38-苯甲基-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然飳?1-苯甲基-4-碳化乙氧基哌啶-4-基)乙酸乙酯(60g)與濃鹽酸(400ml)組成的溶液在100℃下攪拌24小時(shí)，然后減壓蒸掉溶劑并進(jìn)行干燥。用與實(shí)施例1同樣的步驟處理得到的(1-苯甲基-4-羧基哌啶-4-基)乙酸氫氯化物(0.94)。最后獲得0.28g，熔點(diǎn)從227到229℃的無(wú)色結(jié)晶。
元素分析(C16H21ClN2O3)計(jì)算值C，59.17;H，6.52;N，8.62實(shí)驗(yàn)值C，59.21;H，6，62;N，8.50實(shí)施例4表1中所列化合物均可用與實(shí)施例1、2和3同樣的方法獲得。
實(shí)施例52-羥基-8-甲基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1.3-二酮?dú)渎然飳⒌?號(hào)化合物(見(jiàn)實(shí)施例4表1，2-苯甲氧基-8-甲基-2，-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?6.4g)溶于50ml甲醇-水(1∶1，v/v)系統(tǒng)中，在鈀催化劑存在下催化加氫還原約1小時(shí)。得到的固體用乙醇重結(jié)晶，從而獲得4.3g，熔點(diǎn)從284℃到286℃的無(wú)色結(jié)晶。
元素分析(C9H15ClN2O3)計(jì)算值C，46.06;H，6.44;N，11.94實(shí)驗(yàn)值C，46.13;H，6.65;N，12.11實(shí)施例62-乙氧基-8-甲基-2，8-二氯雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然飳?shí)施例5中得到的2-羥基-8-甲基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?1.05g)與二甲基甲酰胺(45ml)組成懸浮液，然后加入氫化鈉(油中占60%)(0.36g)、在室溫下攪拌1小時(shí)。再加入碘代乙烷(0.36ml)，室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸除溶劑后，加入乙醇(20ml)和3.2N的氯化氫二惡烷溶液(2ml)除去難溶物質(zhì)。減壓蒸去溶劑，用乙醇-乙酸乙酯重結(jié)晶，從而獲得0.6g、熔點(diǎn)為222-225℃的無(wú)色結(jié)晶體。
元素分析(C11H19ClN2O3)計(jì)算值C，50.29;H，7.29;N，10.66實(shí)驗(yàn)值C，50.25;H，7.25;N，10.76實(shí)施例7表2所列化合物均可用與實(shí)施例6中同樣的方法獲得。
實(shí)施例88-芐氧基甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(1)將(1-苯甲基-4-羧基哌啶-4-基)乙酸氫氯化物(4.56g)溶于水(20ml)中，并在80℃及常壓下用鈀作為催化劑催化加氫還原8小時(shí)。然后除去催化劑。向溶液中加入碳酸氫鈉(3.6g)和芐氧甲酰氯(3ml)，室溫下攪拌一夜。然后用乙醚(48ml)萃取反應(yīng)混合物，用1N鹽酸將水層pH值調(diào)節(jié)到3，用氯仿萃取油狀物質(zhì)。用無(wú)水硫酸鎂干燥氯仿溶液，然后將溶劑蒸除。留下的固體經(jīng)過(guò)乙醚重結(jié)晶后，便獲得3.8g熔點(diǎn)為125-127℃的無(wú)色結(jié)晶狀的(1-芐氧甲酰-4-羧基哌啶-4-基)乙酸。
元素分析(C16H19NO6)計(jì)算值C，59.81;H，5.96;N，4.36實(shí)驗(yàn)值C，59.61;H，5.95;N，4.56(2)向(1-芐氧甲酰-4-羧基哌啶-4-基)乙酸(3.64g)與二甲基甲酰胺(30ml)組成的溶液中加入二環(huán)己基碳化二亞胺(2.57g)，室溫下攪拌30分鐘。然后加入鄰甲胲氫氯化物(0.95g)和三乙胺(1.56ml)、室溫下攪拌30分鐘。除去產(chǎn)生的沉淀，并減壓蒸去溶劑。向得到的油狀化合物加入乙酐(20ml)和無(wú)水乙酸鈉(0.39g)，在100℃攪拌30分鐘。反應(yīng)完畢后，除去溶劑，將余留油狀物溶解在50ml乙酸乙酯里，然后依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、1N鹽酸和水進(jìn)行洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。減壓蒸去溶劑后，用乙醚一石油醚系統(tǒng)重結(jié)晶，從而獲得2.1g、熔點(diǎn)為98℃的無(wú)色晶體。
元素分析(C17H20N2O5)計(jì)算值C，61.44;H，6.07;N，8.43實(shí)驗(yàn)值C，61.39;H，6.10;N，8.58
實(shí)施例92-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然飳?shí)施例8中得到的8-芐氧甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-1，3-二酮(2.0g)溶解于甲醇(30ml)和1N鹽酸(10ml)的混合物里，在常溫、大氣壓下用鈀作為催化劑催化還原5小時(shí)。反應(yīng)完成后，除去催化劑、并蒸掉溶劑，再用乙醇-乙酸乙酯系統(tǒng)重結(jié)晶，于是得到1.2g、熔點(diǎn)為265-273℃的無(wú)色結(jié)晶體。
元素分析(C9H15ClN2O3)計(jì)算值C，46.06;H，6.44;N，11.94實(shí)驗(yàn)值C，45.91;H，6.46;N，12.03該化合物還可用下述方法合成將實(shí)施例3中得到的8-苯甲基-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?3.24g)溶于水(20ml)中，并在80℃，大氣壓下，用鈀作催化劑催化還原5小時(shí)。然后用與上述同樣的方法處理該溶液，于是便得到所期望的、熔點(diǎn)為265-273℃的無(wú)色結(jié)晶狀的產(chǎn)品。
元素分析(C9H15ClN2O3)計(jì)算值C，46.06;H，6.44;N，11.94實(shí)驗(yàn)值C，46.12;H，6.51;N，11.78實(shí)施例108-[3-(乙氧甲酰)丙基]-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然飳?shí)施例9中得到的2-甲氧-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?1.76g)懸浮在二甲基甲酰胺(50ml)里，再加入氫化鈉(油中占60%)(0.66g)，室溫下攪拌1小時(shí)。然后加入3-溴丙酸乙酯(1.07ml)，室溫下攪拌一天。反應(yīng)后，除去生成的沉淀，減壓蒸掉溶劑，馬上用硅膠柱色譜法層離(洗脫劑∶氯仿∶甲醇∶水＝14∶6∶1(v/v))。將3.2N的氯化氫二惡烷溶液(3ml)加入含有所期望產(chǎn)物的溶液，然后蒸去溶劑。得到的殘留固體用乙醇-乙酸乙酯系統(tǒng)重結(jié)晶，可獲得1.33g、熔點(diǎn)為174-176℃的白色晶體。
