專利名稱：苯并吡喃衍生物的制作方法
專利說明 本發(fā)明涉及苯并吡喃衍生物的一種制造方法以及含有所述衍生物的藥物。
按本發(fā)明提供的該類苯并吡喃衍生物是具有如下通式Ⅰ的化合物
其中R1是氫、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷磺酰基、低級烷酰基、芳?；被柞；?、單(低級烷基)氨基甲?；蚨?低級烷基)氨基甲?；?，R2是氫、低級烷基或苯基，R3是氫或低級烷基，R4和R5各自是氫或R4是羥基并且R5是氫，或者R4與R5一起是一個碳-碳鍵，還有R6是一個芳基或在其2-位上帶有一個羥基地N-雜芳基，或者當是一個N-雜芳基的情況下，在該2-位上也是一個N-氧化物基團，本發(fā)明還提供了當化學式Ⅰ的該等化合物是堿類時，它們的適于用作藥物的酸加成鹽類。
這些苯并吡喃衍生物是新穎的化合物，并具有有價值的藥效性質。
本發(fā)明的目的是上述化學式Ⅰ的該等化合物以及它們本身的上述鹽類，制造它們的一種方法和各中間體制造方法，含有化學式Ⅰ的化合物以及它們的上述鹽類的藥物，化學式Ⅰ的化合物以及其上述的鹽類用于醫(yī)治或預防疾病，特別是醫(yī)治或預防高血壓、充血性心力衰竭、心絞疼、外圍及腦血管病人以及平滑機失調，以及應用化學式Ⅰ的化合物及其上述的鹽類制造用于治療或預防高血壓、充血性心力衰竭、心絞疼、外圍及腦血管病以及平滑機失調的藥物。
在此說明書中，單獨或一起表示的“低級烷基”一詞表示含有1-7、最好是1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基等等。甲硫基、乙硫基等等是低級烷硫基的實例，甲磺?；?、乙磺?；鹊仁堑图壨榛酋；膶嵗?。單獨或一起表示的“低級烷氧基”一詞表示按如上定義的一個低級烷基并通過一個氧原子鍵接。低級烷氧基的實例有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等等，低級烷氧羰基的實例有甲氧羰基、乙氧羰基等等?！暗图壨轷；币辉~表示含有最多7個碳原子的伯或仲烷?；?，例如乙酰基、丙?；?、丁?；?、異丁?；鹊取！胺减；币辉~表示是一個苯甲?；蛞粋€取代的苯甲?；?，例如一個硝基苯甲?；?，象對硝基苯甲?；螓u代苯甲酰基，例如鄰-、間-或對-碘代苯甲?；＜谆被柞；?、乙基氨基甲酰基等等是單(低級烷基)氨基甲?；膶嵗€有二甲基氨基甲?；?、二乙基氨基甲?；鹊仁嵌?低級烷基)氨基甲酰基的實例。
由R6代表的芳基可以是單環(huán)或雙環(huán)芳基，其中除在2-位置有羥基之外，還可以任選另具有一個或多個選自鹵素、氰基和低級烷基的取代基。這些芳基的實例有2-羥苯基、4-氯-2-羥苯基、2-羥基-6-甲基苯基、4-氰基-2-羥苯基、2-羥萘基等等。由R6代表的N-雜芳基可以是單環(huán)或雙環(huán)N-雜芳基，其中含有一個或多個氮原子，并且除在2-位置有羥基或N-氧化物基團之外，還可以任選地含有選自如下的一個或多個外加取代基鹵素、氨基、羥基、芐氧基、苯基、(低級烷基)苯基、低級烷基、低級烷氧基以及低級烷氧羰基。這類N-雜芳基的實例有2-羥基-3-吡啶基、2-羥基-4-甲基-3-吡啶基、3-羥基-4-吡啶基、2-吡啶基-N-氧化物、3-氯-2-吡啶基-N-氧化物、4-氯-2-吡啶基-N-氧化物、5-氯-2-吡啶基-N-氧化物、6-氯-2-吡啶基-N-氧化物、5-氨基-2-吡啶基-N-氧化物、6-氨基-2-吡啶基-N-氧化物、5-羥基-2-吡啶基-N-氧化物、5-芐氧基-2-吡啶基-N-氧化物、5-苯基-2-吡啶基-N-氧化物、5-(4-甲基苯基)-2-吡啶基-N-氧化物、3-甲基-2-吡啶基-N-氧化物、4-甲基-2-吡啶基-N-氧化物、5-甲基-2-吡啶基-N-氧化物、6-甲基-2-吡啶基-N-氧化物、4-甲氧基-2-吡啶基-N-氧化物、5-甲氧羰基-2-吡啶基-N-氧化物、2-吡嗪基-1-氧化物、2-嘧啶基-1-氧化物、6-嘧啶基-1-氧化物、2-喹啉基-1-氧化物等等。
當化學式Ⅰ中的R2和R3是不同的基時是值得注意的，該等化合物可以外消旋或旋光性形式存在。此外，按化學式Ⅰ的化合物當R4和R5各自是氫或當R4是羥基并且R5是氫時，可以以外消旋或旋光性形式存在。因此，當R2和R3是不同的基，并且R4和R5各自是氫或者R4是羥基并且R5是氫時，化學式Ⅰ的化合物可以以各種非對映體的形式存在。此外，當化學式Ⅰ的化合物中的R4是羥基并且R5是氫時，可產(chǎn)生順式/反式異構體形式。當化學式Ⅰ中的R6是在2-位置帶有羥基的N-雜芳基時，該化合物可以以互變異構形式存在。所有這些可能的形式都包括在本發(fā)明的范圍中。
化學式Ⅰ的化合物的具體取代基包括R1是氫、鹵素、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷磺?；⒌图壨轷；?、氨基甲?；?低級烷基)氨基甲?；蚨?低級烷基)氨基甲?；琑2和R3各自是氫或低級烷基，還有R4和R5各自是氫或者兩者一起成為一個碳-碳鍵。
在本發(fā)明所提供的化合物中，較好R1是硝基、氰基或低級烷酰基，最好是硝基、氰基或乙?；?。R2和R3較好是低級烷基、最好是甲基。R4和R5最好各自是氫，或者R4和R5兩者一起成為一個碳-碳鍵。R6較好是在2-位置帶有一個N-氧化物基團的N-雜芳基，特別是可任選由鹵素、氨基、羥基、芐氧基、苯基、(低級烷基)苯基、低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧碳基所取代的2-吡啶基-N-氧化物基團。
從以上這些可注意到，特別優(yōu)選的按化學式Ⅰ的化合物是其中的R1是硝基、氰基或乙?；?，R2和R3各自是甲基，R4和R5各自是氫或R4和R5兩者一起成為一個碳-碳鍵，還有R6是任選地由鹵素、氨基、羥基、芐氧基、苯基、(低級烷基)苯基、低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧羰基取代的2-吡啶基-N-氧化物基團。
按化學式Ⅰ的特別優(yōu)選化合物是 2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-苯基吡啶-N-氧化物。
按化學式Ⅰ的其他優(yōu)選化合物有 2-(6-乙酰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-甲基吡啶-N-氧化物， 2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-甲基吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-甲硫基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-甲基磺酰基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(6-溴代-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-[6-(甲氧羰基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物， 2-[3，4-二氫-6-(甲氧羰基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物， 2-(6-氨基甲?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)嘧啶-1-氧化物， 2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)喹啉-1-氧化物， 2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)喹啉-1-氧化物， 4-(2-羥苯基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈， 4-(5-氰基-2-羥苯基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈， 3-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-2(1H)-吡啶酮。
按化學式Ⅰ的其他受注意的化合物實例為 2-(6-氯-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(2，2，6-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2[6-(三氟甲基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物， 2-[6-(叔丁基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物， 2-(6-苯甲?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-[3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(4-硝基苯甲酰基)-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物， 2-[3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(2-碘苯甲?；?-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物， 2-[3，4-二氫-2，2-二甲基]-6-(3-碘苯甲?；?-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物， 2-[3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(4-碘苯甲?；?-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-2-乙基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物， 2-(6-乙酰基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-氯-6-(氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 4-氯-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-4-甲氧基吡啶-N-氧化物， 2-氨基-6-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物， 2-氨基-6-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-6-甲基吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-4-甲基-吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-4-甲基吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-(甲氧羰基)吡啶-N-氧化物， 5-氨基-2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-吡啶-N-氧化物， 5-氨基-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-羥基-吡啶-N-氧化物， 5-氯-2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-吡啶-N-氧化物， 5-氯-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-苯基-吡啶-N-氧化物， 2-(6-乙酰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-甲基-吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)5-甲基吡啶N-氧化物， 2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物， 2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-(4-甲基苯基)吡啶-N-氧化物， 2-(6-乙酰基-2-甲基-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-吡啶-N-氧化物， 5-芐氧基-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-羥基吡啶-N-氧化物， 外消旋-反式-2-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物， 外消旋-順式-2-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物， 6-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶1-氧化物， 2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡嗪1-氧化物， 4-(6-乙?；?2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-吡啶酚， 4-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-吡啶酚， (-)-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物，以及 (+)-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物。
按照本發(fā)明所提供的方法，化學式Ⅰ的化合物以及當這些化合物是堿類時它們的適于用作藥物的加成鹽，是按下述方法制造 (a)按化學式Ⅰ其中R6是芳基或是在2-位置帶有羥基的N-雜芳基時的化合物制造方法，是將如下通式的一種化合物的低級烷氧基轉化為一個羥基
其中R1、R2、R3、R4、R5、按前述規(guī)定的含意，R60是一個芳基或在2-位置帶有一個低級烷氧基的N-雜芳基，或者 (b)按化學式Ⅰ其中R6是在2-位帶有一個N-氧化物基的N-雜芳基的化合物的制造方法，是將如下通式的一種化合物氧化
其中R1，R2，R3，R4，R5，按前述規(guī)定的含意，R61是一個在2-位置帶有一個氮原子的N-雜芳基，或者 (c)按化學式Ⅰ其中R6是在2-位置帶有一個羥基并且在3-位置有一個氮原子的N-雜芳基的化合物的制造方法，是將如下通式的一種化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R5按前述規(guī)定的含意，R62是一個在2-位置帶有一個碳原子和在3-位置帶有一個N-氧化物基的N-雜芳基) 與一種低級鏈烷酸酐反應，然后將所得產(chǎn)物水解，或(d)按化學式Ⅰ其中R4和R5各自是氫，R6是在2-位置帶有N-氧化物基的N-雜芳基的化合物的制造方法，是將如下通式的一種化合物
(其中R1、R2、R3按前述規(guī)定的含意，R63是在2-位置帶有N-氧化物基的N-雜芳基)進行環(huán)化反應，或 (e)按化學式Ⅰ其中R1是低級烷磺?；幕衔锏闹圃旆椒ǎ菍椿瘜W式Ⅰ其中R1是低級烷硫基的化合物進行氧化，或 (f)按化學式Ⅰ其中R1是低級烷酰基或芳?；幕衔镏圃旆椒?，是將按化學式Ⅰ其中R1是氫的化合物進行適當?shù)牡图壨轷；蚍减；?，或? (g)按化學式Ⅰ其中R6是一種2-吡啶基N-氧化物基并在該N-氧化物基的鄰-或對-位帶有一個低級烷氧基的化合物的制造方法，是將按化學式Ⅰ其中R6是一個2-吡啶基N-氧化物基并在該N-氧化物基的鄰-或對-位帶有一個鹵原子的化合物與一種低級醇堿金屬在高溫下進行反應，或者 (h)按化學式Ⅰ其中R4和R5各自是氫，R6是在2-位置帶有一個N-氧化物基的羥基取代的N-雜芳基的化合物的制造方法，是將按化學式Ⅰ其中R4和R5各自是氫，R6是在2-位置帶有一個N-氧化物基的一種芐氧基取代的N-雜芳基的化合物進行催化加氫，或 (i)按化學式Ⅰ其中R4和R5一起成為一個碳-碳鍵，R6是一個3-羥基-4-吡啶基的化合物的制造方法，是將3-[N，N-二(低級烷基)氨基甲酰氧基]吡啶與如下通式的化合物
(其中R1、R2、R3按前述規(guī)定的含意) 在一種堿金屬烷基化合物存在下進行反應，以及/或者 (j)在需要時，將所得的非對映異構外消旋物的混合物進行分離，成為非對映異構體外消旋物或旋光純的非對映異構體，以及/或者 (h)在需要時，將所得的外消旋物解析成為各該旋光對映體，以及/或者 (l)在需要時，將所得的順式/反式混合物分離成為各該順式及反式異構體，以及 (m)在需要時，將所制得的按化學式Ⅰ的一種堿性化合物轉化成為適用于作為藥物的酸加成鹽。
在將化學式Ⅱ的一種化合物中的一個低級烷氧基，最好是甲氧基按本方法的實施方案(a)轉化為羥基時，可以按本身已知的方式進行。一種方便的程序包括將化學式Ⅱ的一種化合物用一種堿金屬低級硫醇鹽(例如甲硫醇鈉)處理，并在一種適當?shù)亩栊杂袡C溶劑中(例如二甲基甲酰胺)在高溫(例如約100℃)反應。然而，也可以用其他藥劑進行此反應，例如碘化鋰、鹵化三(低級烷基)甲硅烷(例如碘化三甲基甲硅烷)、三溴化硼等等。
按本方法的實施方案(b)中，化學式Ⅲ的化合物的氧化可應用已知的方法。例如，化學式Ⅲ的一種化合物的氧化可以用過氧化氫、一種過有機酸例如過乙酸、過苯甲酸、間氯代過苯甲酸、過鄰苯二甲酸等等、一種過酸酯、偏高碘酸鈉、在乙酸中的過硼酸鈉等等進行反應。此氧化反應可在一種惰性有機溶劑中方便地進行，例如一種鹵代烴(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)。當使用過氧化氫為氧化劑時，氧化作用可以在乙酸等溶劑中進行。方便的方式是在約0-30℃進行氧化反應，最好在室溫進行。
本方法的實施方案(c)，即化學式Ⅳ的一種化合物與一種低級鏈烷酸酐進行反應，隨后將所得產(chǎn)物水解，可以按本身已知的方式進行。例如，化學式Ⅳ的一種化合物可以與酸酐，最好是乙酸酐在高溫反應，最好在該反應混合物的回流溫度反應。所得產(chǎn)物是相當于化學式Ⅰ的化合物其中R6是在2-位置帶有一個低級烷酰氧基、在3-位置有一個氮原子的N-雜芳基，然后可按已知方式用一種酸或堿處理，進行水解。進行酸水解時，可應用一種無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸等)或有機酸(例如，對甲苯磺酸等)，方便的方式是在一種惰性有機溶劑中例如含有水的四氫呋喃、二噁烷等，并在室溫反應。進行堿水解時，可應用堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或一種堿金屬低級醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉等)在近室溫時進行。
按本方法的實施方案(d)，化學式Ⅴ的一種化合物環(huán)化的方便方式是用一種酸，適用的是一種無機酸例如硫酸，在適當?shù)亩栊杂袡C溶劑，例如一種鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)中進行反應。這種反應在室溫進行是適宜的。此環(huán)化反應很易進行，在某些情況下，建議或必須在原地進行此反應。
按本方法的實施方案(e)，對于按化學式Ⅰ其中R1是低級烷硫基的化合物的氧化，可以按已知的程序進行。例如，進行該氧化反應可以用過氧化氫、一種有機過酸例如過乙酸、過苯甲酸、間氯代過苯甲酸、過鄰苯二甲酸等等、一種過酸酯、偏高碘酸鈉、在乙酸中的過硼酸鈉等等處理。該氧化反應可方便在一種惰性有機溶劑例如一種鹵代烴(例如氯防、二氯甲烷、二氯乙烷等)中進行。當使用過氧化氫為氧化劑時，該反應亦可在乙酸等溶劑中進行。氧化作用可方便地在約0-30℃，最好是在室溫進行。
按本方法的實施方案(f)的低級烷?；蚍减；磻?，可以在人們熟知的弗瑞德-克來福特反應條件下進行。因此，以按化學式Ⅰ其中R1是氫的化合物為例，可以在一種路易氏酸催化劑存在下(例如三氯化鋁等)、在適當?shù)亩栊杂袡C溶劑存在下(例如硝基甲烷)，與一種適當?shù)牡图壨轷｛u(例如乙酰氯)或芳酰鹵(例如苯甲酰氯、2-碘代苯甲酰氯、4-硝基苯甲酰氯等)進行反應。該反應的方便進行條件是采用約0℃至室溫，但在需要時亦可在較高溫度進行。
按本方法的實施方案(g)，由一個低級烷氧基取代一個鹵原子可以按本身已知的方式進行。按化學式(Ⅰ)的有關該化合物，最好其中的鹵原子是氯原子，與一種堿金屬低級烷醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉等)的反應，方便的進行方式是在一種惰性有機溶劑中進行，最好是與所用的該堿金屬低級烷醇鹽相應的低級烷醇。該反應進行條件最好在反應混合物回流溫度，并在惰性氣體(例如氮)氣氛中進行。
按本方法的實施方案(h)的催化加氫可以按已知方式進行。催化加氫的方便方式可以是在一種惰性有機溶劑(例如一種低級烷醇(如甲醇)中應用一種貴金屬催化劑，例如鈀或鉑催化劑，并且可以載于適當載體上(例如載于碳上的鈀)來進行。該催化加氫反應適于在約室溫和常壓條件下進行。
按本方法的實施方案(i)的反應，其方便進行方式是首先用一種烷基堿金屬化合物，特別是正丁基鋰來處理一種3-[N，N-二(低級烷基)氨基甲酰氧基]吡啶，特別是3-[N，N-二乙基氨基甲酰氧基)吡啶，隨后是加入一種化學式Ⅵ的化合物。該反應的方便方式是在一種惰性有機溶劑或混合溶劑，例如一種脂鏈烴(例如己烷)或一種環(huán)醚(例如四氫呋喃)或其混合物中進行。該反應的適宜溫度為約-78℃至室溫。