元素分析(C15H25ClN2O5)計(jì)算值C，51.65;H，7.22;N，8.03實(shí)驗(yàn)值C，51.14;H，7.28;N，8.19實(shí)施例11表3所列化合物均可用與實(shí)施例10中同樣的方法獲得
實(shí)施例122-甲氧基-8-甲基氨甲?；?2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮向2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?1.5g)的水(20ml)溶液中加入三乙胺(1ml)，跟著加入異氰酸甲酯(1ml)，并在室溫下攪拌30分鐘。減壓蒸去水后，立即用硅膠柱色譜法層離(洗脫劑∶氯仿∶丙酮∶甲醇＝10∶3∶2(v/v)，然后減壓蒸除含有期望產(chǎn)品的溶液中的溶劑，從而得到1.4g無(wú)色油狀化合物。
元素分析(C11H17N3O4)計(jì)算值C，51.76;H，6.71;N，16.46實(shí)驗(yàn)值C，51.64;H，6.83;N，16.47實(shí)施例138-叔-丁氧基甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮向2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?1.5g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入三乙胺(1ml)，接著加入碳酸氫叔丁酯(2.05ml)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓蒸去溶劑。向殘留油狀物中加入二有機(jī)層，然后減壓蒸去溶劑。余留固體用乙醚重結(jié)晶，可得到1.4g熔點(diǎn)為117℃的無(wú)色結(jié)晶體。
元素分析(C14H22N2O5)計(jì)算值C，56.36;H，7.43;N，9.39實(shí)驗(yàn)值C，56.57;H，7.39;N，9.55
實(shí)施例148-乙酰-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮向2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?2.35g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入三乙胺(2.8ml)，接著加入乙酰氯(0.8ml)，并在室溫下攪拌30分鐘，得到油狀物，加入二氯甲烷(50ml)，然后依次用1N鹽酸和水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，然后減壓蒸掉溶劑;殘留固體用乙醇-乙醚系統(tǒng)重結(jié)晶，可得到1.2g熔點(diǎn)為153-157℃的無(wú)色晶體。
元素分析(C11H16N2O4)計(jì)算值C，54.99;H，6.71;N，11.66實(shí)驗(yàn)值C，54.72;H，6.98;N，11.31實(shí)施例15表4所列化合物均可按與實(shí)施例4中同樣的方法獲得。
實(shí)施例168-氨基乙酰-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?1)向2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?1.5g)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中加入三乙胺(1ml)，叔-丁氧基甲酰氨基乙酸(1.23g)，然后加入二環(huán)己基碳化二亞胺(1.44g)，并在60℃下攪拌10小時(shí)。反應(yīng)后，減壓蒸去溶劑。余留油狀物溶于二氯甲烷(50ml)里，依次用10%檸檬酸水溶液和水洗滌。然后用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸去溶劑。余留固體用乙酸乙酯-乙醚系統(tǒng)重結(jié)晶而得到1.1g熔點(diǎn)為151℃的無(wú)色結(jié)晶(8-叔-丁氧基甲酰氨基乙酰-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，2-二酮)。
元素分析(C16H25O6N3)計(jì)算值C，54.07;H，7.09;N，11.82實(shí)驗(yàn)值C，54.19;H，7.21;N，11.79(2)將6N氯化氫的乙醇(5ml)溶液加入上面得到的8-叔-丁氧基甲酰氨基乙酰-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(1.0g)，室溫下靜置10分鐘。然后減壓蒸去溶劑，用乙酸乙酯-乙醚重結(jié)晶，得到0.8g熔點(diǎn)為97-102℃的無(wú)色晶體。
元素分析(C11H18ClN3O4)計(jì)算值C，45.28;H，6.22;N，14.40實(shí)驗(yàn)值C，45.25;H，6.24;N，14.36實(shí)施例178-(4-氨基丁酰)-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然锵?-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?1.5g)的二甲基甲酰(100ml)溶液中依順序加入三乙胺(1ml)、4-(叔-丁氧基甲酰氨基)丁酸(2.03g)、N-羥基苯并三唑(1.35g)和二環(huán)己基碳化二亞胺(2.06g)，然后在室溫下攪拌5小時(shí)。除去產(chǎn)生的沉淀，減壓蒸掉溶劑。將殘留油狀溶解在二氯甲烷(50ml)里，然后依次用10%的檸檬酸水溶液和水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸去溶劑。用硅膠柱色譜法分離余留油狀物(洗脫劑;氯仿-丙酮-甲醇＝10∶3∶2(v/v)。向得到的含有所期望產(chǎn)物的油狀物中加6N氯化氫的乙醇(20ml)溶液，室溫下保持靜止10分鐘。然后減壓蒸去溶劑。得到的油狀物用硅膠柱色譜法分離(洗脫劑;氯仿-甲醇-水＝14∶6∶1)，從而得到1.2g非結(jié)晶固體。
元素分析(C13H22ClN3O4)計(jì)算值C，48.83;H，6.93;N，13.14實(shí)驗(yàn)值C，48.91;H .82;N，13.13實(shí)施例188-芐氧甲酰-2-二甲氨基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮向(1-芐氧甲酰-4-羧基哌啶-4-基)乙酸(1.28g)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入二環(huán)己基碳化二亞胺(0.82g)，在室溫下攪拌30分鐘。然后加入1，1-二甲基肼(0.62ml)，在室溫下攪拌30分鐘。然后減壓蒸去溶劑。依次向殘留油狀物中加入乙酐(10ml)和無(wú)水乙酸鈉(0.33g)，在100℃攪拌30分鐘。減壓蒸去溶劑，將余留物溶于乙酸乙酯(50ml)里，依次用碳酸氫鈉飽和水溶液和水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓蒸去溶劑，得到的油狀物通過(guò)硅膠柱色譜法分離(洗脫劑;甲醇-二氯甲烷＝1∶19v/v)，蒸去含有所要產(chǎn)物溶液中的溶劑便得到0.71g無(wú)色油狀物。
元素分析(C18H23N3O4)計(jì)算值C，62.59;H，6.71;N，12.17
實(shí)驗(yàn)值C，62.32;H，6.82;N，12.06實(shí)施例192-二甲氨基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然飳?N鹽酸(20ml)加入實(shí)施例18中得到的8-芐氧甲酰-2-二甲氨基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(0.4g)中，在100℃加熱3小時(shí)。蒸去溶劑，用乙醇-乙酸乙酯對(duì)殘留固體進(jìn)行重結(jié)晶，得到0.3g熔點(diǎn)為257-260℃的無(wú)色晶體。
元素分析(C10H18ClN3O2)計(jì)算值C，48.49;H，7.32;N，16.96實(shí)驗(yàn)值C，48.50;H，7.53;N，16.66實(shí)施例208-乙酰-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮向2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?2，35g)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液里依次加入三乙胺(2.8ml)和乙酐(0.95ml)。室溫下攪拌12小時(shí)，然后減壓蒸去溶劑。在得到的油狀物中加入二氯甲烷(5ml)，用1N鹽酸和水洗滌該混合物。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層。減壓蒸去溶劑。得到的固體用乙醇-乙醚系統(tǒng)重結(jié)晶而獲得1，1g熔點(diǎn)為153-157℃的無(wú)色晶體，與實(shí)施例14中獲得的化合物一樣。
元素分析(C11H16N2O4)計(jì)算值C，54.99;H，6.71;N，11.66實(shí)驗(yàn)值C，54.90;H，6.82;N，11.63
實(shí)施例212-甲氧基-8-甲基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮8-氧化物氫氯化物將按實(shí)施例1合成的2-甲氧基-8-甲基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?0.74g)懸浮在氯仿(20ml)里。加入氫化鈉(油中占60%)(0.12g)，室溫下攪拌1小時(shí)。然后滴入間氯過(guò)苯甲酸(1.86g)的氯仿(40ml)溶液，并在室溫下攪拌20小時(shí)。減壓蒸去溶劑;用硅膠柱色譜法(洗脫劑∶氯仿→甲醇)分離余留油狀化合物，得到的油狀物溶在甲醇(30ml)里，再加入2N的氯化氫的二惡烷(2ml)溶液;然后減壓蒸去溶劑，將得到的固體懸浮于乙醇并過(guò)濾，便可獲得0.4g熔點(diǎn)為215-225℃(被分解)的無(wú)色晶體。
元素分析(C10H17ClN2O4)計(jì)算值C，45.37;H，6.47;N，10.58實(shí)驗(yàn)值C，45.10;H，6.55;N，10.36實(shí)施例228-(2-溴乙氧甲酰)-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮在冰冷卻下，向2-溴乙醇(0.81ml)和對(duì)硝基苯氯甲酸酯(2g)的醚(25ml)溶液里滴加吡啶(0.71ml)，室溫下攪抖過(guò)夜。過(guò)濾掉沉淀，將濾液逐次用1N鹽酸和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑便獲得2.1g油狀物。
將1.9g實(shí)施例9得到的2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然飸腋≡?6ml二甲基甲酰胺里。向該懸浮液加入0.43g氫化鈉，并在60℃攪拌30分鐘。然后在冰冷卻條件下加入上面得到的2.1g油狀物，室溫下攪拌2小時(shí)。然后加入100ml水，攪拌并用二氯甲烷進(jìn)行萃取。用無(wú)水硫酸鈉干燥二氯甲烷溶液，減壓蒸去溶劑。余下的油狀化合物用硅膠柱色譜法進(jìn)行分離(洗脫劑;二氯甲烷′乙酸乙酯＝20∶1(v/v)。蒸發(fā)掉含有目的產(chǎn)物的溶液中的溶劑，將剩余固體用乙醚重結(jié)晶，可獲得2.65g無(wú)色晶體，熔點(diǎn)為134℃。該化合物與實(shí)施例15表4中第5號(hào)化合物完全相同。
元素分析(C12H17BrN2O5)計(jì)算值C，41.28;H，4.91;N，8.02實(shí)驗(yàn)值C，41.51;H，4.95;N，7.98實(shí)施例23表5所列化合物均可用與實(shí)施例22同樣的方法獲得。
實(shí)施例242-甲氧基-8-煙酰-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮將實(shí)施例9得到的2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二氫氯化物(2.35g)和煙酰氯氫氯化物(1.8g)的吡啶(20ml)溶液在85℃下攪拌1小時(shí)。然后冷卻，加入100ml碳酸氫鈉飽和水溶液，用二氯甲烷萃取。將二氯甲烷溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后蒸去溶劑。殘留固體用乙醚重結(jié)晶便得到2.35g無(wú)色晶體，m.p.199-201℃。
元素分析(C15H17N3O4)計(jì)算值C，59.40;H，5.65;N，13.85實(shí)驗(yàn)值C，59.19;H，5.66;N，13.85實(shí)施例252-甲氧基-8-(1-甲基嘧啶鎓-3-羰基)-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷碘化物向?qū)嵤├?4得到的2-甲氧基-8-煙酰-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(0.75g)的甲醇(10ml)溶液加入碘代甲烷(2ml)，在40℃攪拌18小時(shí)。然后減壓蒸去溶劑，殘余固體用甲醇重結(jié)晶，得到1克黃色晶體，熔點(diǎn)為224-228℃。
元素分析(C16H20IN3O4)計(jì)算值C，43.16;H，4.53;N，9.44實(shí)驗(yàn)值C，42.99;H，4.52;N，9.54