按本方法的實施方案(j)對于非對映異構的外消旋物的分離、按本方法的實施方案(k)對于外消旋物的解析以及按本方法的實施方案(l)對順式/反式混合物的分離，可以按本身已知的方法進行;例如應用色譜法并采用一種適宜的溶劑體系，對于解析一種外消旋物的場合，該色譜介質必須是手性的(例如，結合到二氧化硅的β-環(huán)糊精)。此外，一種酸性的外消旋物可應用一種手性的堿(例如奎寧)來解析，一種堿性外消旋物可應用一種手性的酸(例如，樟腦磺酸)來解析。對于非對映異構體和順式/反式異構物的其他分離方法包括從適當溶劑體系中結晶。
按本方法的實施方案(m)，將化學式Ⅰ的一種堿類化合物(即其中R6是帶有至少一個氨基取代基的N-雜芳基的該化合物)轉化為一種適于用作藥物的酸加成鹽。其方法可以用一種無機酸，例如氫鹵酸(如，鹽酸、氫溴酸或氫碘酸)、硫酸、磷酸、硝酸等，或一種有機酸，例如乙酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、甲基磺酸、對甲苯磺酸等去處理一種化學式Ⅰ的堿性化合物。
前述按化學式Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的起始物質均為新穎物質，亦構成本發(fā)明的若干目的物。在按化學式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的起始物質中R4和R5各自是氫或R4和R5一起成為一個碳-碳鍵的情況，可以按后述的反應圖解Ⅰ來制備，其中R2、R3、R62按前述之規(guī)定，R7是一個低級烷氧基，R10是氫、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷硫基或低級烷磺酰基，R64是芳基或在2-位置帶有一個低級烷氧基的N-雜芳基、在2-位置帶有一個氮原子的N-雜芳基或在2-位置有一個碳原子并且在3-位置有一個氮原子的N-雜芳基。較好的情況是，在這個反應圖解中，按化學式Ⅹ和Ⅺ其中R64是一個芳基或在2-位置帶有一個低級烷氧基的N-雜芳基的該等化合物是對應于按化學式Ⅱ其中R4和R5各自是氫或者R4和R5一起是一個碳-碳鍵的該等起始物質，以及按化學式Ⅹ和Ⅺ其中R64是一種在2-位置有一個氮原子的N-雜芳基的該等化合物是對應于按化學式Ⅲ其中R4和R5各自是氫或者R4和R5一起成為一個碳-碳鍵的該等起始物質。
反應圖解Ⅰ
關于反應圖解Ⅰ，按化學式Ⅶ的化合物是一種已知化合物或一種已知化合物的類似物，它與具有通式X-C(R2)(R3)-C＝CH，其中X是氯、溴或羥基的化合物進行反應，得到按化學式Ⅷ的化合物。例如，當X是氯或溴時，該反應可以在一種惰性有機溶劑，例如鹵代脂烴(例如二氯甲烷等)與水的混合物中，并在一種堿，例如一種堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)存在下、以及一種相傳遞催化劑，例如芐基三甲基氫氧化銨存在下進行，方便的條件是在約為室溫溫度進行。再者，例如當X是羥基時，該反應可以在一種惰性有機溶劑，例如一種鹵代脂烴(如二氯甲烷)中，在一種縮合劑，例如偶氮二羧酸二乙酯和/或三苯膦存在下進行，方便的條件是在約為室溫溫度進行。
然后按化學式Ⅷ的一種化合物與具通式X1-R64，其中R64按以前的規(guī)定，X1是溴或碘，在碘化銅(Ⅰ)、一種三芳基膦(例如三苯膦)以及氯化鈀(Ⅱ)存在下進行反應，得到具化學式Ⅸ的化合物。此反應的方便方式是在一種二(低級烷基)胺，例如二乙胺或一種三(低級烷基)胺，例如，三乙胺存在下在約室溫溫度進行。在某些情況下，建議或必須將該反應在一種惰性氣體(例如氮)氣氛中進行。
然后按化學式Ⅸ的一種化合物通過加熱而轉化為按化學式Ⅹ其中R1是氫、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷硫基或低級烷磺?；囊环N化合物，方便的方式是在一種惰性有機溶劑，例如一種鹵代芳烴(例如氯苯、1，2-二氯苯等)中進行，并且最好是在該混合物的回流溫度進行。
也可以制備按化學式Ⅹ其中R1是氫、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷硫基或低級烷磺?；幕衔铮峭ㄟ^首先將一種已知化合物或一種已知化合物的類似物的按化學式Ⅻ的化合物與具有通式(R2)(R3)C＝CH-MgX(其中R2、R3和X按前述規(guī)定的含意的化合物)在格利雅反應的常規(guī)條件下進行反應，得到按化學式ⅩⅢ的一種化合物。
然后將所得按化學式ⅩⅢ的一種化合物中的該低級烷氧基R7轉化成為一個羥基，得到按化學式ⅩⅣ的一種化合物。進行此種轉化可以用一種堿金屬低級烷硫醇鹽(例如甲硫醇鈉)來處理按化學式ⅩⅢ的一種化合物，適當?shù)姆绞绞窃谝环N惰性有機溶劑，例如二甲基甲酰胺中并在高溫(例如約100℃)進行。但是，這種轉化還可以應用其他藥劑，例如碘化鋰、一種鹵化三(低級烷基)甲硅烷(例如碘化三甲基甲硅烷)、三溴化硼等等。較好的方式是當化學式ⅩⅢ的該化合物中R64是一個芳基或在2-位置帶有一個低級烷氧基的N-雜芳基時，則在轉化中這個基可以部分轉化為一個羥基。
然后將如此制得的按化學式ⅩⅣ的化合物通過加熱而轉化為按化學式Ⅹ的一種化合物，方便的方式是在一種高沸點脂醚，例如二乙醇二甲醚等等之中進行。
所得到的按化學式Ⅹ其中R1是氫的一種化合物可以按本身已知的方法轉化為按化學式Ⅹ其中R1是鹵素、硝基、低級烷?；⒎减；虻图壥逋榛＠?，按化學式Ⅹ其中R1是氫的化合物可以通過用元素氯或溴處理進行氯化或溴化，方便的方式是一種惰性有機溶劑，例如一種鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等)中，并在一種堿(例如一種叔胺，如三乙胺或吡啶)存在下進行。還有，例如按化學式Ⅹ其中R1是氫的一種化合物可以應用四氟硼酸硝鎓處理來進行硝化，適當方式是在一種惰性有機溶劑，例如乙腈中進行。還有，例如按化學式Ⅹ其中R1是氫的一種化合物，可以通過用一種低級烷酰鹵，例如乙酰氯或一種芳酰鹵，例如苯甲酰氯在一種催化劑，例如氯化鋁等等存在下進行處理而進行低級烷?；蚍减；?。此外，例如按化學式Ⅰ其中R1是氫的一種化合物可通過與一種叔烷酰鹵(例如新戊酰氯)在一種催化劑，例如氯化鋁等等存在下進行反應而轉化為按化學式Ⅰ其中R1是低級叔烷基的一種化合物。按化學式Ⅹ其中R1是氰基的一種化合物可以用已知方式轉化為按化學式Ⅹ其中R1是羧基的一種化合物，例如通過與一種堿金屬氫氧化物水溶液，例如氫氧化鈉水溶液一起加熱，并且所得的按化學式Ⅹ其中R1是羧基的該化合物可以按本身已知的方法轉化為按化學式Ⅹ其中R1是低級烷氧羰基、氨基甲?；?、單(低級烷基)氨基甲?；蚨?低級烷基)氨基甲酰基的一種化合物;例如可應用一種適宜的鹵化劑(例如亞硫酰氯)轉化成為相應的羧酸鹵(例如氯化物)，并將該鹵化物分別與一種適宜的低級烷醇或氨、一種低級烷基胺(例如甲胺，乙胺等)或一種二(低級烷基)胺(例如二甲胺、二乙胺等等)進行反應。
按化學式Ⅹ其中R1是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、低級烷基、低級烷硫基或低級烷磺?；囊环N化合物，可以采用本身已知的方式在一種貴金屬催化劑(例如一種鈀或鉑催化劑)存在下進行加氫反應，轉化為按化學式Ⅺ其中R1是氫、鹵素、三氟甲基、氰基、低級烷基、低級烷硫基或低級烷磺酰基的一種化合物;例如在一種惰性有機溶劑，例如低級烷醇(例如甲醇、乙醇)等之中，在大約室溫和在常壓條件下進行。
按化學式Ⅺ其中R1是氫的一種化合物，可以按前述將按化學式Ⅹ其中R1是氫的一種化合物轉化為按化學式Ⅹ其中R1是鹵素、硝基、低級烷酰基、芳?；虻图壥逋榛囊环N化合物所用相似方式，將之轉化為按化學式Ⅺ其中R1是鹵素、硝基、低碳數(shù)烷?；?、芳酰基或低碳數(shù)叔烷基的一種化合物。此外，按化學式Ⅺ其中R1是氰基的一種化合物，可以按前述關于按化學式Ⅹ的相應化合物轉化的相似方式，轉化為按化學式Ⅺ其中R1是羧基的化合物。然后，后一種化合物又可以轉化為按化學式Ⅺ其中R1是低級烷氧羰基、氨基甲?；?、單(低級烷基)氨基甲?；蚨?低級烷基)氨基甲?；囊环N化合物。按化學式Ⅺ其中R1是氨基甲酰基的一種化合物，可以按本身已知的方式轉化為按化學式Ⅰ其中R1是氰基的一種化合物;例如應用三氯氧化磷進行脫水反應。
在按化學式Ⅹ和Ⅺ其中R64是按前述的N-雜芳基上存在的某些取代基的情況，可以按官能團改性而成為其他取代基，即可以進行取代基的互相轉化。例如，一個由芐氧羰基取代的N-雜芳基可以脫去芐基而轉化為羧基取代的N-雜芳基(例如，通過與鈀碳及甲酸一起加熱)，并且后者可以用一種重氮烷進行酯化反應，得到低級烷氧羰基取代的N-雜芳基。此外，按化學式Ⅹ的一種化合物中的硝基取代的N-雜芳基可以應用一種還原劑體系，例如鐵粉/乙酸而還原成為氨基取代的N-雜芳基，同時在該分子中3，4-位置的雙鍵不參加反應。當然，當按化學式Ⅹ其中R64是一個硝基取代的N-雜芳基的一種化合物進行催化加氫時，不僅該硝基取代的N-雜芳基轉化為一個氨基取代的N-雜芳基，并且該分子3，4-位置的雙鍵也還原成為一個單鍵。其他可以進行的官能團改變，包括氨基取代的N-雜芳基轉化為羥基取代或氯取代的N-雜芳基，氨基取代的N-雜芳基轉化為碘取代的N-雜芳基，以及后者再轉化為(低級烷基)苯基取代的N-雜芳基;這些官能團改變均可用本身已知的方法實行。
在需要按化學式Ⅳ的起始物質的場合，可將按化學式Ⅹ或Ⅺ其中R64是一個在2-位置有一個碳原子、在3-位置有一個氮原子的N-雜芳基的一種化合物進行氧化?？砂匆阎姆椒ㄟM行此氧化反應。例如，按化學式Ⅹ或Ⅺ的一種化合物可以用過氧化氫、一種有機過酸，例如過乙酸、過苯甲酸、間-氯代過苯甲酸、過鄰苯二甲酸等等、一種過酸酯、偏高碘酸鈉、在乙酸中的過硼酸鈉等等處理而完成氧化反應。該氧化反應的適宜條件是在一種惰性有機溶劑，例如鹵代烴(例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等)中進行。當使用過氧化氫作為該氧化劑時，該氧化反應亦可在乙酸等等之中進行。方便的條件是在約0-30℃，最好在約為室溫進行該氧化反應。
按化學式Ⅲ其中R4和R5各自是氫，R61是在2-位置有一個氮原子并在所述氮原子的鄰-位或對-位有一個氯原子的起始物質之另一制備方法，包括在高溫(例如約80℃)用三氯氧化磷處理按化學式Ⅰ其中R4和R5各自是氫，R6是在2-位置其有一個N-氧化物基的N-雜芳基的一種化合物。處理后得到上述鄰-氯代和對-氯代化合物的混合物，然后可用色譜法將此混合物分離成為單獨的化合物。
按化學式Ⅲ其中R4和R5一起成為一個碳-碳鍵的起始物質之又一制備方法，包括在高溫(例如約120℃)用一種低級烷酸酐，特別是乙酸酐處理按化學式Ⅰ其中R4和R5各自是氫，R6是在2-位置帶有N-氧化物基的N-雜芳基的一種化合物。
關于按化學式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ其中R4是羥基、R5是氫的起始物質之制備，首先將按化學式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ其中R4和R5一起成為一個碳-碳鍵的一種化合物按本身已知的方式或轉化為相應的3，4-環(huán)氧化物。例如，此環(huán)氧反應可以在一種惰性有機溶劑或混合溶劑，例如低級烷醇(例如甲醇)、乙腈或其混合物中，應用過氧化氫，在一種堿金屬鎢酸鹽(例如鎢酸鈉)存在下，在高溫(例如約50℃)進行。然后可按本身已知的方式催化氫化將此種3，4-環(huán)氧化物轉化為其中R4是羥基，R5是氫的目的起始物質;例如，在一種惰性有機溶劑，例如一種低級烷醇(例如乙醇)中，并在一種貴金屬催化劑，例如鉑或鈀催化劑并可以載于一種適宜載體上(例如鈀碳)進行此反應。適當?shù)臈l件是在約室溫和常壓進行該催化加氫反應。
對于按化學式Ⅰ的該等化合物，根據(jù)按化學式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的起始物質中R2和R3以及R4和R5所代表的基的不同，這些起始物質可以以旋光異構物、外消旋物、非對映異構體以及順式/反式異構物等形式存在。關于非對映異構外消旋物混合物的分離，外消旋物的解析以及順式/反式混合物的分離，可按前述對按化學式Ⅰ的化合物的方式進行。對于按前述R1是羧基的化學式Ⅺ的外消旋化合物的一種特殊解析方法，包括用一種適宜的手性堿，例如奎寧去處理此化合物，應用分級結晶法分離這些旋光性鹽類，然后通過用適當?shù)乃崽幚硎乖摲N旋光性化合物從該種鹽中釋放出來。
按前述化學式Ⅴ的該等起始物質都是新穎的化合物，也構成本發(fā)明的一項目的。它們可以按后述的反應圖解Ⅱ來制備，其中R1、R2、R3、R63按前述規(guī)定的意義，R8是低級烷基，R9是低級烷磺?；蚍蓟酋；?br> 反應圖解Ⅱ
在反應圖解Ⅱ中，按化學式ⅩⅤ的化合物是已知化合物或已知化合物的類似物，將之通過與在2-位置帶有一個甲基的N-雜環(huán)N-氧化物(例如2-甲基吡啶N-氧化物)在一種強堿，最好是一種堿金屬氫化物，例如氫化鈉或一種堿金屬二(低級烷基)酰胺，例如二乙基氨化鋰存在下進行反應而轉化成為按化學式ⅩⅥ的一種化合物。此反應的方便方式是在一種惰性有機溶劑，例如一種環(huán)醚(例如四氫呋喃)存在下在該反應混合物回流溫度或當用一種二(低級烷基)酰胺作為該強堿時，在約-78℃，至室溫進行該反應。
然后將按化學式ⅩⅥ的化合物以本身已知的方式還原，得到按化學式ⅩⅦ的化合物。例如，可應用一種復合金屬氫化物，例如一種氫硼化堿金屬(例如氫硼化鈉)在一種適當?shù)亩栊杂袡C溶劑中(例如一種醇，例如乙醇)，在約室溫溫度來方便地進行該還原反應。
其后，按化學式ⅩⅦ的化合物轉化為按化學式ⅩⅧ的化合物可按已知方法進行;例如，在一種惰性有機溶劑中并在一種酸結合劑，例如一種叔胺(例如三乙胺、吡啶等)存在下與一種低烷磺酰鹵(例如甲基磺酰氯等)或一種芳基磺酰鹵(例如苯磺酰氯、對甲苯磺酰氯等)進行反應。可以應用過量的這種胺，同時作為溶劑之用。此反應的適當溫度約為室溫。
在下一個步驟中，在按化學式ⅩⅧ的一種化合物中的OR9基采用已知方式用一個碘原子取代，得到按化學式ⅩⅠⅩ的一種化合物。實施此步驟時，例如可用一種堿金屬碘化物，例如碘化鈉在丙酮中的混合物，用高溫，適宜的溫度是在該反應物的回流溫度進行反應。
然后將按化學式ⅩⅠⅩ的化合物中的碘原子消除，并將該產(chǎn)物進行克萊森重排反應，得到按化學式Ⅴ的目的起始物質。該消除及重排反應以一步完成，是將按化學式ⅩⅠⅩ的化合物在一種惰性有機溶劑，例如一種低級烷醇(例如甲醇、乙醇等)中，方便方式是在回流溫度與一種適當?shù)氖灏?例如二異丙基乙基胺)在一起加熱反應。
另一個合成路線是從按化學式ⅩⅧ的化合物出發(fā)，包括用一種強堿，例如一種堿金屬氫化物(例如氫化鈉)，方便方式是在一種有機溶劑中，例如一種低級烷醇(例如異丙醇)并在約室溫條件進行處理，以從該化合物消除OR9基，得到按化學式ⅩⅩ的一種化合物。
然后將所得的按化學式ⅩⅩ的一種化合物進行克萊森重排反應，得到按化學式Ⅴ的目的起始物質。方便的進行方式是在一種高沸點有機溶劑，例如一種鹵代芳烴(例如氯苯、1，2-二氯苯等)中加熱進行反應。
在本方法的實施方案(ⅰ)中所用的起始物質，即3-[N，N-二(低級烷基)氨基甲酰氧基]吡啶和按化學式Ⅵ的化合物均為已知化合物或已知化合物的類似物，它們可以按各該已知化合物的類似方式來制備。
按化學式Ⅰ的該等化合物以及它們?nèi)缜笆龅柠}類具有明顯的鉀通道活化活性并可以應用作為藥物，特別對于治療和預防高血壓、充血性心力衰竭、心絞疼、外圍及腦血管疾病以及平滑肌失調(例如，胃-腸道、呼吸道、子宮及尿道，例如在消化道潰瘍，過敏性腸綜合癥，憩室疾病，可逆性氣道梗阻，哮喘，早產(chǎn)以及失禁)。此外，它們還可應用于恢復毛發(fā)脫落。
按本發(fā)明的該等化合物的鉀通道活化活性可以由下述的試驗闡明 從雄性Sprague-Dawley大鼠取出肝門靜脈，懸掛于器官浴中，使其初始張力的等軸張力記錄值為0.5g。將這些靜脈在克雷布斯(Krebs)溶液中培養(yǎng)(該溶液由118mM氯化鈉、25mM碳酸氫鈉、10.5mM右旋葡萄糖、4.7mM氯化鉀、0.4mM硫酸鎂、1.2mM磷酸二氫鉀以及2.5mM氯化鈣所組成)，同時通入95%氧及5%二氧化碳氣，保持在37℃溫度。在培養(yǎng)0.5-1小時后，再加入20毫摩爾的氯化鉀，然后再經(jīng)過0.25-0.5小時，以增加該試驗物質的濃度。該試驗物質的活性由IC50值表示，這個值是該試驗物質能產(chǎn)生的收縮最大減小量是由氯化鉀所造成的該量的一半時的濃度。
表 化合物A2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物。
化合物B2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物。
化合物C2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物。
化合物D2-(6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧物。
化合物E2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-苯基吡啶-N-氧化物。
化合物F外消旋-反式-2-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物。
化合物G2-(6-氰基-2-乙基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物。
化合物H4-(5-氰基-2-羥苯基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
按化學式Ⅰ的該等化合物及其前述鹽類可以作為藥物應用，例如以藥物制劑形式使用。該種藥物制劑可以采用口服給藥方式，例如采取片劑、糖衣片劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊劑、溶液、乳狀液或懸浮液等劑型。但它們也可以采取直腸給藥方式，例如采取栓劑形式，或非腸道方式，例如采用注射液劑型。
在制造藥物制劑時，按化學式Ⅰ的該等化合物以及其按前述的鹽類可以應用屬于藥物惰性的無機或有機賦形劑來加工。適用于片劑、糖衣片劑、糖衣丸劑以及硬明膠膠囊劑的賦形劑例如有乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等等。適于軟膠囊劑的賦形劑例如有植物油、蠟、脂肪、半固體和液狀多元醇等。對于溶液或糖漿劑型，例如水，多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等是適用的賦形劑。注射液的適用賦形劑例如有水、醇類、多元醇類、甘油、植物油等等。栓劑的適用賦形劑例如有;天然或硬化油、蠟、脂肪、半固態(tài)或液態(tài)多元醇等等。
該等藥物制劑中還可含有防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑潤濕劑、乳化劑、增甜劑、著色劑、香味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、糖衣劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他有治療效用的物質。
按照本發(fā)明，該類按化學式Ⅰ的化合物及其按前述的鹽類可應用于治療或預防疾病，特別適用于治療或預防高血壓、充血性心力衰竭、心絞疼、外圍及腦血管疾病以及平滑肌失調。應用按化學式Ⅰ的該等化合物及其按前述的鹽類的用藥劑量可在很廣范圍內(nèi)變化，當然可以按每一具體情況的具體要求來調整。一般情況下，當成人口服用藥時，每日劑量為約0.1-10mg，較好以約0.2-5mg為宜，但作為權宜之計，上述上限也可以超過。每日劑量可以一次給藥或分數(shù)次劑量給藥。
由以下的實例來闡明本發(fā)明 實例1 將130mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃在室溫溶解于10ml二氯甲烷并加入93mg間-氯代過苯甲酸。經(jīng)過2小時后，薄層色譜指示出仍存在一些起始物質，再加入一些間-氯代過苯甲酸，直至該反應完全為止。將該混合物按順序用亞硫酸氫鈉溶液、碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到105mg2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物油狀物。
NMR(核磁共振) (300MHz，CDCl3)8.36-8.30(1H，m)7.21-7.04(4H，m)，6.89-6.76(3H，m)，5.36-5.25(1H，m)，2.46(1H，dd，14Hz，6.5Hz)，1.75(1H，broad t，14Hz)，1.44(3H，s)，1.40(3H，s).MS(EI)255(M+，238(M+-OH). 用作為起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃是按下述制備 (A)將43.84g1-溴代-2-甲基-1-丙烯在150ml四氫呋喃中的溶液在加熱回流條件下逐滴加至9.8g鎂的50ml四氫呋喃中。1小時后，令該混合物冷卻至室溫，向其中慢速加入47.7g2-甲氧基苯基2-吡啶基酮的200ml四氫呋喃。在室溫攪拌2小時后，加入200ml飽和氯化銨，然后用乙酸乙酯萃取該混合物。用硫酸鈉干燥該有機萃取物，然后蒸發(fā)。將該殘余物用硅膠色譜分離，先用乙酸乙酯/石油醚(1∶6)隨后用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得到36.6g的1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基)-2-丁烯-1-醇油狀物。