實(shí)施例262-甲氧基-8-(1-甲基-1，4-二氫吡啶-3-羰基)-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮將實(shí)施例25得到的2-甲氧基-8-(1-甲基嘧啶鎓-3-羰基)-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮碘化物＊(0.89g)加入由硫氫化鈉(1.74g)和碳酸鈉(1.6g)的二氯甲烷(30ml)溶液和水(30ml)組成的混合液。室溫下劇烈攪拌20分鐘，分出二氯甲烷層，并用二氯甲烷對(duì)水層萃取，二氯甲烷溶液匯合后用水洗滌。減壓蒸除溶劑，得到0.5g黃色粉未，m.p.46-62℃。
元素分析(C16H21N3O4)計(jì)算值C，60.18;H，6.63;N，13.16實(shí)驗(yàn)值C，59.92;H，6.54;N，12.99實(shí)施例272-甲氧基-8-(1-芐基吡啶鎓-3-羰基)-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮溴化物該黃色粉未狀產(chǎn)物，熔點(diǎn)為130-140℃，可用與實(shí)施例25同樣的方法獲得。
元素分析(C22H24BrN3O4)計(jì)算值C，55.71;H，5.10;N，8.86實(shí)驗(yàn)值C，55.54;H，5.01;N，8.66實(shí)施例282-甲氧基-8-(1-芐基-1，4-二氫吡啶-3-羰基)-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮用實(shí)施例27得到的2-甲氧基-8-(1-芐基吡啶鎓-3-羰基)-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮溴化物按與實(shí)施例26同樣的方法可獲得該黃色粉未，熔點(diǎn)為57-73℃元素分析(C22H25N3O4)計(jì)算值C，66.82;H，6.37;N，10.63實(shí)驗(yàn)值C，66.53;H，6.21;N，10.33實(shí)施例293-氨基甲酰-1[2-[(1，3-二氧-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-8-基)羰基]乙基]吡啶鎓溴化物將實(shí)施例9得到的2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?1，5g)懸浮于二甲基甲酰胺(30ml)中，再加入氫化鈉(0.16g)，在55℃攪拌30分鐘。然后在冰冷卻下滴加3-溴丙酰氯(1.2g)，室溫下攪拌2小時(shí)。加入100ml水，用二氯甲烷萃取。萃取后的二氯甲烷溶液依次用1N氫氯酸和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑便得到1.92g黃褐色油狀產(chǎn)物。將1.92g該油狀產(chǎn)物和0.7g煙酰胺在10ml乙醇里形成的溶液回流加熱2小時(shí)。然后減壓蒸去溶劑，向殘留油狀物中加入水(50ml)和二氯甲烷(50ml)。將水層分出并用二氯甲烷洗滌，減壓蒸發(fā)水后用乙醇對(duì)所余固體重結(jié)晶便得到1.4g無(wú)色晶體，熔點(diǎn)為234-236℃。
元素分析(C18H23BrN4O5)計(jì)算值C，47.48;H，5.09;N，12.31實(shí)驗(yàn)值C，47.50;H，5.08;N，12.60實(shí)施例303-氨基甲?；?1-[2-[(1，3-二氧-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-8-基)羰基]乙基]-1，4-二氫吡啶用實(shí)施例29得到的3-氨基甲?；?1-[2-[(1，3-二氧-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-8-基)羰基]乙基]吡啶鎓溴化物按與實(shí)籬例26同樣的方法，可獲得黃色粉未，熔點(diǎn)為64-80℃。
元素分析(C18H25N4O5)計(jì)算值C，57.44;H，6.43;N，14.88實(shí)驗(yàn)值C，57.24;H，6.28;N，14.59實(shí)施例318-[1，4-二氫-2，6-二甲基-5-甲氧甲酰-4-(3-硝基苯基)吡啶-3-羰基]-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮向由實(shí)施例9所得的2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?0.21g)和1，4-二氫-2，6-二甲基-5-甲氧甲酰-4-(3-硝基苯基)吡啶-3-羧酸(0.3g)、三乙胺(0.26ml)在二甲基甲酰胺(7ml)中形成的溶液，在冰冷卻下，滴加0.22ml氰基磷酸二乙酯，攪拌30分鐘。然后加水(20ml)，在室溫下不斷攪拌，用二氯甲烷進(jìn)行萃取。將萃取后的二氯甲烷溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥。然后減壓蒸去二氯甲烷，殘留油狀物用硅膠柱色譜法分離(洗脫劑，乙酸乙酯)，減壓蒸去含有目產(chǎn)產(chǎn)物的溶液中的溶劑，用乙醇對(duì)殘留固體重結(jié)晶便得到0.31g黃色晶體，熔點(diǎn)為228-230℃。
元素分析(C25H28N4O8)計(jì)算值C，58.59;H，5.51;N，10.93實(shí)驗(yàn)值C，58.54;H，5.53;N，10.93實(shí)施例328-[1，4-二氫-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-三氟甲基苯基)吡啶-5-羰基]-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮用1，4-二氫-2，6-二甲基-3-硝基-4-(2-三氟甲苯基)吡啶-5-羧酸通過(guò)與實(shí)施例31同樣的方法即可獲得黃色結(jié)晶體，其熔點(diǎn)為261-263℃。
元素分析(C24H25F3N4O6)計(jì)算值C，55.17;H，4.82;N，10.72實(shí)驗(yàn)值C，54.94;H，4.93;N，10.45實(shí)施例331，4-二氫-2，6-二甲基-5-[(2-[(1，3-二氧-2-甲氧-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-8-基)碳酰氧基]乙基]氨基甲酰]-3-甲氧甲酰-4-(3-硝基苯基)吡啶(1)用1，4-二氫-2，6-二甲基-5-甲氧甲酰-4-(3-硝基苯基)吡啶-3-羧酸(1g)和2-氨基乙醇(0.2g)，通過(guò)類似于實(shí)施例31的方法得到一黃色粉未，即1，4-二氫-2.6-二甲基-5-[(2-羥乙基)氨基甲酰]-3-甲氧甲酰-4-(3-硝基苯基)吡啶，其熔點(diǎn)為64-70℃，其質(zhì)量為0.85g。
元素分析(C18H21N3O6)計(jì)算值C，57.99;H，5.64;N，11.19實(shí)驗(yàn)值C，57.33;H，5.39;N，10.92(2)用上面得到的產(chǎn)物通過(guò)與實(shí)施例22同樣的方法即可得到熔點(diǎn)為107-113℃的黃色粉未。