(B)將36.6g1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基)-2-丁烯-1-醇加在200ml二甲基甲酰胺中并加入28.6g甲硫醇鈉，加熱至70℃。經(jīng)過10小時后，令該混合物冷卻至室溫，傾入稀鹽酸中，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥該有機萃取物并進行蒸發(fā)。將該殘余物用硅膠色譜分離，用乙酸乙酯進行洗脫，得到28.5g1-(2-羥苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基)-2-丁烯-1-醇油狀物。
(C)將4.42g1-(2-羥苯基)-3-甲基-1-(2-吡啶基)-2-丁烯-1-醇溶于70ml二乙二醇二甲醚中，加熱至150℃反應2小時。令該混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)除去溶劑并將殘余物在乙酸乙酯和氯化鈉溶液兩相之間分配。將該有機相用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)。將該殘余物用硅膠色譜分離，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得到2.4g2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，熔點80-82℃。
(D)將6.95g2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃溶于100ml乙醇中，在室溫及氫氣氛中與10%鈀碳一起振搖。在參加反應的氫體積達到要求量之后，過濾分去該催化劑，將濾液蒸發(fā)，將該殘余物從正己烷中重結晶，得到5.07g3，4-二氫2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，熔點99-101℃。
實施例2 將245mg3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃在室溫溶于5ml二氯甲烷中，并加入149mg間-氯代過苯甲酸。在室溫攪拌3天以后，再加入一些間-氯代過苯甲酸，直至用薄層色譜檢測不到起始物質為止。將該混合物按順序用亞硫酸氫鈉溶液、碳酸氫鈉溶液和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。將該殘余物用硅膠色譜分離，應用4%(體積/體積)的乙醇/二氯甲烷洗脫，在正己烷中研搗生成的泡沫物，得到80mg2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，烷點116-119℃。
用作為該起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃是按下述制備 將1.32g3，4-二-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃溶于20ml乙腈，并在室溫加入0.73g四氟硼酸硝鎓。1小時之后，將該混合物傾入水中，并用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到一種油狀物。將該油狀物以硅膠色譜分離，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得到245mg3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃油狀物。
實例3 將261mg6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃在室溫溶于20ml二氯甲烷，并加入250mg間-氯代過苯甲酸。在室溫攪拌3天之后，將該混合物按順序用亞硫酸氫鈉溶液、碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)。
將該殘余物進行硅膠色譜處理，用2-5%(體積/體積)甲醇/氯仿進行洗脫，在甲基環(huán)己烷中研搗生成的泡沫物，將所得固體物從叔丁基甲基醚中重結晶，得到20mg2-(6-乙酰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點132-133℃。
用作為該起始物質的6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃是按下述備 將1.56g(3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶在室溫溶于20ml硝基甲烷中。加入1.67g氯化鋁和1.11g乙酰氯，將該混合物在50℃攪拌1小時。加入氫氧化鈉稀溶液，將該混合物用乙酸乙酯萃取。用氯化鈉溶液洗滌該有機萃取物，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。將該殘余物用硅膠色譜處理，先用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫，再用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫。將該殘余物在正己烷中研搗，得到一種固體物，然后從叔丁基甲基醚中重結晶，得到261mg6-乙醇基-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，熔點102-105℃。
實例4 將101mg6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃在室溫溶于5ml二氯甲烷中，加入91mg-間氯代過苯甲酸。1小時后，將該混合物按順序用亞硫酸氫鈉溶液、碳酸氫鈉溶液和水洗滌。用硫酸鈉干燥該有機萃取物，蒸發(fā)后得到一種油狀物。將該油狀物在叔丁基甲基醚中研搗，得到一種固體物，然后從乙酸乙酯/叔丁基甲基醚中重結晶，得到28mg2-(6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-甲基吡啶-N-氧化物，熔點154-156℃。
用作為該起始物質的6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃是按下述制備 (A)將35.5g鄰溴代苯甲醚逐滴加入到用50ml四氫呋喃覆蓋的5.71g鎂切屑中，同時加熱保持回流狀態(tài)。加畢之后再過15分鐘，在不繼續(xù)加熱條件下，逐滴加入14.93g2-氰基-3-甲基-吡啶在150ml四氫呋喃中的溶液。經(jīng)過1小時之后，加入稀鹽酸和乙酸乙酯，隨后加入氫氧化鈉稀溶液使pH值達到14。用乙酸乙酯萃取該混合物，用硫酸鈉干燥該有機萃取物然后蒸發(fā)。應用硅膠色譜處理該殘余物，先用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脫，再用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫，得到9.81g2-甲氧基苯基3-甲基-2-吡啶基酮固體物，熔點98-100℃。
(B)將9.23g1-溴-2-甲基-1-丙稀逐滴加入到在加熱條件下用四氫呋喃覆蓋的鎂切屑中。在加熱回流條件下加入7.76g2-甲氧基苯基-3-甲基-2-吡啶基酮。經(jīng)過4小時后，將該混合物冷卻至室溫。加入飽和氯化銨溶液，用二乙醚萃取所得的混合物。用硫酸鈉干燥該有機萃取物，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，應用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得到5.675g1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-丁烯-1-醇油狀物。
(C)將7.13g1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-丁烯-1-醇在室溫溶于100ml二甲基甲酰胺中，并加入5.29g甲硫醇鈉。在120℃攪拌2小時后，將該混合物冷卻至室溫然后蒸發(fā)。加入水和乙酸乙酯，分離出有機物相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將該殘余物用硅膠色譜分離，應用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得到4.53g1-(2-羥苯基)-2-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-丁烯-1-醇油狀物。
(D)將4.5g1-(2-羥苯基)-3-甲基-1-(3-甲基-2-吡啶基)-2-丁烯-1-醇溶于50ml二乙二醇二甲醚中并加熱回流1小時。將該混合物冷卻至室溫，然后蒸發(fā)。將該殘余物用硅膠色譜處理，先用乙酯乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，再用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫，得到2.97g2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃油狀物。
(E)將2.97g2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃溶于50ml乙醇中，并在室溫在氫氣氛中與10%鈀碳并在0.5ml乙酸存在下振搖攪拌。24小時后，濾去該催化劑，將濾液蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫。得到1.4g3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，并得到含此化合物及起始物質的混合液分。按上述步驟處理該混合液分，得到675mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，將之從叔丁基甲基醚中重結晶，熔點為100-102℃。
(F)將712mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃在室溫在10ml硝基甲烷中制成懸浮液。加入750mg氯化鋁，然后加入500mg乙酰氯。在室溫經(jīng)過1小時后，加入氫氧化鈉稀溶液，并用乙酸乙酯萃取該混合物。用硫酸鈉干燥該有機萃取物，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酯乙酯/石油醚(1∶3)洗脫，再用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫。將所得油狀物在正己烷中研搗，得到固體物，從環(huán)己烷中重結晶后，得到165mg6-乙?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，熔點87-88℃。
實例5 將248mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-吡啶基)-6-硝基-2H-1-苯并吡喃在室溫溶于20ml二氯甲烷中，并加入222mg間氯代過苯甲酸。在室溫攪拌過夜之后，將該溶液先后用亞硫酸氫鈉溶液、碳酸氫鈉溶液和水洗滌。用硫酸鈉干燥該有機相并將之蒸發(fā)。將所得固體物在二乙醚中研搗，過濾，然后從乙腈中重結晶，得到133mg2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-甲基吡啶-N-氧化物，熔點218-220℃。
用作為該起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-吡啶基)-6-硝基-2H-1-苯并吡喃可按下述制備 將685mg3.4-二氫-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃在室溫溶于20ml乙腈中，加入360mg四氟硼酸硝鎓。30分鐘之后，蒸發(fā)除掉溶劑，然后加入乙酸乙酯和水。用硫酸鈉干燥該有機物相，然后蒸發(fā)。將該殘余物用硅膠色譜處理，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得到374mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(3-甲基-2-吡啶基)-6-硝基-2H-1-苯并吡喃，經(jīng)過從叔丁基甲基醚中重結晶后，得到熔點為164-165℃的固體物。
實例6 將406mg間氯代過苯甲酸在室溫加入到含524mg2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈的15ml二氯甲烷中。在室溫攪拌17小時之后，用碳酸氫鈉溶液洗滌該溶液。用硫酸鈉干燥該有機物相，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用甲醇/乙酸乙酯(1∶4)洗脫，得到240mg2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，從乙酸乙酯中重結晶后，熔點為187-189℃。
用作為該起始物質的2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈可按下述(A)或(B)方法制備 (A)將53mg碘化銅(Ⅰ)、293mg三苯膦以及99mg氯化鈀(Ⅱ)溶 于320ml二乙胺中。加入10.4g4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)芐腈和11.5g2-碘吡啶，并在室溫在氮氣氛中將該混合物攪拌3天。加入水和乙酸乙酯，分離出有機物相，用硫酸鈉干燥并將之蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，并先后用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)和乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫，得到12.98g4[1，1-二甲基-3-(2-吡啶基)-2-丙炔氧基]芐腈油狀物。
將12.98g4-[1，1-二甲基-3-(2-吡啶基)-2-丙炔氧基]芐腈溶解于50ml1，2-二氯苯中并加熱回流5小時。該混合物冷卻后，將之蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，先后用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)及乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫，得到6.5g2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈，從環(huán)己烷中重結晶后，熔點為106-108℃。
(B)將280mg2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物在3ml乙酸酐中加熱到120℃反應24小時。冷卻后，將該混合物蒸發(fā)并將該殘余物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用硫酸鈉干燥該有機物相并將之蒸發(fā)。將該殘余物從環(huán)己烷中重結晶，得到181mg2，2-二甲基-4-(2-吡啶基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，不需進一步提純即可應用。
實例7 將406mg間氯代過苯甲酸在室溫加入到528mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈在15ml二氯甲烷的溶液中。在室溫經(jīng)2小時后，用碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物，用硫酸鈉干燥該有機物相，然后蒸發(fā)。將該殘余物從叔丁基甲基醚中結晶再在甲苯中重結晶，得到360mg2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點158-160℃。
用作為該起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈可按下述制備 將2.96g2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈溶于100ml乙醇并在室溫加入到100mg10%鈀碳中。在室溫和氫氣氛中將該混合物振搖2小時。然后過濾除去催化劑，將濾液蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫，得到2.44g3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔點114-115℃。
實例8 將0.47g2-[1-(2-羥基-5-甲硫苯基)-3-甲基-2-丁烯基]吡啶-N-氧化物加在10ml二氯甲烷中，加入5滴硫酸，在20℃攪拌1小時。用20ml二氯甲烷稀釋該混合物并用碳酸鈉水溶液洗滌。將該有機物相蒸發(fā)，用硅膠色譜分離該殘余物，用二乙醚/甲醇(19∶1)洗脫，得到0.44g2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-甲硫基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物淡黃色油狀物。
按C19H19NO2S分析 計算值C67.7;H6.35;N4.65 實測值C67.8;H6.4;N4.6。
用作為該起始物質的2-[1-(2-羥基-5-甲硫苯基)-3-甲基-2-丁烯基]吡啶-N-氧化物可按下述制備 (A)將6.54g2-甲基吡啶-N-氧化物逐滴加入到攪拌中的1.8g80%(重量/重量)氫化鈉在50ml干燥四氫呋喃的懸浮液中。將該混合物在20℃攪拌0.5小時，然后回流0.5小時。然后加入15.2g2-甲基-2-(4-甲硫苯氧基)丙酸乙酯，將此混合物加熱回流18小時。然后蒸發(fā)除去溶劑，將該殘余物加到水中，用2M鹽酸將其pH值調節(jié)至5，用二氯甲烷萃取該溶液。將有機物相蒸發(fā)，用硅膠色譜處理該殘余物，應用二乙醚/甲醇(85∶15)洗脫，得到10.1g2-[3-甲基-3-[4-(甲硫基)苯氧基]-2-氧丁基]吡啶-N-氧化物黃色漿狀產(chǎn)物。
按C17H19NO3S分析 計算值C64.3;H6.0;N4.4， 實測值C64.1;H6.0;N4.3。
(B)將0.76g硼氫化鈉加入到攪拌中的含6.34g2-[3-甲基-3-[4-(甲硫基)苯氧基]-2-氧丁基]吡啶-N-氧化物的50ml乙醇中。將該混合物在20℃攪拌1小時，加入50ml水并蒸發(fā)除去乙醇。用乙酸乙酯萃取該水溶液，將有機萃取物蒸發(fā)，得到5.65g2-[2-羥基-3-甲基-3-(4-甲硫苯氧基)丁基]吡啶-N-氧化物白色固體，熔點98-100℃(從二乙醚中重結晶)。
(C)將1.25g甲基磺酰氯在20℃逐滴加入到攪拌中的含2.73g2-[2-羥基-3-甲基-3-(4-甲硫苯氧基)丁基]吡啶-N-氧化物的10ml吡啶溶液中，將該混合物在20℃攪拌16小時。然后再加入1.25g甲基磺酰氯，繼續(xù)攪拌3小時。將該混合物傾入2M鹽酸中，用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)除掉溶劑，將該殘余物從乙酸乙酯中結晶，得到0.95g2-[2-甲基磺酰氧基-3-甲基-3-(4-甲硫苯氧基)丁基]吡啶-N-氧化物甲基磺酸鹽白色固體物，熔點為126-128℃。
(D)將3.35g2-[2-甲基磺酰氧基-3-甲基-3-(4-甲硫苯氧基)丁基]吡啶-N-氧化物甲基磺酸鹽和2.25g碘化鈉在50ml丙酮中的溶液加熱回流2小時。將該混合物過濾并將濾液蒸發(fā)。將該殘余物在水和二氯甲烷之間分配，將該有機物相蒸發(fā)。將該殘余物加到50ml丙酮中，與2.25g碘化鈉一起加熱回流2小時。該反應混合物冷卻后蒸發(fā)，將該殘余物在水和二氯甲烷之間分配。將有機物相蒸發(fā)，將殘余物從二氯甲烷/乙酸乙酯中結晶，得到1.8g2-[2-碘-3-甲基-3-(4-甲硫苯氧基)丁基]吡啶N-氧化物淡黃色固體物，熔點191-193℃。
(E)將0.86g2-[2-碘-3-甲基-3-(4-甲硫苯氧基)丁基]吡啶-N-氧化物及2ml二異丙基乙基胺在10毫升乙醇中的溶液加熱回流24小時。然后蒸發(fā)除去該溶劑，將該殘余物在2M鹽酸和二氯甲烷之間分配。將該有機物相蒸發(fā)，將殘余物從乙酸乙酯/正己烷中重結晶，得到0.47g2-[1-(2-羥基-5-甲硫苯基)-3-甲基-2-丁烯基]吡啶N-氧化物灰白色固體。
實例9 將0.45g2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-甲硫基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物和0.645g間氯過苯甲酸在10ml二氯甲烷中的溶液在20℃攪拌16小時。然后用20ml二氯甲烷稀釋該混合物，用碳酸鈉和氯化鈉水溶液洗滌所得的溶液，然后蒸發(fā)。將該殘余物從乙酸乙酯中結晶，得到0.446g2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-甲基磺酰-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物白色固體，熔點213-214℃。
實例10 將1.61g2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃溶于10ml二氯甲烷中，在室溫加入2.0g間氯過苯甲酸。1小時后，按順序用亞硫酸氫鈉溶液、碳酸氫鈉溶液和水洗滌該混合物。用硫酸鈉干燥該有機物相，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/乙醇/甲酸(40∶4∶1)洗脫。得到一種油狀產(chǎn)物，在二乙醚中研搗時成為固體。從甲苯中重結晶得到0.034g2-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點148-150℃。
實例11 將330mg6-溴-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃在室溫溶解于10ml二氯甲烷中，并加入280mg間氯過苯甲酸。在室溫攪拌三天之后，按順序用亞硫酸氫鈉溶液、碳酸氫鈉溶液和水洗滌該混合物。用硫酸鈉干燥該有機物相。用硅膠色譜處理該殘余物，應用4%(體積/體積)甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到250mg2-(6-溴-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物泡沫狀物。
NMR(核磁共振) NMR(核磁共振)(300MHz，CDCl3)8.35-8.30(1H，m)，7.26-7.15(3H，m)，7.13-7.05(1H，m)，6.95(1H，寬帶 s)，6.75(1H，d，9Hz)，5.28(1H，寬帶 s)，2.42(1H，dd，13Hz，6Hz)，1.7(1H，寬帶 s)，1.42(3H，s)，1.37(3H，s).MS(EI)335(M+[Bc81]，333(H+[Bc79])，318(M+[Bc81]-OH)，316(M+[Bc79]-OH). 用作為該起始物質的6-溴-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃可按下述制備 將0.5g3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃在室溫溶于10ml四氯化碳中，并加入0.25ml吡啶和0.12ml溴。在室溫攪拌該混合物1小時，然后在35℃攪拌1小時，最后在65℃攪拌1小時。該混合物冷卻后，用碳酸氫鈉溶液洗滌，用二氯甲烷萃取洗滌所得的水溶液，然后將有機物相合并后用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用2%(體積/體積)甲醇/二氯甲烷洗脫。將該產(chǎn)物從叔丁基甲基醚中重結晶，得到230mg6-溴-3，4-二氫-2，2-二甲基)-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，熔點134-136℃。
實例12 將402mg2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸甲酯在室溫溶解于15ml二氯甲烷中，并加入330mg間氯過苯甲酸。在室溫攪拌過夜之后，將該混合物先后用亞硫酸氫鈉和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，應用10%(體積/體積)甲醇/乙酸乙酯洗脫。將該產(chǎn)物從叔丁基甲基醚中重結晶，得到65mg2-[6-(甲氧羰基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物，熔點155-157℃。
用作為該起始物質的2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸甲酯可按下述制備 (A)將2.2g2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈在40ml0.5M氫氧化鈉溶液中制成懸浮液，加熱回流18小時。將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取。將其水相用檸檬酸酸化至pH＝6，得到固體結晶物。過濾分出此結晶物，用二乙醚洗滌，從乙醇中重結晶，得到1.27g2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸，熔點238-240℃。
(B)將0.65g2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸溶于10ml亞硫酰二氯中，并在室溫攪拌1小時。將該混合物蒸發(fā)，加入5ml甲醇，再將該混合物蒸發(fā)。將該殘余物在二乙醚與氫氧化鈉水溶液之間分配。將有機物相分離，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫。將該產(chǎn)物從環(huán)己烷中重結晶，得到345mg2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸甲酯，熔點94-95℃。
實例13 將313mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并并吡喃-6-羧酸甲酯在室溫溶于10ml二氯甲烷中，并加入283mg間氯過苯甲酸。在室溫攪拌2小時后，將該溶液用亞硫酸氫鈉溶液和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥該有機物相并蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，開始用2%(體積/體積)甲醇/乙酸乙酯，最后用5%(體積/體積)甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到250mg2-[3，4-二氫-6-(甲氧羰基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物油狀物，在二乙醚中研搗而固化。從甲苯中重結晶后，熔點128-130℃。
用作為該起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸甲酯可按下述制備 (A)將2.44g3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈加入100ml0.37M氫氧化鈉溶液中成為懸浮液，加熱回流過夜。用乙酸乙酯萃取所得溶液并用檸檬酸酸化該水相。過濾分出沉淀的固體物，用水和用二乙醚洗滌。得到1.6g3，4-二氫-2，2-二甲基-4-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸，熔點207-208℃。
(B)將0.8g3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸加在10ml亞硫酰二氯中并在室溫攪拌。由硅膠薄層色譜來監(jiān)測該反應，用乙酸乙酯/乙醇/甲酸(40∶4∶1)洗脫展開。該反應完成后，蒸發(fā)該混合物，加入甲苯，蒸發(fā)該混合物，加入甲醇，再次蒸發(fā)該混合物。將該殘余物在二乙醚和碳酸氫鈉溶液之間分配。用硫酸鈉干燥該有機物相，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，應用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫，得到430mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸甲酯，從環(huán)己烷中重結晶后，熔點為113-115℃。
實例14 將564mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺在室溫溶于20ml二氯甲烷并加入540mg間氯過苯甲酸。在室溫攪拌過夜后，先后用亞硫酸氫鈉溶液、碳酸氫鈉溶液及水洗滌該混合物。用硫酸鈉干燥該有機物相，蒸發(fā)后得到的固體在異丙醇中重結晶得到164mg2-(6-氨基甲酰-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點為248-250℃。
用作為該起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺可按下述制備 803mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸溶于10ml亞硫酰二氯，并在室溫攪拌1小時。將該混合物蒸發(fā)，將殘余物溶于甲苯，將該溶液再蒸發(fā)。將該殘余物用0.88氨水處理，并將該混合物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間分配。用水和氯化鈉溶液洗滌該有機物相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將該殘余物從乙醇中重結晶，得到400mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺，熔點225-227℃。
實例15 按與實例11第一段所述相似之方式，從6-氯-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃制得2-(6-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物泡沫狀產(chǎn)物。
NMR(核磁共振) (300MHz，CDCl3)δ8.36-8.30(1H，m)，7.26-7.18(2H，m)，7.14-7.05(2H，m)，6.84-6.75(2H，m)，5.29(1H，broad s)，2.42(1H，dd，12.5Hz，6Hz)，1.76(1H，broad s)，1.44(3H，s)，1.39(3H，s).MS(EI)289(M+[Cl35])，272(M+[Cl35]-OH). 用作為該起始物質的6-氯-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃可按下述制備 將1g3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃在室溫溶于20ml四氯化碳中，并加入0.25ml吡啶及10ml氯在四氯化碳中的0.42M溶液。30分鐘以后，用碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物，分離出有機物相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，先用1%(體積/體積)甲醇/二氯甲烷、然后用2%(體積/體積)甲醇/二氯甲烷洗脫。該產(chǎn)物從叔丁基甲基醚中重結晶，得到200mg6-氯-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，熔點124-125℃。
實例16 按與實例11第一段所述相似之方式，從4-(2-吡啶基)-2，2，6-三甲基-2H-1-苯并吡喃制得2-(2，2，6-三甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，從乙酸乙酯中重結晶后，熔點189-191℃。
用作為該起始物質的4-(2-吡啶基)-2，2，6-三甲基-2H-1-苯并吡喃可按實例4(A)-(D)所述之相似方式由2-溴-4-甲基苯甲醚和2-氰基吡啶制得。
實例17 按與實例6第一段所述相似的方式，從2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-6-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃制成2-[6-(三氟甲基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶N-氧化物，從環(huán)己烷中重結晶后，熔點149-152℃。
用作為該起始物質的2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃可按下述制備 (A)將1.62g4-(三氟甲基)苯酚、1.53g2-氯-2-甲基-3-丁炔和10g碳酸鉀在50ml丙酮中加熱回流。在18、42和66小時后，加入另一批1.53g2-氯-2-甲基-3-丁炔。在加入最后一批之后72小時，使該混合物冷卻至室溫，并在二乙醚和水之間分配。用氫氧化鈉水溶液洗滌該有機物相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用5%(體積/體積)乙酸乙酯/石油醚洗脫。得到1.8g4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)三氟甲基苯黃色油狀物。
(B)按實例6(A)所述的相似方式，將4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)三氟甲基苯轉化為2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃。
實例18 按實例3第一段所述之相似方式，從6-(叔丁基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃制成2-[6-(叔丁基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物白色固體物，從環(huán)己烷中重結晶后，熔點128-130℃。
用作為該起始物質的6-(叔丁基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃可按實例3最后一段所述之相似方式制備，不同之處是用新戊酰氯代替乙酰氯。
實例19 將94mg6-苯甲?；?3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃、52mg間氯過苯甲酸在室溫在15ml二氯甲烷中攪拌，直至薄層色譜檢測表示該反應已完成為止。相繼用亞硫酸氫鈉溶液和碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物，然后用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用10%(體積/體積)甲醇/乙酸乙酯洗脫。在二乙醚中研搗之后，得到20mg-2-(6-苯甲酰-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點134-136℃。
用作為該起始物質的6-苯甲酰-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃可按下述制備 將264mg氯化鋁加入到冰冷卻的含237mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃的6ml硝基甲烷溶液中。將該混合物攪拌5分鐘，加入349mg苯甲酰氯，繼續(xù)在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫攪拌16小時。用二乙醚稀釋該反應混合物，用氫氧化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥該有機物相并蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脫，得到94mg6-苯甲酰-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
實例20 將134mg3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(4-硝基苯甲酰)-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃溶于15ml二氯甲烷中，加入72mg間氯過苯甲酸。將該混合物在室溫攪拌過夜。按序用亞硫酸氫鈉溶液及碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥該有機物相，蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/甲醇(4∶1)洗脫。將該殘余物從異丙醇中重結晶，得到50mg2-[3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(4-硝基苯甲酰)-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物，熔點209-211℃。
用作為該起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(4-硝基苯甲酰)-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃可按下述制備 將200mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃溶于10ml硝基甲烷中，將該溶液冷卻至0℃并由氮氣氛保護。加入240mg氯化鋁細粉末，在0℃攪拌5分鐘后，加入388mg4-硝基苯甲酰氯。在室溫經(jīng)16小時后，加入120mg氯化鋁，將該混合物在100℃攪拌45分鐘。用二乙醚稀釋后，用氫氧化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥該有機相，蒸發(fā)。將該殘余物結晶，在二乙醚中研搗，得到150mg3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(4-硝基苯甲酰)-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
實例21 將207mg3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(2-碘苯甲酰)-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃加在15ml二氯甲烷中并加入76mg間氯過苯甲酸，攪拌3小時。相繼用亞硫酸氫鈉溶液和碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物，用硫酸鈉干燥該有機相，蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用13%(體積/體積)甲醇/乙酸乙酯洗脫，經(jīng)過從二乙醚中重結晶后，得到15mg2-[3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(2-碘苯甲酰)-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶N-氧化物，熔點114-120℃。
用作為該起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(2-碘苯甲酰)-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃可按下述制備 將250mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃溶于10ml硝基甲烷并在氮氛中在冰浴中冷卻。加入280mg氯化鋁細粉末，5分鐘后，加入700mg2-碘苯甲酰氯。在0℃攪拌30分鐘后，在室溫攪拌1小時，用二乙醚稀釋該混合物，用氫氧化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥該有機物相，蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫，得到230mg3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(2-碘苯甲酰)-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
實例22 按與實例21第一段所述相似的方式，從3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(3-碘苯甲酰)-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃制得2-[3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(3-碘苯甲酰)-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶N-氧化物，熔點128-130℃(從環(huán)己烷/乙酸乙酯中結晶)。
用作為該起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(3-碘苯甲酰)-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃是按與實例21最后一段所述相似的方式制備，應用3-碘苯甲酰氯代替2-碘苯甲酰氯。
實例23 按與實例21第一段所述相似的方式，由3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(4-碘苯酰)-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃制得2-[3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(4-碘苯甲酰)-2H-1-苯并吡喃-4-基]吡啶-N-氧化物，熔點171-173℃，(從乙酸乙酯中結晶)。