元素分析(C28H33N5O10)計(jì)算值C，56.09;H，5.55;N，11.68實(shí)驗(yàn)值C，55.97;H，5.41;N，11.44實(shí)施例348-[(2-羥基苯甲?；?氨甲基]-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮將2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?0.55g)、水楊酰胺(0.32g)、P-甲醛(0.11g)和三乙胺(2ml)置于乙醇(20ml)可形成懸浮液，在室溫下攪拌15小時(shí)。然后減壓蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑;乙酸乙酯)分離剩下的油狀物，減壓蒸去含有目的產(chǎn)物的溶液中的溶劑，用乙酯對(duì)殘余固體重結(jié)晶得到0.52g無(wú)色晶體，熔點(diǎn)96-99℃。
元素分析(C17H21N3O5)計(jì)算值C，58.78;H，6.09;N 2.10實(shí)驗(yàn)值C，58.56;H，6.26;N，11.93實(shí)施例358-[(3-吡啶基)羰基氨乙基]-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮用煙酰胺，以與實(shí)施例34中同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，即得該無(wú)色粉未，其熔點(diǎn)為112-119℃元素分析(C16H20N4O4)計(jì)算值C，57.82;H，6.07;N，16.86實(shí)驗(yàn)值C，57.59;H，6.08;N，16.61實(shí)施例368-甲基-2-甲氨基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然镌诙谆柞０?30ml)中溶解(1-甲基-4-羧基哌啶-4-基)乙酸氫氯化物(1.9g)。向該溶液中加入二環(huán)己基碳化二亞胺(1.82g)，攪拌1小時(shí)，加入甲肼(0.43ml)，在60℃下攪拌一整天。然后除去沉淀，減壓蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法(洗脫劑∶正丁醇∶醋酸∶甲醇∶水＝1∶1∶1∶1(v/v))處理殘余油狀產(chǎn)物。向含有期望產(chǎn)物的溶液里加入4mlN鹽酸，然后蒸去溶劑，用乙醇對(duì)余留固體產(chǎn)物重結(jié)晶，便得到0.25g無(wú)色固體，其熔點(diǎn)為235-260℃。
元素分析(C10H18ClN3O2)計(jì)算值C，48.19;H，7.32;N，16.96實(shí)驗(yàn)值C，47.95;H，7.47;N，16.83實(shí)施例378-芐基-2-芐氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮向(1-芐基-4-羧基哌啶-4-基)乙酸，氫氯化物(31.3g)在二甲基甲酰胺(200ml)中形成的溶液加入二環(huán)己基碳化二亞胺(20.6g)，室溫下攪拌1小時(shí)，再加入芐氧胺氫氯化物(16g)和三乙胺(14ml)。繼續(xù)在室溫下攪拌1小時(shí)，然后減壓蒸去溶劑，再加入乙酐(150ml)和乙酐鈉(21g)，在100℃攪拌1小時(shí)，濾除難溶物質(zhì)，減壓蒸去溶劑。再加入乙酸乙酯(200ml)。滴加碳酸氫鈉飽和水溶液直到水層呈現(xiàn)堿性。有機(jī)層用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸去溶劑。，和余留油狀物中加入100ml乙腈，濾除難溶物，蒸去乙腈，用乙腈一乙醚系統(tǒng)重結(jié)晶，即獲得16.5g無(wú)色固體，其熔點(diǎn)為146-152℃。
元素分析(C22H24N2O3)計(jì)算值C，72.51;H，6.64;N，7.69實(shí)驗(yàn)值C，72.28;H，6.60;N，7.57實(shí)施例382-羥基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然镌谟杉状?100ml)和1N鹽酸(50ml)組成的混合溶劑中溶解8-芐基2-芐氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?16.0g)。在大氣壓、40℃條件下，用鈀作為催化劑將該溶液催化還原12小時(shí)。反應(yīng)后，除去催化劑，減壓蒸掉溶劑。用乙醇對(duì)余留固體重結(jié)晶，即得到8.9g無(wú)色固體，熔點(diǎn)為250-277℃。
元素分析(C8H13ClN2O3)計(jì)算值C，43.55;H，5.94;N，12.70實(shí)驗(yàn)值C，43.59;H，5.97;N，12.66實(shí)施例398-叔-丁氧甲酰-2-羥基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮在水(50ml)和二惡烷(50ml)組成的混合溶劑中溶解2-羥基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?8.35g)。向該溶液中加入三乙胺(14ml)和2-(叔-丁氧甲酰硫)-4，6-二甲基嘧啶(9.6g)，室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸去溶劑，將所余油狀物溶在100ml乙酸乙酯里。再向該液中加入100ml碳酸氫鈉飽和水溶液。用固態(tài)檸檬酸使水層呈酸性，再用100ml乙酸乙酯萃取。用50ml1N鹽酸和水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑。用二乙醚一正己烷固化得到的油狀物，經(jīng)過(guò)濾而收集到9.6g無(wú)色固體，熔點(diǎn)為151-154℃。
元素分析(C13H20N2O5)計(jì)算值C，54.92;H，7.09;N，9.85實(shí)驗(yàn)值C，54.90;H，7.17;N，9.67實(shí)施例408-叔-丁氧甲酰-2-氰甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮向8-叔-丁氧甲酰-2-羥基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(0.56g)在二甲基甲酰胺(5ml)中形成的溶液加入88mg氫化鈉(油中60%)，室溫下攪拌1小時(shí)。加入氯乙腈(140μl)，室溫下攪拌2小時(shí)，加入乙酸乙酯(30ml)，然后依次用碳酸氫鈉飽和水溶液和10%檸檬酸水溶液洗滌。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，然后蒸去溶劑，用乙酸乙酯-二乙醚系統(tǒng)重結(jié)晶，即得0.53g無(wú)色固體，熔點(diǎn)為138-139℃。