用作為該起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-6-(4-碘苯甲酰)-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃是按與實例21最后一段所述相似的方式制備，應用4-碘苯甲酰氯代替2-碘苯甲酰氯。
實例24 按與實例6第一段所述之相似方式，從2-乙基-2-甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈制得2-(6-氰基-2-乙基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點129-131℃(從乙酸乙酯/石油醚中結晶)。
用作為該起始物質的2-乙基-2-甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制備 (A)將17.47g2-氯-2-甲基-1-戊炔加入到11.9g4-氰基苯酚、6.0g氫氧化鈉、15ml芐基三甲基氫氧化銨的40%甲醇溶液在85ml水以及85ml二氯甲烷的混合物中，攪拌4天。分離出有機物相，用2M氫氧化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)洗脫，得到10.1g4-(1-乙基-1-甲基-2-丙炔氧基)芐腈。
(B)按與實例6(A)所述相似的方式，將4-(1-乙基-1-甲基-2-丙炔氧基)芐腈轉化為2-乙基-2-甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
實例25 按與實例4第一段所述相似之方式，從6-乙酰-2-甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃制成2-(6-乙酰-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點170-172℃(從甲苯中結晶)。
用作為該起始物質的6-乙酰-2-甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃是按實例1(A)-(D)所述之相似方式從1-溴-2-甲基-1-丙烯和2-甲氧基苯基-2-吡啶基酮制備。
實例26 將152mg4-(6-氯-2-吡啶基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈和136mg間氯過苯甲酸在15ml氯仿中加熱回流。在10小時及20小時后，分別加入80mg及50mg間氯過苯甲酸。30小時后，將反應混合物冷卻至室溫，按序用亞硫酸氫鈉溶液及碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯洗脫，在正己烷中研搗后，得到一種固體物，將之從乙腈中重結晶。得到33mg2-氯-6-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點195-196℃。
用作為該起始物質的4-(6-氯-2-吡啶基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制備 將1g2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物溶于15ml三氯氧化磷中，加熱至80℃反應2小時，冷卻至室溫過夜。用真空處理除去該三氯氧化磷，將該殘余物加入碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取該水相數(shù)次，乙酸乙酯溶液合并后用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物。用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得271mg4-(6-氯-2-吡啶基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈;用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫，得到170mg4-(4-氯-2-吡啶基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
實例27 將79mg4-(4-氯-2-吡啶基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈溶于10ml二氯甲烷，加入70mg間氯過苯甲酸。在室溫將該混合物攪拌3天，然后相繼用亞硫酸氫鈉溶液及碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用1%(體積/體積)甲醇/乙酸乙酯洗脫，在二乙醚中研搗，將所得固體物在乙酸乙酯/石油醚中重結晶。得到20mg4-氯-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點173-174℃。
實例28 將250mg4-氯-2-(6-氰-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物溶于6ml甲醇，然后加入到由0.5g金屬鈉和50ml甲醇所制的甲醇鈉溶液中。將該混合物加熱回流并在氮氣氛保護下反應2小時，然后冷卻至室溫。將該溶液蒸發(fā)，將殘余物加到乙酸乙酯和水中，分離有機物相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用20%(體積/體積)甲醇/乙酸乙酯洗脫，將得到的固體物在乙酸乙酯中重結晶，得到65mg2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-4-甲氧基吡啶-N-氧化物，熔點196-198℃。
實例29 將406mg間氯過苯甲酸加到554mg4-(6-氨基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在10ml二氯甲烷的溶液中，將該混合物攪拌3小時。用碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用甲醇/乙酸乙酯(1∶4)洗脫，將得到的固體物在二氯甲烷中研搗，并從異丙醇中重結晶，得到130mg2-氨基-6-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物，熔點241-242℃。
用作為該起始物質的4-(6-氨基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按與實例6(A)所述相似之方式從4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)芐腈和2-氨基-6-碘吡啶制備。
實例30 按與實例7第一段所述相似方式從4-(6-氨基-2-吡啶基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈制成2-氨基-6-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點210-212℃(從異丙醇結晶)。
用作為該起始物質的4-(6-氨基-2-吡啶基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按實施例7最后一段所述之類似方式由4-(6-氨基-2-吡啶基)2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈來制備。
實例31 在含350mg2-[1-(5-氰基-2-羥苯基)-3-甲基-2-丁烯基]-6-甲基吡啶-N-氧化物的15ml二氯甲烷中加入100微升濃硫酸攪拌1小時。再加入100微升濃硫酸，繼續(xù)攪拌30分鐘。用水洗滌該混合物，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，用硅膠色譜處理該殘余物，用甲醇/乙酸乙酯(1∶9)洗脫，得到油狀產(chǎn)物，將之從二乙醚中結晶，得到0.26g2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-6-甲基吡啶N-氧化物，熔點165-167℃。
用作為該起始物質的2-[1-(5-氰基-2-羥苯基)-3-甲基-2-丁烯基]-6-甲基吡啶-N-氧化物是按如下所述制備 (A)將3.69g2.6-二甲基吡啶-N-氧化物溶于15ml干燥的四氫呋喃中，在-78℃在氮氣氛下加入到攪拌中的二異丙基氨化鋰(由3.03g二異丙基胺與18.75ml1.6M正丁基鋰在正己烷中的溶液制成)在75ml四氫呋喃中的溶液中。該混合物攪拌30分鐘，然后加入6.99g2-甲基-2-(4-氰基苯氧基)丙酸乙酯在15ml四氫呋喃中的溶液。使該混合物升溫至室溫，再攪拌1小時，然后加入到乙酸乙酯和水中。分出該有機物相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用甲醇/乙酸乙酯(1∶4)洗脫，從異丙醇中重結晶，得到7.9g2-[3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-2-氧丁基]-6-甲基吡啶N-氧化物，熔點127-129℃。
(B)將7.3g2-[3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-2-氧丁基]-6-甲基吡啶-N-氧化物在160ml乙醇中，用0.96g氫硼化鈉處理，將該混合物攪拌30分鐘。蒸發(fā)除掉溶劑，將殘余物加入到水及二氯甲烷中。分出有機物相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物從二乙醚中重結晶，得到7.1g2-[3-(4-氰基-苯氧基)-2-羥基-3-甲基丁基]-6-甲基吡啶-N-氧化物，熔點89-92℃。
(C)將573mg甲基磺酰氯在室溫加入到攪拌中的1.56g2-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-3-甲基丁基]-6-甲基吡啶-N-氧化物在3ml三乙胺和25ml二氯甲烷。1小時后再加入573mg甲基磺酰氯，繼續(xù)攪拌該混合物直至薄層色譜表示該反應完成為止。用稀鹽酸和2M氫氧化鈉溶液洗滌該混合物，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到1.8g2[3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基磺酰氧基-3-甲基丁基]-6-甲基吡啶N-氧化物。
(D)將1，7g2-[3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基磺酰氧基-3-甲基丁基]-6-甲基吡啶N-氧化物加入到200mg80%氫化鈉在25ml異丙醇的溶液中，將該混合物攪拌30分鐘。蒸發(fā)除去該溶劑，將殘余物在水和二氯甲烷之間分配。用硫酸鈉干燥該有機物相，并蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用10%(體積/體積)甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到960mg2-[3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-1-丁烯基]-6-甲基吡啶-N-氧化物，為一種無色膠狀物。
(E)將含有850mg2-[3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-1-丁烯基]-6-甲基吡啶-N-氧化物的10ml1，2-二氯苯加熱至150℃，反應1小時。蒸發(fā)除去溶劑，在二乙醚中研搗所得固體物，過濾分離。得到600mg2-[1-(5-氰基-2-羥苯基)-3-甲基-2-丁烯基]-6-甲基吡啶-N-氧化物，不需進一步提純即可應用。在異丙醇中重結晶的樣品的熔點是214-215℃。
實例32 將406mg間氯過苯甲酸加入到552mg2，2-二甲基-4-(4-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈在20ml二氯甲烷的溶液中，將該混合物攪拌1小時。然后用碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用甲醇/乙酸乙酯(1∶4)洗脫。從乙酸乙酯中重結晶，得到140mg2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-4-甲基吡啶-N-氧化物，熔點199-201℃。
用作為該起始物質的2，2-二甲基-4-(4-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按與實例6(A)所述相似的方式從2-碘-4-甲基吡啶和4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)芐腈制備。
實例33 按與實例7第一段所述相似的方式，從3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(4-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈制備出2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-4-甲基吡啶-N-氧化物，熔點156-159℃(從二乙醚結晶)。
用作為該起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(4-甲基-2-吡啶基))-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按與實例7最末段所述相似的方式，由2，2-二甲基-4-(4-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈所制成。
實例34 將1g2，2-二甲基-4-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈和0.62g間氯過苯甲酸溶于30ml二氯甲烷中，并將該混合物在室溫攪拌3小時。將該混合物用碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用20%(體積/體積)甲醇/乙酸乙酯洗脫，從乙酸乙酯中重結晶，得到280mg2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-甲基吡啶-N-氧化物，熔點151-154℃。
用作為該起始物質的2，2-二甲基-4-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按與實例6(A)所述相似的方式由2-碘-5-甲基吡啶和4-(1，1-二甲-2-丙炔氧基)芐腈所制備。
實例35 按與實例7第一段所述相似的方式，從3，4-二氫-，2-二甲基-4-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈制備得到2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-甲基吡啶-N-氧化物，熔點151-153℃(從乙酸乙酯和環(huán)己烷中結晶)。
用作為該起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按與實例7最后一段所述相似的方式由2，2-二甲基-4-(5-甲基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈制備而成。
實例36 將237mg6-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-吡啶羧酸甲酯，溶于30ml二氯甲烷中并加入180mg間氯過苯甲酸。將該混合物在室溫攪拌過夜，按序用亞硫酸氫鈉溶液、碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)。在二乙醚中研搗該油狀物，得到固體物，從叔丁基甲基醚中重結晶，得到60mg2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-(甲氧羰基)吡啶-N-氧化物，熔點135-137℃。
用作為該起始物質的6-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-吡啶羧酸甲酯是按下述制備 (A)11g2-碘吡啶-5-羧酸加入300ml二氯甲烷中成為懸浮液，加入4.8g芐醇、10g二環(huán)己基碳化二亞胺和100mg4-二甲基氨基吡啶。將此混合物在室溫攪拌，2小時后過濾。將濾液蒸發(fā)，用硅膠色譜處理該殘余物，先后使用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)和乙酸乙酯/石油醚(1∶6)洗脫，得到12.2g2-碘吡啶-5-羧酸芐酯，不需進一步提純即可使用。
(B)將12.2g2-碘吡啶-5-羧酸芐酯、5.64g4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)芐腈與32mg碘化銅(Ⅰ)、162mg三苯膦以及180mg氯化鈀(Ⅱ)在280ml二乙胺中的混合物，在室溫和氮氣氛中攪拌7天。將該混合物蒸發(fā)，并將殘余物加到乙酸乙酯和水中。分離出有機物相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得到9.04g2-〔3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-1-丁炔-1-基〕吡啶-5-羧酸芐酯，不需進一步提純，即可使用。
(C)將9g2-〔3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-1-丁炔-1-基〕吡啶-5-羧酸芐酯溶于300ml1，2-二氯苯中，將此溶液在5小時的期間逐滴加入到100ml并加熱回流的1，2-二氯苯中，另外再反應2小時后，將該混合物冷卻至室溫，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，按序用(1∶9)、(1∶6)和(1∶4)乙酸乙酯/石油醚洗脫，得到5.5g6-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-吡啶羧酸芐酯，不需進一步提純即可使用。
(D)將5.06g6-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-吡啶羧酸芐酯與7.8ml三丁胺、244mg10%鈀碳和0.9ml甲酸加熱至100℃。12小時后，再加入7.8ml三丁胺和10ml甲酸。24小時后，再加入2ml三丁胺和3ml甲酸。26小時后，再加入170mg10%鈀碳、2ml三丁胺和3ml甲酸。28小時后，將該混合物蒸發(fā)和過濾。將濾液蒸發(fā)，用硅膠色譜處理所得殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)和乙酸乙酯洗脫，得到1.4g6-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-吡啶羧酸，不需進一步提純，即可應用。
(E)將1.4g6-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-吡啶羧酸溶解于200ml乙酸乙酯中，加入103mg10%鈀碳，在氫氣氛中振搖過夜。將該混合物過濾，將濾液蒸發(fā)。得到680mg6-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-吡啶羧酸，不需進一步提純即可使用。
(F)300mg6-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-吡啶羧酸在10ml甲醇中的溶液用重氮甲烷的醚溶液處理，直至黃色維持不褪為止。逐滴加入乙酸使黃色褪去，將該混合物蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液洗滌此溶液，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，從叔丁基甲基醚中重結晶，得到270mg6-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-吡啶羧酸甲酯，熔點131-133℃。
實例37 將1g4-(5-氨基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈溶于15ml二氯甲烷中，加入1g間氯過苯甲酸。在室溫攪拌1小時后，再加入0.5g間氯過苯甲酸。在室溫攪拌過夜后，按序用亞硫酸氫鈉溶液、碳酸氫鈉溶液和水洗滌該混合物，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，先后用10%(體積/體積)甲醇/乙酸乙酯和20%(體積/體積)甲醇/乙酸乙酯洗脫。將產(chǎn)物5-氨基-2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶轉化為鹽酸鹽，再從異丙醇中重結晶。得到238mg5-氨基-2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物鹽酸鹽，熔點235-137℃。