元素分析(C15H21N3O5)計(jì)算值C，55.72;H，6.55;N，13.00實(shí)驗(yàn)值C，55.60;H，6.56;N，12.98
實(shí)施例418-芐氧甲酰-2-芐氧甲酰氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮向2-羥基-2.8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?3.3g)的溶液中加入碳酸氫鈉(2.43g)和芐氧甲酰氯(3.2ml)。室溫下攪拌3小時(shí)后，用乙酸乙酯(100ml)進(jìn)行萃取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑。用二乙醚一正己烷對(duì)余留固體重結(jié)晶，得到6.0g無(wú)色固體，其熔點(diǎn)為114℃。
元素分析(C24H24N2O7)計(jì)算值C，63.71;H，5.35;N，6.19實(shí)驗(yàn)值C，63.72;H，5.37;N，6.21實(shí)施例428-芐氧甲酰-2-羥基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮向8-芐氧甲酰-2-芐氧甲酰氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3二酮(5.6g)在二氯甲烷(50ml)中所形成的溶液里加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(1.9ml)，室溫下攪拌過(guò)夜。然后加入1N的鹽酸(50ml)。有機(jī)層用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后蒸除溶劑，余留固體用乙醚一正己烷重結(jié)晶而獲得3.8g無(wú)色固體，其熔點(diǎn)為131-132℃。
元素分析(C16H18N2O5)計(jì)算值C，60.37;H，5.70;N，8.80實(shí)驗(yàn)值C，60.42;H，5.79;N，8.65實(shí)施例438-芐氧甲酰-2-氰甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮向8-芐氧甲酰-2-羥基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(0.96g)在二甲基甲酰胺(5ml)里形成的溶液中加入132mg氫化鈉(油中60%)，室溫下攪拌1小時(shí)。再加210μl氯乙腈，室溫下攪拌2小時(shí)。用與實(shí)施例40同樣的方法處理該反應(yīng)混合物，即獲得1.0g非結(jié)晶固體。
元素分析(C18H19N3O5)計(jì)算值C，60.50;H，5.36;N，11.76實(shí)驗(yàn)值C，60.53;H，5.47;N，11.67實(shí)施例442-氰甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮在甲醇(10ml)和二甲基甲酰胺(10ml)混合溶劑中溶解8-芐氧甲酰-2-氰甲基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(0.6g)。在室溫和大氣壓下用鈀作為催化劑，將該溶液催化氫化5小時(shí)。然后除去催化劑，蒸掉溶劑，余留固體用乙醇重結(jié)晶，于是獲得0.38g無(wú)色固體，其熔點(diǎn)為273-278℃。
元素分析(C10H13N3O3)計(jì)算值C，53.80;H，5.87;N，18.82實(shí)驗(yàn)值C，53.81;H，5.92;N，18.80
實(shí)施例458-叔-丁氧甲酰-2-[2-(羥基)乙氧基]-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮用8-叔-丁氧甲酰-2-羥基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(0.56g)和2-溴乙醇(210μl)，通過(guò)與實(shí)施例40同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，可獲得0.40g無(wú)色固體，熔點(diǎn)97-98℃。
元素分析(C15H24N2O6)計(jì)算值C，54.87;H，7.37;N，8.53實(shí)驗(yàn)值C，54.67;H，7.56;N，8.28實(shí)施例462-[2-(羥基)乙氧基]-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然锵?-叔-丁氧甲酰-2-(2-羥基)乙氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(0.72g)中加入三氟乙酸(2ml)，室溫下靜置10分鐘。加乙醇(20ml)，再加1ml3.6N氯化氫的乙醇溶液。然后蒸去溶劑，用乙醇重結(jié)晶，得到0.57g無(wú)色固體，其熔點(diǎn)為115-123℃。
元素分析(C10H17ClN2O4)計(jì)算值C，45.37;H，6.47;N，10.58實(shí)驗(yàn)值C，45.67;H，6.21;N，10.41
實(shí)施例478-芐氧甲酰-2-硝基甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮用8-芐氧甲酰-2-羥基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(0.64g)和溴代硝基甲烷(14μl)，用與實(shí)施例40同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，即可獲得0.25g無(wú)色固體，熔點(diǎn)137-139℃。
元素分析(C17H19N3O7)計(jì)算值C，54.11;H，5.08;N，11.13實(shí)驗(yàn)值C，54.24;H，5.13;N，11.24實(shí)施例488-叔-丁氧甲酰-2-甲氧甲酰甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮用8-叔-丁氧甲酰-2-羥基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(0.56g)和溴乙酸甲酯(190μl)，以與實(shí)施例40同樣的方法反應(yīng)，得一油狀化合物，再用柱色譜法(洗脫劑∶二氯甲烷)分離而得到0.67g無(wú)色油狀化合物。
元素分析(C18H24N2O7)計(jì)算值C，53.93;H，6.79;N，7.86實(shí)驗(yàn)值C，53.73;H，6.89;N，7.82實(shí)施例498-甲氧甲酰甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然镌谌宜?3ml)中溶解8-叔-丁氧甲酰-2-甲氧甲酰甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(0.5g)，并使該溶液在室溫下靜置10分鐘。然后加入甲醇(20ml)、2ml1N氯化氫的甲醇溶液。減壓蒸去溶劑，殘余油用醚-甲醇重結(jié)晶即獲得0.32g無(wú)色固體，熔點(diǎn)174-178℃。
元素分析(C11H17ClN2O5)計(jì)算值C，44.98;H，5.83;N，9.54實(shí)驗(yàn)值C，44.91;H，5.75;N，9.49實(shí)施例508-芐氧甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-3-硫-1-酮向8-芐氧甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮(2.9g)在甲苯(30ml)中所形成的溶液里加入Lawesson試劑([2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷乙烷-2，4-二硫化物])(2.38g)，回流加熱3小時(shí)。然后減壓蒸去溶劑，將剩余油溶于乙酸乙酯(50ml)中，并用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑，用硅膠柱色譜法[洗脫劑∶甲醇∶二氯甲烷＝1∶50(v/v)]處理剩余油。分開(kāi)先后洗脫部分，將后者溶劑蒸去，剩余固體用乙醚重結(jié)晶，便得到2.1g淡黃色固體，熔點(diǎn)89-90℃。
元素分析(C17H20N2O4S)計(jì)算值C，58.60;H，5.79;N，8.04實(shí)驗(yàn)值C，58.48;H，5.84;N，7.97實(shí)施例518-芐氧甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二硫酮將實(shí)施例50中硅膠柱色譜法先分離出來(lái)的洗脫部分的溶劑蒸去，得到的粗晶體用乙醚重結(jié)晶便獲得0.5g黃色固體，熔點(diǎn)為127℃。
元素分析(C17H20N2O3S2)計(jì)算值C，56.02;H，5.53;N，7.68實(shí)驗(yàn)值C，55.76;H，5.53;N，7.61
實(shí)施例522-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-3-硫-1-酮?dú)滗寤镌?5%溴化氫的醋酸溶液(5ml)里溶解8-芐氧甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-3-硫-1-酮(0.5g)，在室溫下靜置20分鐘。然后加入乙醚(100ml)，經(jīng)過(guò)濾收集得到的沉淀物，并用乙醇對(duì)其重結(jié)晶，便獲得0.4g淡黃色固體，熔點(diǎn)235-237℃。
元素分析(C9H15BrN2O2S)計(jì)算值C，35.53;H，5.30;N，9.21實(shí)驗(yàn)值C，35.81;H，5.14;N，9.18實(shí)施例532-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二硫酮?dú)滗寤镉脤?shí)施例51得到的8-芐氧甲酰-2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二硫酮(0.36g)按與實(shí)施例52同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，即可獲得0.3黃色固體熔點(diǎn)為204℃。
元素分析(C9H15BrN2OS2)計(jì)算值C，34.73;H，4.86;N，9.00實(shí)櫓擔(dān)篊，34.87;H，4.83;N，8.95制藥實(shí)施例1(1)2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然?0g(2)乳糖198g(3)玉米淀粉50g(4)硬脂酸鎂2g
將(1)、(2)和20g玉米粉混和，再用15g玉米淀粉制得的糊漿使其形成顆粒。向得到的顆粒里加入15g玉米淀粉和(4)，將該混合物用壓片機(jī)壓制成2000個(gè)直徑為3mm、含5mg(1)的藥片。
制藥實(shí)施例2(1)2-甲氧基-8-甲基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮20g(2)乳糖198g(3)玉米淀粉40g(4)硬脂酸鎂2g將(1)、(2)和15g玉米粉混合，再用15g玉米淀粉制得的糊漿使其形成顆粒。向得到的顆粒里加入10g玉米淀粉和(4)，將該混合物用壓片機(jī)壓制成2000個(gè)直徑為5mm、含10mg(1)的藥片。
Nootropil作用-對(duì)CO2引起的小鼠遺忘的影響-因暴露于100%的CO2氣體中而導(dǎo)致小鼠被動(dòng)躲避反應(yīng)的損傷，本發(fā)明對(duì)化合物(ⅰ)對(duì)此所產(chǎn)生的影響做出了評(píng)價(jià)。用于試驗(yàn)的是出生5個(gè)星期的雄性ICR小鼠(Japan Clea)。試驗(yàn)裝置包括兩個(gè)分隔室，一個(gè)亮室(9×9×25cm)和一個(gè)暗室(25×25×30cm)，中間用閘門(mén)分開(kāi)。先將每只小鼠放進(jìn)亮室，然后放入暗室，放下閘門(mén)并通入暗室地板網(wǎng)以交流電0.5mA。小鼠對(duì)這種不舒適刺激的記憶可持續(xù)幾個(gè)星期。下一個(gè)實(shí)驗(yàn)是干擾記憶的鞏固過(guò)程在暗室里接受電擊后立即將小鼠放進(jìn)充滿100%CO2氣體的4L干燥器內(nèi)而處于缺氧狀態(tài)。當(dāng)小鼠呼吸停止時(shí)，取出小鼠并進(jìn)行人工呼吸直至恢復(fù)正常呼吸為止。這一步驟干擾了記憶(電擊經(jīng)歷)的牢固。第二天，通過(guò)試驗(yàn)觀察小鼠是否記住了電擊。將其放進(jìn)亮室并計(jì)量老鼠進(jìn)入暗室所用的時(shí)間。
經(jīng)過(guò)缺氧處理的小鼠用了10到至20秒短暫的潛伏時(shí)間便進(jìn)入暗室，而用化合物(Ⅰ)注射后的小鼠的潛伏時(shí)間要比前者長(zhǎng)得多?；衔飳?duì)因缺氧導(dǎo)致的記憶缺失的改善作用可用潛伏時(shí)間衡量，用媒介物處理的對(duì)比組的平均時(shí)間的百分變化表示(表6)。將化合物都懸浮在5%的阿拉伯樹(shù)膠溶液中，在試驗(yàn)前30分鐘給小鼠口服。
表6化合物劑量抗遺忘效果試驗(yàn)號(hào)(mg/kg，p.o.)鹽水-10010.1277＊90.1277＊0.3321＊＊221.0311＊參考物RS-860.3258＊＊P＜0.05，＊＊P＜0.01RS-86
歐洲藥學(xué)期刊，125，45-62(1986)2.一般征兆(邊緣效應(yīng))將小鼠分為每組四只，放進(jìn)不銹鋼制籠子(13×18×25cm)，經(jīng)過(guò)1小時(shí)適應(yīng)期后施用化合物。給藥后觀察小鼠征兆4小時(shí)?；衔锏闹?chē)椭袠行?yīng)可分別由腹瀉、多涎、瞳孔放大的發(fā)生和震顫、鎮(zhèn)定、體溫過(guò)低的發(fā)生來(lái)估價(jià)。
將可溶于鹽水的化合物溶解在鹽水里，其他化合物懸浮于5%的阿拉伯樹(shù)膠溶液。每種化合物都是腹膜內(nèi)部施用(i.p.)。結(jié)果見(jiàn)表7。