用作該起始物質的4-(5-氨基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制備 (A)按與實例6(A)所述之相似方式，從4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)芐腈和2-碘-5-硝基吡啶制備出2，2-二甲基-4-(5-硝基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
(B)1.91g2，2-二甲基-4-(5-硝基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈溶于25ml乙酸中，加入25ml和1.3g鐵粉。在100℃攪拌1小時后，將該混合物傾入2M氫氧化鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取所得之混合物。將有機物相過濾，用硫酸鈉干燥該濾液，蒸發(fā)，在二乙醚中研搗，得到600mg4-(5-氨基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，不需進一步提純即可使用。
實例38 按與實例7第一段所述之相似方法，從4-(5-氨基-2-吡啶基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈制備出5-氨基-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點218-220℃(從乙腈中結晶)。
用作為該起始物質的4-(5-氨基-2-吡啶基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按與實例7最后一段所述之相似方式，由2，2-二甲基-4-(5-硝基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈來制備。
實例39 400mg4-(5-羥基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈及350mg間氯過苯甲酸在100ml二氯甲烷中攪拌過夜。按序用亞硫酸氫鈉溶液、碳酸氫鈉溶液和水洗滌該混合物，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用10%(體積/體積)甲醇/乙酸乙酯洗脫。得到30mg2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-羥基吡啶-N-氧化物，熔點260-262℃(從乙醇中結晶)。
用作為該起始物質的4-(5-羥基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制備 將1.62g4-(5-氨基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈在12ml濃鹽酸、30g冰和18mlN-甲基吡咯烷酮中制成懸浮液。將該混合物冷卻至-5℃，逐滴加入0.44g亞硝酸鈉在5ml水中的溶液，同時保持溫度低于0℃。加畢之后，將該混合物升溫至室溫，然后加熱至40℃反應1小時。用乙酸乙酯萃取該混合物，將萃取物蒸發(fā)。將殘余物加到二乙醚和水中，用水洗滌所分出的有機物相，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)和乙酸乙酯洗脫，得到270mg4-(5-氯-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈和254mg4-(5-羥基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
實例40 按與實例39第一段所述之相似方式，由4-(5-氯-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈制備出5-氯-2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物油狀物。
NMR(核磁共振) (300MHz，CDCl3)δ8.30(1H，broad s)，7.35(1H，dd，10Hz，2Hz)，7.29(1H，dd，9Hz，2Hz)，7.22(1H，d，10Hz)，6.87(1H，d，2Hz)，6.83(1H，d，10Hz)，5.82(1H，s)，1.47(6H，s).MS(EI)3.12(H+[Cl35]). 實例41 按與實例39第一段所述之相似方式，從4-(5-氯-2-吡啶基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈得到5-氯-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點159-161℃(從乙醇中結晶)。
用作為該起始物質的4-(5-氯-2-吡啶基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈的制備，是按實例7最后一段所述之相似方式將2，2-二甲基-4-(5-硝基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈催化加氫，然后將所得4-(5-氨基-2-吡啶基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈按實例39最后一段所述之方法處理。
實例42 按與實例6第一段所述之相似方式，從2，2-二甲基-4-(5-苯基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈得到2-(6-氰-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-苯基吡啶-N-氧化物，熔點173-175℃(從乙酸乙酯中結晶)。
用作為該起始物質的2，2-二甲基-4-(5-苯基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制備 (A)15.98g2-氯-5-苯基吡啶溶于150ml55%氫碘酸水溶液中，將此溶液加熱回流2小時。冷卻后產(chǎn)生沉淀物，過濾分出此沉淀物，用水洗滌。將該固體物在二乙醚及2M氫氧化鈉溶液之間分配，用硫酸鈉干燥該有機物相，蒸發(fā)，得到15.87g2-碘-5-苯基吡啶，不需進一步提純，即可使用。
(B)按與實例6(A)、(B)所述之相似方式，從2-碘-5-苯基吡啶及4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)芐腈制成2，2-二甲基-4-(5-苯基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
實例43 按與實例7第一段所述相似之方式，由3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(5-苯基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈制成-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-苯基吡啶-N-氧化物，熔點174-176℃(從乙酸乙酯中結晶)。
用作為該起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(5-苯基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈的制備是按與實例7最后一段所述將2，2-二甲基-4-(5-苯基-2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈催化加氫而成。
實例44 按與實例3第一段所述之相似方式，從6-乙酰-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃制得2-(6-乙酰-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點165-167℃(從乙酸乙酯中結晶)。
用作為該起始物質的6-乙酰-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃是按與實例3最后一段所述之相似方式從-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃制備。
實例45 按與實例6第一段所述之相似方式，從6-溴-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃制備成2-(6-溴-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點146-148℃(從乙酸乙酯中結晶)。
用作為該起始物質的6-溴-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃是按下述制備 (A)將69.2g對溴代苯酚和33.6g2-甲基-3-丁炔-2-醇溶于600ml二氯甲烷中并加入75ml偶氮二羧酸二乙酯。分成數(shù)份加入126g三苯膦，將該混合物攪拌過夜。用稀鹽酸和2M氫氧化鈉溶液洗滌該混合物，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)洗脫。將所得油狀物經(jīng)蒸餾得14.4g4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)溴代苯，沸點96-106℃/1mmHg。
(B)按實例6(A)所述之相似方式，從4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)溴代苯和2-碘吡啶得到6-溴-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
實例46 按照實例6第一段所述之相似方式，由4-〔5-(4-甲基苯基)-2-吡啶基〕-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈制備得到2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-(4-甲基苯基)吡啶-N-氧化物，熔點173-175℃(分解)(從乙酸乙酯中重結晶)。
用作為該起始物質的4-〔5-(4-甲基苯基)-2-吡啶基〕-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈可按下述制備 (A)將9.5g4-(5-氨基-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈溶于150ml乙酸及100ml水中。加入3.16g亞硝酸鈉在10ml水中的溶液，加入的速度要求能保持溫度低于5℃。經(jīng)過15分鐘后，加入23g碘化鉀在20ml水中的溶液，將此混合物在室溫攪拌1小時。然后將此混合物傾倒入1升2M氫氧化鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥該有機萃取物，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得到4.78g4-(5-碘-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，不需進一步提純即可使用。
(B)將440mg4-(5-碘-2-吡啶基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈、386mg對甲苯基三甲基錫、144mg氯化鋰和16mg雙(三苯膦)二氯化鈀在4ml二甲基甲酰胺中的混合物加熱至100℃反應2小時。冷卻至室溫后，加入10%氨水和乙酸乙酯，將各相分離后，將水相用乙酸乙酯反萃取。將有機物相合并后，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得到268mg4-〔5-(4-甲基苯基)-2-吡啶基〕-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，不需進一步提純即可應用。
實例47 按照與實例4第一段所述相似的方式，從6-乙?；?2-甲基-2-苯基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃得到2-(6-乙?；?2-甲基-2-苯基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點192-194℃(從乙腈中重結晶)。
用作為該起始物質的6-乙酰-2-甲基-2-苯基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃是按實例4的(B)-(D)和(F)所述相似的方式由2-甲氧苯基2-吡啶基酮和1-溴-2-苯基-1-丙烯制得。
實例48 按與實例7第一段所述的相似方式，由(-)-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈制得(-)-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點142-144℃(從二乙醚中結晶);〔α〕20589＝-76.8°(c＝0.997，在乙醇中)。
用作為起始物質的(-)-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈可按下述制備 (A)將36.15g3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸和41.39g奎寧溶于650ml乙酸乙酯中，待其結晶。過濾得到16.5g固體物，將之溶于250ml乙酸乙酯和150ml2M乙酸中。用2M乙酸洗滌該有機物相。將水相合并于一起，用乙酸乙酯洗滌，并且用25ml2%(重量/體積)檸檬酸溶液洗滌該有機物相。將各有機物相合并，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到7.2g(-)-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸。
(B)將7.2g(-)-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸在30ml亞硫酰二氯中加熱至70℃，反應1小時，將該混合物蒸發(fā)。將殘余物溶于甲苯中，再將此溶液蒸發(fā)，以便除凈痕量的亞硫酰二氯。將該殘余物溶于100ml二氯甲烷并在攪拌下加入50ml濃氨水。繼續(xù)攪拌15分鐘。將該有機物相分出，用水洗滌，并用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到7.1g(-)-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺，不需進一步提純即可應用。
(C)將7.19g(-)-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺在25ml三氯氧化磷中加熱至80℃反應30分鐘。然后將該混合物冷卻并蒸發(fā)。將該殘余物溶于二氯甲烷及2M碳酸鈉溶液中。分出有機物相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到6.65g(-)-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈，不需進一步提純即可應用。
實例49 按與實例7第一段所述的相似方式，從(+)-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈得到(+)-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點143-144℃(從二乙醚中結晶);〔α〕20589＝+78.8°(C＝1.001，在乙醇中)。
用作為該起始物質的(+)-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按實例48(A)所述從奎寧解析的母液中制得。以相似方式制備出該游離酸。將4.01g該種酸溶于90ml丙酮并加入2.42g(S)-)-1-(1-萘基)乙胺。結晶出一種固體物，將之過濾分出，并從二噁烷中重結晶。將該結晶物溶于乙酸乙酯和2%(重量/體積)檸檬酸中。將分出的水相用乙酸乙酯反萃取，將各有機物相合并，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到1.41g(+)-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸。按與實例48(B)和(C)所述的相似方式將此酸轉化為(+)-3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈。
實例50 將2.24g5-芐氧基-2-〔3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-1-丁烯基〕吡啶-N-氧化物溶于45ml甲苯中，加熱至80℃反應12小時。蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠色譜處理該殘余物，應用二乙醚/甲醇(97.5∶2.5)洗脫，得到0.45g5-芐氧基-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物白色固體物，熔點224℃。
用作為該起始物質的5-芐氧基-2-〔3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-1-丁烯基〕吡啶-N-氧化物可按下述制備 (A)將23.8g4-氰基苯酚在150ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入到攪拌中的6g80%氫化鈉在100g二甲基甲酰胺中的懸浮液中，然后將此混合物繼續(xù)攪拌1小時。逐滴加入39g溴代異丁酸乙酯，并將該混合物升溫至100℃，反應76小時。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物在二乙醚和水之間分配。將該有機物相按序用2M氫氧化鈉溶液及氯化鈉溶液洗滌，然后蒸發(fā)得到9.4g2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯無色粘稠液體，沸點115-117℃/0.05mmHg。
(B)將5ml1.2M丁基鋰在正己烷中的溶液加入到0.6g二異丙胺在10ml四氫呋喃的溶液中，同時在氮氣氛中在-78℃攪拌。將此溶液繼續(xù)攪拌15分鐘，然后加入含有1.07g5-芐氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物的10ml四氫呋喃。將該混合物升溫至20℃，攪拌30分鐘，然后降溫至-78℃。加入1.16g2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，然后使該混合物升溫至20℃，將被16小時。用50ml乙酸乙酯稀釋該混合物，按序用水和氯化鈉溶液洗滌。將有機物相蒸發(fā)，用硅膠色譜處理該殘余物，用二氯甲烷/甲醇(94∶4)洗脫，得到0.46g5-芐氧基-2-〔3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-2-氧丁基〕吡啶-N-氧化物淡黃色固體物，熔點134-136℃(從二乙醚中結晶)。
(C)將0.46g氫硼化鈉加入攪拌中的4.53g5-芐氧基-2-〔3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-2-氧丁基〕吡啶-N-氧化物在60ml乙醇的溶液中。經(jīng)過2小時后，用200ml水稀釋該溶液并用二乙醚萃取。將該有機物相蒸發(fā)，得到3.67g5-芐氧基-2-〔3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-3-甲基丁基〕吡啶-N-氧化物，從乙醇中重結晶后，熔點125℃。
(D)將0.7g甲基磺酰氯加入到攪拌中的2.3g5-芐氧基-2-〔3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-3-甲基丁基〕吡啶-N-氧化物及1ml2，6-二甲基吡啶在10ml二氯甲烷的溶液中。將該混合物攪拌4.5小時，然后再加入1ml2，6-二甲基吡啶和0.7g甲基磺酰氯。經(jīng)過2.5小時后，再加入1ml2，6-二甲基吡啶及0.7g甲基磺酰氯，將此混合物攪拌16小時。然后用50ml二氯甲烷稀釋該混合物并按序用2M鹽酸、水和10%碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機物溶液蒸發(fā)，用硅膠色譜處理該殘余物，用二乙醚/甲醇(9∶1)洗脫，得到0.8g5-芐氧基-2-〔3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-2-(甲基磺酰氧基)丁基〕吡啶-N-氧化物膏狀固體物，從乙酸乙酯中重結晶后，熔點142℃。
(E)將1.6g5-芐氧基-2-〔3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-2-(甲基磺酰氧基)丁基〕吡啶-N-氧化物加入到0.14g80%氫化鈉在15ml異丙醇的溶液中，將此溶液在20℃攪拌16小時。然后蒸發(fā)除掉溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和氯化鈉溶液之間分配。用氯化鈉溶液洗滌有機物相，然后蒸發(fā)，得到1.64g5-芐氧基-2-〔3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-1-丁烯基〕吡啶-N-氧化物淡色膏狀固體物，從乙酸乙酯中重結晶后，熔點125℃。
實例51 將0.21g5-芐氧基-2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物在90ml甲醇中的溶液在室溫及常壓用10%鈀碳進行加氫反應30分鐘。過濾除去催化劑，將濾液蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，應用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脫，得到0.05g2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-羥基吡啶-N-氧化物灰白色固體，熔點224℃(從乙酸乙酯中結晶)。
實例52 按與實例7第一段所述之相似方式，從外消旋-反式-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈得到外消旋-反式-2-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點222-224℃(從乙腈中結晶)。
用作為該起始物質的外消旋-反式-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制備 (A)將3g2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈及420mg鎢酸鈉在30ml甲醇和30ml乙腈中加熱至50℃，并加入12ml30%(重量/體積)過氧化氫。加熱過夜后，將該混合物蒸發(fā)，將殘余物加入二氯甲烷及水中。分出該有機物相，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3及1∶2)洗脫，得到440mg1a，7b-二氫-2，2-二甲基-7b-(2-吡啶基)-2H-環(huán)氧乙烯〔C〕〔1〕苯并吡喃-6-腈，不需進一步提純，即可使用。
(B)將646mg1a，7b-二氫-2，2-二甲基-7b-(2-吡啶基)-2H-環(huán)氧乙烯〔C〕〔1〕苯并吡喃-6-腈溶解于100ml乙醇中，加入100mg10%鈀碳。在氫氣氛中將該混合物振搖過夜，然后過濾。將濾液蒸發(fā)，用硅膠色譜處理所得油狀物二次，開始用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脫，然后用1%至2%(體積/體積)甲醇/二氯甲烷洗脫，得到66mg外消旋-順式-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔點186-188℃(從乙腈中結晶);以及340mg外消旋-反式-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔點75-176℃(從叔丁基甲基醚中結晶)。
實例53 按與實例7第一段所述之相似方式，從外消旋-順式-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈制出外消旋-順式-2-(6-氰基-3，4-二氫-3-羥基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物，熔點215-216℃(從乙腈中結晶)。
實例54 將242mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-嘧啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈在室溫溶解于5ml二氯甲烷中，并加入450mg間-氯過苯甲酸。攪拌過夜后，先后用亞硫酸氫鈉溶液和碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物。用硫酸鈉干燥該有機物相，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/乙醇/甲酸(40∶4∶1)洗脫。得到油狀產(chǎn)物，將之溶解于二乙醚中，用碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機物相用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。將所得油狀物從叔丁基甲基醚中結晶，得到25mg2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)嘧啶-1-氧化物，熔點98-100℃。
用作為該起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-嘧啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制備 (A)將0.63g4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)芐腈、0.75g2-碘嘧啶、18mg三苯膦、12mg氯化鈀(Ⅱ)和2.5mg碘化銅(Ⅰ)在20ml三乙胺中在氮氣氛中攪拌過夜。將該混合物蒸發(fā)至干，然后加入乙酸乙酯和水。用硫酸鈉干燥該有機物相，然后蒸發(fā)。用硅膠色處理該殘余物，先后用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)和乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫，得到580mg4-〔1，1-二甲基-3-(2-嘧啶基)-2-丙炔氧基〕芐腈油狀物。
(B)將580mg4-〔1，1-二甲基-3-(2-嘧啶基)-2-丙炔氧基〕芐腈在20ml二氯苯中加熱回流3小時。將該溶液冷卻，然后蒸發(fā)至干。用硅膠色譜處理該殘余物，先后用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)和乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫。得到361mg2，2-二甲基-4-(2-嘧啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈，從叔丁基甲基醚中重結晶后，熔點為108-109.5℃。
(C)將1.0g2，2-二甲基-4-(2-嘧啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈溶解于100ml乙醇中，加入10%鈀碳并在室溫在氫氣氛中振搖反應。2小時后，過濾分出催化劑，將濾液蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫。將該產(chǎn)物從環(huán)己烷中重結晶，得到0.5g3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-嘧啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔點109-111℃。
實例55 按與實例8第一段所述之相似方式，從0.22g6-〔5-氰基-2-羥基-α-(2-甲基丙烯基)芐基〕嘧啶-1-氧化物得到0.01g6-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)嘧啶1-氧化物灰白色固體物(從乙酸乙酯/正己烷中結晶)。
按C16H15N3O2分析 計算值C68.31;H，5.37;N，14.94% 實測值C，68.01;H，5.35;N，14.71%。
用作為該起始物質的6-〔5-氰基-2-羥基-α-(2-甲基丙烯基)-芐基嘧啶-1-氧化物是按下述制備 (A)將10ml丁基鋰在正己烷中的1.2M溶液加入到1.68ml二異丙胺在50ml四氫呋喃的溶液中，同時在-78℃在氮氣氛中攪拌。將該溶液再攪拌15分鐘，然后加入4-甲基嘧啶在20ml四氫呋喃中的溶液。將該溶液升溫至20℃，攪拌2小時。然后將此溶液冷卻至-78℃，加入2.33g2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯在30ml四氫呋喃中的溶液，將此混合物升溫至20℃，攪拌16小時。然后將此混合物在乙酸乙酯和水之間分配。用氯化鈉溶液洗滌該有機物相，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到0.69g4-〔2-羥基-1，1-二甲基-3-(4-嘧啶基)-2-丙烯氧基〕芐腈黃色固體物，熔點115-117℃(從乙酸乙酯/正己烷中結晶)。
(B)0.013g硼氫化鈉加入到0.098g4-〔2-羥基-1，1-二甲基-3-(4-嘧啶)-2-丙烯氧基〕芐腈在3ml乙醇的溶液中，將此溶液在20℃攪拌16小時。蒸發(fā)除去溶劑，將該殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機物相蒸發(fā)，用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯洗脫。得到0.073g4-〔2-羥基-1，1-二甲基-3-(4-嘧啶基)丙氧基〕芐腈白色固體物，熔點96-98℃。
(C)將3.77g間-氯過苯甲酸加入到4.78g4-〔2-羥基-1，1-二甲基-3-(4-嘧啶基)丙氧基〕芐腈在75ml二氯甲烷的溶液中，將此混合物在20℃攪拌16小時。再加入0.38g間-氯過苯甲酸，將此混合物在20℃攪拌24小時。然后依次用水和氯化鈉溶液洗滌此混合物。將有機物溶液蒸發(fā)，用硅膠色譜處理該殘余物，應用二乙醚/甲醇(9∶1)洗脫，得到0.98g6-〔3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-3-甲基丁基〕-嘧啶-1-氧化物白色固體物，熔點105-107.5℃(從乙酸乙酯中結晶)。
(D)將0.23g甲基磺酰氯加入到0.59g6-〔3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-3-甲基丁基〕嘧啶-1-氧化物和0.2g三乙胺在10ml二氯甲烷的溶液中。將該混合物在20℃攪拌2小時，然后再加入0.46g甲基磺酰氯和0.4g三乙胺。2小時后，再加入0.6g三乙胺，將此混合物攪拌1.5小時。用水洗滌該混合物，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到0.25g(E)-6-〔3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-1-丁烯基〕嘧啶-1-氧化物淡黃色固體物，熔點101-102℃。
(E)將0.24g(E)-6-〔3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-1-丁烯基〕嘧啶1-氧化物在30ml甲苯中的溶液加熱回流16小時。然后蒸發(fā)除掉溶劑，用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯洗脫。得到0.08g6-〔5-氰基-2-羥基-2-(2-甲基-丙烯基)芐基〕嘧啶-1-氧化物白色固體物，熔點190-192℃(從乙酸乙酯中結晶)。
實例56 按與實例8第一段所述之相似方式，從0.35g6-〔5-氰基-2-羥基-α-(2-甲基丙烯基)芐基〕吡嗪-1-氧化物制得0.02g2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡嗪-1-氧化物白色固體物，熔點166-188℃(從二乙醚中結晶)。
用作為該起始物質的6-〔5-氰基-2-羥基-α-(2-甲基丙烯基)芐基〕吡嗪-1-氧化物是按下述制備 (A)10ml丁基鋰在正己烷中的1.2M溶液加到1.68ml二異丙胺在10ml四氫呋喃的溶液中，同時在-78℃在氮氣氛中攪拌。將此溶液連續(xù)攪拌15分鐘，然后加入0.94g2-甲基吡嗪在20ml四氫呋喃中的溶液。將此溶液升溫至20℃，攪拌1小時。將此溶液再冷至-78℃，加入2.33g2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯在30ml四氫呋喃中的溶液。將此混合物升溫至20℃。用20ml水處理該混合物，蒸發(fā)除去溶劑。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯洗脫，得到1.37g4-〔1，1-二甲基-2-氧-3-(2-吡嗪基)丙氧基〕芐腈。
(B)將0.107g硼氫化鈉加入到攪拌中0.79g4-〔1，1-二甲基-2-氧-3-(2-吡嗪基)丙氧基〕芐腈在20ml乙醇的懸浮液中。在20℃攪拌此混合物1.5小時，然后用水稀釋。用乙酸乙酯萃取該溶液，用氯化鈉溶液洗滌該有機物相，然后蒸發(fā)得到0.5g4-〔2-羥基-1，1-二甲基-3-(2-吡嗪基)丙氧基〕芐腈白色固體物，熔點94-95℃(從二乙醚結晶)。
(C)將0.18g間-氯過苯甲酸加入到攪拌中的0.28g4-〔2-羥基-1，1-二甲基-3-(2-吡嗪基)丙氧基〕芐腈在10ml二氯甲烷的溶液中。16小時后，再加入36mg間-氯過苯甲酸，將混合物攪拌24小時。蒸發(fā)除去溶劑，用硅膠色譜處理該殘余物，用二乙醚/甲醇(95∶5)洗脫，得到0.09g2-〔3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-3-甲基丁基〕-吡嗪-1-氧化物白色固體物，熔點103-104℃(從二乙醚中結晶)。
(D)將0.32g甲基磺酰氯加入到攪拌中的0.84g2-〔3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基-3-甲基丁基〕吡嗪-1-氧化物在5ml吡啶的溶液中。此混合物在20℃攪拌5小時，再加入0.32g甲基磺酰氯。此混合物在20℃攪拌70小時，然后傾入2M鹽酸中。在二氯甲烷中萃取該溶液，用氯化鈉溶液洗滌該有機物相，然后蒸發(fā)。在正己烷中研搗該殘余物，得到0.95g2-〔2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-3-(甲基磺酰)丙基〕吡嗪-1-氧化物白色固體，熔點146-147℃。
(E)將0.89g2-〔2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-3-(甲基磺酰)丙基〕吡嗪-1-氧化物加入到71mg80%氫化鈉在5ml異丙醇的溶液中，將混合物在20℃攪拌16小時。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用氯化鈉溶液洗滌該有機物溶液，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/正己烷(4∶1)洗脫，得到0.5g(E)-2-〔2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-丁烯基〕吡嗪-1-氧化物白色固體物，熔點107-109℃。
(F)將0.47g(E)-2〔2-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-丁烯基〕吡嗪1-氧化物在10ml甲苯中的溶液加熱回流16小時?；旌衔锢鋮s后過濾，得到0.4g6-〔5-氰基-2-羥基-α-(2-甲基丙烯基)芐基〕吡嗪-1-氧化物淡褐色固體物，熔點212-213℃。
實例57 將450mg間-氯過苯甲酸在室溫加入到624mg2，2-二甲基-4-(2-喹啉基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈在20ml二氯甲烷中的溶液中。在室溫攪拌6小時后，用碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物，用硫酸鈉干燥該有機物相，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(4∶1)洗脫，然后再次用硅膠色譜處理，用甲醇/乙酸乙酯(1∶9)洗脫。將產(chǎn)物從甲苯中重結晶，得到45mg2-(6-氰基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)喹啉-1-氧化物，熔點177℃。
用作為該起始物質的2，2-二甲基-4-(2-喹啉基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制備 (A)將5.1g2-碘喹啉在室溫加入到18mg氯化鈀(Ⅱ)、52mg三苯膦和38mg碘化銅(Ⅰ)在100ml二乙胺的溶液中。加入3.7g4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)芐腈。在室溫攪拌18小時后，將混合物蒸發(fā)，將殘余物溶于乙酸乙酯和水中。用硫酸鈉干燥該有機物相，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫，得到5.8g4-〔1，1-二甲基-3-(2-喹啉基)-2-丙炔氧基〕芐腈黃色膠狀物。
(B)將5.8g4-〔1，1-二甲基-3-(2-喹啉基)-2-丙炔氧基〕芐腈在50ml二氯苯中加熱回流2小時。將混合物冷至室溫，蒸發(fā)至干。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)洗脫。將所得產(chǎn)物從異丙醇中重結晶，得到2.1g2，2-二甲基-4-(2-喹啉基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔點102-104℃。
實例58 203mg間-氯過苯甲酸在室溫加入到314mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-喹啉基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈在10ml二氯甲烷的溶液中。攪拌2小時后，先后用亞硫酸氫鈉溶液及碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物。用硫酸鈉干燥該有機物相，然后蒸發(fā)。將殘余物在乙醚中重結晶，得到230mg2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)喹啉-1-氧化物，熔點183-185℃。
用作為該起始物質的3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-喹啉基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制備 624mg2，2-二甲基-4-(2-喹啉基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈在25ml乙醇中在室溫和氫氣氛中與50mg10%鈀碳一起振搖。4小時后，將此混合物過濾，將濾液蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫。產(chǎn)物從異丙醇中重結晶，得到410mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(2-喹啉基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔點174-176℃。
實例59 1.02g4-(2-甲氧苯基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈及736mg甲硫醇鈉在10ml二甲基甲酰胺中在氮氣氛中加熱回流1.5小時，然后傾入二乙醚和水的混合物中。分出有機物相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用石油醚/乙酸乙酯(3∶1)洗脫。所得固體物從二乙醚/石油醚中重結晶，得到210mg4-(2-羥苯基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔點139-140℃。
用作為該起始物質的4-(2-甲氧苯基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制備 (A)2.34g2-碘苯甲醚在室溫加入到9mg氯化鈀(Ⅱ)、26mg三苯膦和19mg碘化銅(Ⅰ)在25ml二乙胺的溶液中。用1.85g4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)芐腈處理，將所得混合物攪拌48小時。將混合物蒸發(fā)，將殘余物溶于乙酸乙酯及水的混合物中。分出有機物相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得到0.99g4-〔1，1-二甲基-3-(2-甲氧苯基)-2-丙炔氧基〕芐腈油狀物。
(B)0.99g4-〔1，1-二甲基-3-(2-甲氧苯基)-2-丙炔氧基〕芐腈溶于10ml1，2-二氯苯中，加熱回流1.5小時。冷卻后，將該溶液蒸發(fā)，用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫。
從石油醚(沸程60-80℃)中重結晶后，得到480mg4-(2-甲氧苯基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔點109-111℃。