癥狀程度用下面符號(hào)表示+++顯著++溫和+輕微-查覺(jué)不到表7化合物鎮(zhèn)靜震顫體溫過(guò)低多涎腹瀉瞳孔放大試驗(yàn)號(hào)1++++-+++--9++-++++++-22+-++++參考物RS-86+++++++++++++++3.LD50值和治療指數(shù)將小鼠分為每組10只，LD50值和治療指數(shù)分別用導(dǎo)致50%的小鼠死亡的劑量(mg/kg，p.o.)和LD50值與抗CO2引起的記憶缺失所需最低有效劑量的比值來(lái)估評(píng)。結(jié)果見(jiàn)表8。
表8化合物 LD50抗記憶缺失MED 治療指數(shù)試驗(yàn)號(hào)(mg/kg，p.o.)(mg/kg，p.o.)92，0080.120，080參考物RS-865740.31，913本發(fā)明氮雜螺環(huán)化合物(Ⅰ)及其鹽對(duì)CO2導(dǎo)致的小鼠記憶缺失顯示出顯著的改善作用，而且比RS-86的作用更為突出。尤其是，與RS-86比較，化合物(Ⅰ)及其鹽有很弱的邊緣效應(yīng)、較低的毒性和較寬的治療指數(shù)。
氮雜螺環(huán)化合物(Ⅰ)及其鹽對(duì)預(yù)防和治療下述疾病很有用如Alzheimer型老年癡呆，脈管型癡呆、由Alzheimer病衍變的癡呆，紅肢病和遺傳性慢性舞蹈病，Creutzfeldt-Jakob′s病，帕金森氐病和脊髓小腦退化。
權(quán)利要求
1.如式所示氮雜螺環(huán)化合物及其鹽，
其中R1和R2各自代表氫，可有一取代基的烴基，或者可有一限代基的?；?；R3代表氫或可有一限代基的烴基；X1和X2各自代表氧或硫；Y代表氧，硫或式-N(R4)-，其中R4代表氫或低級(jí)烷基；m代表0或1；n代表0或1。
2.權(quán)利要求1化合物，其中的鹽是生理可用鹽。
3.權(quán)利要求1化合物，其中R3是氫。
4.權(quán)利要求1化合物，其中Y是氧。
5.權(quán)利要求1化合物，其中m是0。
6.權(quán)利要求1化合物，其中X1是氧。
7.權(quán)利要求1化合物，其中X2是氧。
8.權(quán)利要求1化合物，其中n是0。
9.權(quán)利要求1化合物，其中R1和R2各自代表(1)氫，(2)烴基或酰基，兩者均可被下述基團(tuán)取代囟素、硝基、氰基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、氨基、單或雙C1-4烷基取代的氨基、單或雙芳烷基取代的氨基、單或雙吡啶羰基取代的氨基、C1-4烷氧羰基、羥基甲酰、C1-6烷基甲酰、環(huán)烷基甲酰、氨基甲酰、單或雙一C1-4烷基取代的氨基甲酰基、苯基、苯氧基、苯甲?；⒈窖跫柞１交鵆1-4烷基-氨基甲酰和苯氨基甲酰。
10.權(quán)利要求9化合物，其中烴基是C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7單環(huán)環(huán)烷基、C8-14橋環(huán)飽和烴基或C8-14橋環(huán)不飽和烴基。
11.權(quán)利要求9化合物，其中?；荂1-6烷氧酰基、氨基甲酰、磺?；蛉〈难豸驶?br> 12.權(quán)利要求1化合物，其中R1是氫、C1-6烷基、C1-4烷氧羰基或被囟素取代的C1-6烷氧羰基、或C芳基-氧羰基。
13.權(quán)利要求1化合物，其中R1是氫或C1-4烷基。
14.權(quán)利要求1化合物，其中R2是不飽和C1-6烷基。
15.權(quán)利要求1化合物，其中化合物是2-甲氧基-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮?dú)渎然铩?br> 16.權(quán)利要求1化合物，其中化合物是2-甲氧基-8-(2-溴代乙氧甲酰)-2，8-二氮雜螺[4，5]癸烷-1，3-二酮。
17.治療和/或預(yù)防癡呆的藥物成分，包括，作為一活性成分，權(quán)利要求1化合物或其生理用鹽的有效量，為此所需的生理用載體或稀釋劑。
18.治療和/或預(yù)防癡呆的方法，包括給哺乳動(dòng)物服用權(quán)利要求1化合物或其生理用鹽之有效量。
19.制備式(Ⅰ)化合物及其鹽的方法，
其中，R1和R2各自代表氫，可有一取代基的烴基，或可有一取代基的?；?R3代表氫或在有一取代基的烴基;X1和X2各自為氧或硫;Y代表氧，硫或基團(tuán)-N(R4)-;其中R4代表氫或低級(jí)烷基;m代表0或1;n或1。(1)制備式(Ⅰ)化合物，其中m為0，方法是將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，再將反應(yīng)
(其中X1、X2、n、R3均如上所述;R′1與上述R1相同或者是當(dāng)其有棺官能團(tuán)并且被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái)的R1;Z代表離去基團(tuán)，其中Y如上所述，R′2與上述R2相同或者是當(dāng)其有官能團(tuán)并且保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái)的R2)生成的化合物進(jìn)行環(huán)化，如有必要，可除去R′1或R′2本身或R′1或R′2所含的保護(hù)基團(tuán);(2)制備m為0的式(Ⅰ)化合物，方法是將式(Ⅰa)化合物與式(Ⅳ)化合物反應(yīng)，如有必要，可除去保護(hù)基團(tuán)，
其中R′2、R3、X1、X2、Y和n均如上所述，其中R′1和Z均如上所述，(3)制備m為0的式(Ⅰ)化合物，方法是將式(Ⅰa)化合物與式(Ⅴ)化合物進(jìn)行反應(yīng)，如有必要可除去保護(hù)基團(tuán)，其中R′1如上所述(4)制備m為0的式(Ⅰ)化合物，方法是將式(Ⅰb)化合物與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)，如有必要，可除去保護(hù)基團(tuán)，
其中R′2、R3、X1、X2、Y和n均如上所述，R代表氫或羥基，其中R′2如上所述，Z′代表囟素，(5)制備m為0的式(Ⅰ)化合物，方法是將式(Ⅰc)化合物與式(Ⅶ化合物反應(yīng)，如有必要，可除去保護(hù)基團(tuán)，
其中R′1、R3和n均如上所述其中R′2和Z′均如上所述，(6)制備式(Ⅰ)化合物，其中m為1，R為可被取代的低級(jí)烷基，方法是將式(Ⅰc)化合物與一氧化劑進(jìn)行作用，
其中R′2R3、X1、X2、Y和n均如上所述，R″1是可被取代的低級(jí)烷基。
全文摘要
氮雜螺環(huán)化合物，其結(jié)構(gòu)如下所示。其中R
文檔編號(hào)C07D471/10GK1033051SQ88101068
公開(kāi)日1989年5月24日 申請(qǐng)日期1988年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1987年11月10日
發(fā)明者俊藤義一, 永岡明伸 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社