實例60 1.58g4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈和1.05g甲硫醇鈉在15ml二甲基甲酰胺中加熱至100℃反應20分鐘。將該混合物冷至室溫，傾入水和二乙醚中。用2M鹽酸酸化水溶液相，然后用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物用水洗滌三次，用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)。將殘余物用硅膠色譜處理，用乙酸乙酯/石油醚(2∶3)洗脫。將該產(chǎn)物從甲苯中重結晶后，得到1.1g4-(5-氰基-2-羥苯基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔點213-215℃。
用作為該起始物質的4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈是按下述制備 (A)5.18g3-碘-4-甲氧基芐腈在室溫加入到18mg氯化鈀(Ⅱ)、52mg三苯膦及38mg碘化銅(Ⅰ)在100ml二乙胺的溶液中。加入3.7g4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)芐腈，并在氮氣氛中將該混合物攪拌2天。將混合物蒸發(fā)，將殘余物溶于乙酸乙酯和水中。用硫酸鈉干燥該有機物相并蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫，得到4.8g3-〔3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-1-丁炔1-基氧基〕-4-甲氧基芐腈固體物，不需進一步提純即可應用。
(B)將4.8g3-〔3-(4-氰基苯氧基)-3-甲基-1-丁炔-1-基氧基〕-4-甲氧基芐腈在50ml1，2-二氯苯中加熱回流2.5小時，然后冷卻至室溫。將此混合物蒸發(fā)，用硅膠色譜處理所得殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)洗脫。將產(chǎn)物從異丙醇中重結晶，得到3.8g4-(4-氰基-2-甲氧苯基)-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔點137-139℃。
實例61 400mg3-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物溶于10ml乙酸酐中并加熱回流8小時。蒸發(fā)除去溶劑后，將殘余物溶于乙醇，并加入15mg80%(重量/重量)氫化鈉。攪拌30分鐘后，將混合物蒸發(fā)，殘余物溶于乙酸乙酯和水的混合物中。將水溶液相用稀鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉溶液調節(jié)至堿性，再用乙酸乙酯萃取。將各有機物相合并，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)，用硅膠色譜處理殘余物，用8%(體積/體積)甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到310mg3-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-2(1H)-吡啶酮，從叔丁基甲基醚中重結晶后，熔點196-197℃。
用作為該起始物質的3-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物是按下述制備 (A)10.25g3-碘吡啶在室溫加入到44mg氯化鈀(Ⅱ)、131mg三苯膦和95mg碘化銅(Ⅰ)在200mg二乙胺的溶液中。然后加入9.25g4-(1，1-二甲基-2-丙炔氧基)芐腈并將此混合物攪拌3天。蒸發(fā)該混合物，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。用硫酸鈉干燥該有機物相，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用乙酸乙酯/石油醚(11∶9)洗脫，得到11.8g4-〔1，1-二甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙炔氧基〕芐腈油狀物。
(B)11.8g4-〔1，1-二甲基-3-(3-吡啶基)-2-丙炔氧基〕芐腈在75ml1，2-二氯苯中加熱回流3.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，然后蒸發(fā)。用硅膠色處理該殘余物，用乙酸乙酯洗脫。從環(huán)己烷中重結晶后，得到6.7g2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈，熔點98-99℃。
(C)2.1g2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈溶于50ml乙酸乙酯，在室溫及氫氣氛中與50mg10%鈀碳振搖反應共30小時，其中更換催化劑數(shù)次。將該混合物過濾并將濾液蒸發(fā)。用硅膠色處理該殘余物，用乙酸乙酯洗脫。得到910mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈油狀物。
(D)610mg間-氯過苯甲酸加入792mg3，4-二氫-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-6-腈在15ml二氯甲烷的溶液中。在室溫攪拌1小時后，先后用亞硫酸氫鈉溶液和碳酸氫鈉溶液洗滌該混合物。用硫酸鈉干燥該有機物相，然后蒸發(fā)。將該殘余物從叔丁基甲基醚中結晶，得到710mg3-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶-N-氧化物固體物，熔點134-137℃。
實例62 0.95g氯化鋁在0℃加入0.6g4-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-吡啶酚在50ml硝基甲烷的溶液中。將此混合物攪拌5分鐘，然后在0℃加入0.51ml乙酰氯。在0℃再攪拌15分鐘、在20℃再攪拌15分鐘后，蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物在乙酸乙酯和氫氧化鈉稀水溶之間分配。用硫酸鈉干燥該有機物相，然后蒸發(fā)。將該殘余物溶于乙醇中并用0.1g60%氫化鈉在礦物油中的懸浮物處理。攪拌20分鐘后，蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用乙酸酸化該水溶液相，并用乙酸乙酯干燥有機萃取液并蒸發(fā)而得到270mg的油。將該油狀物溶于氯化氫乙醇溶液中，蒸發(fā)此溶液。將殘余物從異丙醇中重結晶，得到4-(6-乙酰-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-吡啶酚鹽酸鹽，熔點229-231℃(分解)。
實例63 0.66gN，N，N′，N′-四甲基乙二胺加入到30ml四氫呋喃中冷卻至-78℃。加入2.3ml正丁基鋰在正己烷中的2.5M溶液，在-78℃將此混合物攪拌10分鐘，然后加入1g3-(N，N-二乙基氨基甲酰氧基)吡啶在5ml四氫呋喃的溶液中。在另外的50分鐘后，在-78℃逐滴加入1g2，2-二甲基苯并二氫吡喃-4-酮在5ml四氫呋喃中的溶液，同時攪拌并將該混合物保持在-78℃1小時，然后升溫至室溫。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物與水及乙酸乙酯振搖混合。用硫酸鈉干燥其有機物相，然后蒸發(fā)。用硅膠色譜處理該殘余物，用丙酮/石油醚(1∶1)洗脫，得到60mg4-(2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-3-吡啶酚，從異丙醇中重結晶后，熔點228-230℃。
以下各實例是闡明含有本發(fā)明所制化合物的典型藥物配方 實例A 以常規(guī)方式制造含有以下成分的片劑 成分每片含有 按化學式Ⅰ的化合物5mg 乳糖125mg 玉米淀粉65mg 滑石粉4mg 硬脂酸鎂1mg 片重量200mg 實例B 按常規(guī)方式制造含以下成分的膠囊劑。
成分每片含有 按化學式Ⅰ的化合物10mg 乳糖165mg 玉米淀粉20mg 滑石粉5mg 膠囊裝填重量200mg
權利要求
1、制造按如下通式的化合物的一種方法
其中R1是氫、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷磺?；?、低級烷?；?、芳?；被柞；?、單(低級烷基)氨基甲酰基或二(低級烷基)氨基甲?；?，R2是氫、低級烷基或苯基，R3是氫或低級烷基，R4和R5各自是氫或R4是羥基并且R5是氫，或者R4與R5一起是一個碳-碳鍵，還有R6是一個芳基或在其2-位置帶有一個羥基的N-雜芳基，或者當R6是一個N-雜芳基的情況下，在該2-位置是一個N-氧化物基團，
以及化學式Ⅰ的該等化合物是堿類時，它們的適于用作藥物的酸加成鹽類，此方法包括
(a)對于按化學式Ⅰ其中R6是芳基或在2-位置帶有羥基的N-雜芳基的化合物之制造，是將具如下通式的一種化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R5按權利要求1中所述相同定義，
R60是芳基或在2-位置帶有低級烷氧基的雜芳基)
其中的低級烷氧基轉化為一個羥基，或
(b)對于按化學式Ⅰ其中R6是在2-位置帶有一個N-氧化物基的N-雜芳基的一種化合物之制造，是將具如下通式的化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R5按權利要求1中所述相同定義，R61是一個在2-位置帶有一個氮原子的N-雜芳基)，
進行氧化，或
(c)對于按化學式Ⅰ其中R6是在2-位置帶有羥基并且在3-位置有一個氮原子的N-雜芳基的一種化合物之制造，是將具如下通式的化合物
(其中R1、R2、R3、R4、R5按權利要求1中所述相同定義，R62是在2-位置有一個碳原子，在3-位置帶有N-氧化物基的N-雜芳基)
與一種低級烷酸酐反應，并將所得到的產(chǎn)物水解，或
(d)對于按化學式Ⅰ其中R4及R5各自是氫，R6是在2-位置帶有一個N-氧化物基的N-雜芳基的一種化合物之制造，是將按下述通式的化合物
(其中R1、R2、R3按權利要求1所述相同定義，R63是在2-位置帶有一個N-氧化物基的N-雜芳基)，
進行環(huán)化，或
(e)對于按化學式Ⅰ其中R1是低級烷磺酰基的一種化合物之制造，是將按化學式Ⅰ其中R1是低級烷硫基的一種化合物進行氧化，或
(f)對于按化學式Ⅰ其中R1是低級烷?；蚍减；幕衔锏闹圃?，是將按化學式I其中R1是氫的化合物進行適當?shù)耐轷；蚍减；?，?br> (g)對于按化學式I其中R6是一種2-吡啶基N-氧化物基并在該N-氧化物基的鄰-或對-位帶有一個低級烷氧基的化合物的制造，是將按化學式I其中R6是一個2-吡啶基N-氧化物基并在該N-氧化物基的鄰-或對-位置帶有一個鹵原子的化合物與一種堿金屬低級醇鹽在高溫進行反應，或
(h)對于按化學式I其中R4和R5各自是氫，R6是在2-位置帶有一個N-氧化物基的羥基取代的N-雜芳基的化合物之制造，是將按化學式I其中R4和R5各自是氫，R6是在2-位置帶有一個N-氧化物基的一種芐氧基取代的N-雜芳基的化合物進行催化加氫，或
(i)對于按化學式I其中R4和R5一起成為一個碳-碳鍵，R6是一個3-羥基-4-吡啶基的化合物之制造，是將3-[N，N-二(低級烷基)氨基甲酰氧基]吡啶與具如下通式的化合物
(其中R1、R2、R3與權利要求1所述定義相同)，在一種堿金屬烷基化合物存在下進行反應，以及/或者
(j)在需要時，將所得非對映異構外消旋物的混合物進行分離，成為非對映異構外消旋物或旋光純的非對映異構體，以及/或者
(k)在需要時，將所得的外消旋物解析成為各該旋光對映體，以及/或者
(l)在需要時，將所得的順式/反式混合物分離成為各該順式及反式異構體，以及
(m)在需要時，將制得的按化學式I的一種堿類化合物轉化成為適用于作為藥物的酸加成鹽。
2、按照權利要求1的一種方法，其中R1是氫、鹵素、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷磺酰基、低級烷?；?、氨基甲酰基、單(低級烷基)氨基甲?；蚨?低級烷基)氨基甲?；?，R2和R3各自是氫或低級烷基，以及R4和R5各自是氫或者一起構成一個碳-碳鍵。
3、按權利要求1或2的一種方法，其中R1是硝基、氰基或低級烷?；?br> 4、按權利要求3的一種方法，其中R1是硝基、氰基或乙?；?。
5、按權利要求1-4中任一項的一種方法，其中R2和R3各自是低級烷基。
6、按權利要求5的一種方法，其中R2和R3各自是甲基。
7、按權利要求1-6中任一項的一種方法，其中R4和R5各自是氫，或R4和R5一起構成一種碳-碳鍵。
8、按權利要求1-7中任一項的一種方法，其中R6是在2-位置帶有一個N-氧化物基的一個N-雜芳基。
9、按權利要求8的一種方法，其中R6是一個2-吡啶基N-氧化物基，并任選由鹵素、氨基、羥基、芐氧基、苯基、(低級烷基)苯基、低級烷基、低級烷氧基或低級烷氧羰基所取代。
10、按權利要求1-9中任一項的一種方法，其中R1是硝基、氰基或乙?；?、R2和R3各自是甲基、R4和R5各自是氫或R4和R5一起構成一個碳-碳鍵，以及R6是一個2-吡啶基N-氧化物基并任選由鹵素、氨基、羥基、芐氧基、苯基、(低級烷基)苯基、低級烷基或低級烷氧羰基所取代。
11、按權利要求2的一種方法，制備成2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物。
12、按權利要求2的一種方法，制備成2-(6-乙酰-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物。
13、按權利要求2的一種方法，制備成2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物。
14、按權利要求1的方法，制備成2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物。
15、一種特別適用于治療和預防高血壓、充血性心力衰竭、心絞疼、外圍和腦血管疾病以及平滑肌失調的藥物的一種制造方法，包括將權利要求1所提出的按化學式Ⅰ的一種化合物或當該化合物是一種堿時由之所制成的適用于作為藥物的酸加成鹽，制成一種植物制劑劑量的劑型。
16、一種藥物，含有按權利要求1所提出的按化學式Ⅰ的一種化合物或當該化合物是一種堿時由之所制成的適用于作為藥物的酸加成鹽以及一種對醫(yī)療是惰性性質的賦形劑。
17、用于治療和預防高血壓、充血性心力衰竭、心絞疼、外圍及腦血管疾病以及平滑肌失調的一種藥物，含有按權利要求1所提出的化學式Ⅰ的一種化合物或當該化合物是一種堿時由之所制成的適用于作為藥物的酸加成鹽以及一種對醫(yī)療是惰性性質的賦形劑。
18、將按權利要求1所提出的化學式Ⅰ的一種化合物或當該化合物是一種堿時由之所制成的適用于作為藥物的酸加成鹽用于制造一種治療或預防高血壓、充血性心力衰竭、心絞疼、外圍及腦血管疾病以及平滑肌失調的藥物。
19、按如下通式的化合物
其中R1是氫、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷磺?；⒌图壨轷；⒎减；被柞；?、單(低級烷基)氨基甲?；蚨?低級烷基)氨基甲?；?，R2是氫、低級烷基或苯基，R3是氫或低級烷基，R4和R5各自是氫或R4是羥基并且R5是氫，或者R4與R5一起是一個碳-碳鍵，還有R6是一個芳基或在其2-位置帶有一個羥基的N-雜芳基，或者當是一個N-雜芳基的情況下，在該2-位置是一個N-氧化物基團，
以及化學式Ⅰ的該等化合物是堿類時，它們的適于用作藥物的酸加成鹽類，是按權利要求1所提出的方法或由該方法的顯而易見的等效化學方法制備而成。
20、按權利要求19，其中R1是氫、鹵素、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷磺?；?、低級烷?；被柞；?、單(低級烷基)氨基甲?；蚨?低級烷基)氨基甲酰基，R2和R3各自是氫或低級烷基，R4和R5各自是氫或兩者一起構成一個碳-碳鍵的化合物，是按權利要求2所提出的方法或由該方法的顯而易見的等效化學方法制備而成。
21、按權利要求19或20其中R1是硝基、氰基或低級烷?；幕衔?，是按權利要求3所提出的方法或由該方法的顯而易見的等效化學方法制備而成。
22、按權利要求21其中R1是硝基、氰基或乙酰基的化合物，是按權利要求4所提出的方法或由該方法的顯而易見的等效化學方法制備而成。
23、按權利要求19-22中任一項其中R2和R3各自是低級烷基的化合物，是按權利要求5所提出的方法或由該方法的顯而易見的等效化學方法制備而成。
24、按權利要求23其中R2和R3各自是甲基的化合物，是按權利要求6所提出的方法或由該方法的顯而易見的等效化學方法制備而成。
25、按權利要求19-24中任一項其中R4和R5各自是氫，或R4和R5一起構成一個碳-碳鍵的化合物，是按權利要求7所提出的方法或該方法的顯而易見的等效化學方法制備而成。
26、按權利要求19-25中任一項其中R6是在2-位置帶有一個N-氧化物基團的N-雜芳基的化合物，是按權利要求8所提出的方法或由該方法的顯易而見的等效化學方法制備而成。
27、按權利要求26其中R6是一個N-吡啶基N-氧化物基團并任選由鹵素、氨基、羥基、芐氧基、苯基(低級烷基)苯基、低級烷基、低級烷氧基、或低級烷氧羰基所取代的化合物，是按權利要求9所提出的方法或由該方法顯而易見的等效化學方法制備而成。
28、按權利要求19-27中任一項其中R1是硝基、氰基或乙酰基、R2和R3各自是甲基，R4和R5各自是氫或R4和R5一起構成一個碳-碳鍵以及R6是一個2-吡啶基N-氧化物基并且任選由鹵素、氨基、羥基、芐氧基、苯基、(低級烷基)苯基、低級烷基或低級烷氧羰基所取代的化合物，是按權利要求10所提出的方法或由該方法的顯而易見的等效化學方法制備而成。
29、2-(3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物，是按權利要求11所提出的方法或由該方法的顯而易見的等效化學方法制備而成。
30、2-(6-乙酰-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物，是按權利要求12所提出的方法或由該方法的顯而易見的等效化學方法制備而成。
31、2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物，是按權利要求13所提出的方法或由該方法的顯而易見的等效化學方法制備而成。
32、2-(6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)-5-苯基吡啶N-氧化物，是按權利要求14所提出的方法或由該方法的顯而易見的等效化學方法制備而成。
33、如前所詳述的本發(fā)明。
34、具有如下通式的一種化合物
其中R1是氫、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷磺酰基、低級烷?；?、芳?；被柞；?低級烷基)氨基甲?；蚨?低級烷基)氨基甲酰基，R2是氫、低級烷基或苯基，R3是氫或低級烷基，R4和R5各自是氫或R4是羥基或及R5是氫或者R4和R5一起構成一個碳-碳鍵，還有R60是一個芳基或在2-位置帶有一個低級烷氧基的N-雜芳基。
35、具有如下通式的一種化合物
其中R1是氫、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷磺酰基、低級烷?；?、芳?；被柞；?、單(低級烷基)氨基甲酰基、二(低級烷基)氨基甲酰基，R2是氫、低級烷基或苯基，R3是氫、低級烷基，R4和R5各自是氫或R4是羥基而R5是氫或者R4和R5一起構成一個碳-碳鍵，還有R61是一個在2-位置有一個氮原子的N-雜芳基。
36、具如下通式的一種化合物
其中R1是氫、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷磺?；?、低級烷酰基、芳?；被柞；?、單(低級烷基)氨基甲?；蚨?低級烷基)氨基甲酰基，R2是氫、低級烷基或苯基，R3是氫或低級烷基，R4和R5各自是氫或R4是羥基而R5是氫或者R4和R5一起構成一個碳-碳鍵，以及R62是一個在2-位置有一個碳原子并且在3-位置帶有一個N-氧化物基的N-雜芳基。
37、具如下通式的一種化合物
其中R1是氫、鹵素、三氟甲基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧羰基、低級烷硫基、低級烷磺酰基、低級烷?；?、芳酰基、氨基甲?；?、單(低級烷基)氨基甲酰基或二(低級烷基)氨基甲?；?，R2是氫、低級烷基或苯基，R3是氫或低級烷基以及R63是在2-位置帶有一個N-氧化物基的N-雜芳基。
全文摘要
具如上化學式的化合物， 以及化學式I的該等化合物是堿類時，它們的適于用作藥物的酸加成鹽類，具有顯著的鉀通道活化活性，并且可以用作為藥物，特別適于治療或預防高血壓、充血性心力衰竭、心絞疼、外圍及腦血管疾病以及平滑肌失調。
文檔編號C07D311/58GK1030582SQ88104200
公開日1989年1月25日 申請日期1988年7月5日 優(yōu)先權日1987年7月6日
發(fā)明者邁克爾·理查德·阿特伍德, 菲利普·史蒂文·瓊斯, 薩利·雷德肖 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司