專利名稱：麥維諾素及其類似物8-?；摩?碳烷基化的方法
結(jié)構(gòu)(Ⅰ)的化合物是已知的，并具有抑制β-羥-β-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的性質(zhì)，
它們是天然發(fā)酵產(chǎn)物麥維諾素(mevinolin，R＝CH3，美國(guó)專利4，231，938)和康巴克素(Compactin，R＝H，美國(guó)專利3，983，140)及它們的衍生物，所有的都含有天然的α-甲基丁酸酯側(cè)鏈。已知含有2，2-二甲基丁酸酯側(cè)鏈并且R＝CH3的結(jié)構(gòu)式為(Ⅱ)的化合物是比其2-甲基丁酸酯類似物更具活性的β-羥-β-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑。
某些結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物及它們的制備方法已公開于美國(guó)專利4，444，784和歐洲專利申請(qǐng)公開33538中。但其中所公開的方法包括4個(gè)不同的化學(xué)步驟(1)除去2-甲基丁酸酯側(cè)鏈酯基;(2)保護(hù)吡喃酮環(huán)上的羥基;(3)重新酯化以形成所要求的2，2-二甲基丁酸酯;以及(4)除去4-羥基的保護(hù)基。該反應(yīng)路線長(zhǎng)而總產(chǎn)率低。
美國(guó)專利4，582，915(“915”)公開了一種用烷氨基金屬和鹵代甲烷直接使天然可得的甲基丁酸酯側(cè)鏈的α-碳烷基化而得到二甲基丁酸酯側(cè)鏈的新方法，但發(fā)現(xiàn)此方法在藥物的商業(yè)制造中有一定缺陷。為了使原料有較高的轉(zhuǎn)化率需要采用重復(fù)加入氨基堿和甲基鹵，該方法產(chǎn)率低而費(fèi)時(shí)。另外，還需要選擇性的水解，以使未甲基化的原料少于0.7%。這一步驟很費(fèi)時(shí)間，因?yàn)槲崔D(zhuǎn)化的原料水解很慢，一般需20小時(shí)。在原料是麥維諾素時(shí)，該方法的總產(chǎn)率是屬于中等水平的。在甲基化和水解的過程中，除了未轉(zhuǎn)化的原料外，還產(chǎn)生一些其他雜質(zhì)。當(dāng)原料為麥維諾素時(shí)，其中包括去丁酸酯基麥維諾素和雙甲基化合物(其中除了8′-碳酯側(cè)鏈外還有內(nèi)酯的α-碳被甲基化)，以及一種甲醚(此時(shí)已成為開鏈的內(nèi)酯的環(huán)氧原子被甲基化)。從總過程中分離出的最終產(chǎn)物的純度接近作為維護(hù)人類健康的產(chǎn)品的邊緣。一種使雜質(zhì)種類少于所述范圍的方法應(yīng)保證每批產(chǎn)品變化不大，不必采用耗費(fèi)大的反復(fù)重結(jié)晶，并且所制得的最終藥物的純度不出問題。
本發(fā)明是使?；糠枝?位置烷基化的新方法，可描述如下
更具體地說，本方法可用于甲基化麥維諾素以生產(chǎn)比麥維諾素本身更加活潑的β-羥-β-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，反應(yīng)進(jìn)行時(shí)只需一次加入堿和甲基鹵即可形成純度符合制藥要求的產(chǎn)品。
本發(fā)明提供一種使麥維諾素及其類似物8′-碳酯側(cè)鏈的α-碳甲基化的新方法，只需一次加入堿和烷基鹵，即可形成比用“915”路線所得的類似產(chǎn)物產(chǎn)率更高，特別是純度更高的產(chǎn)物。本發(fā)明方法可用反應(yīng)式表示如下
式中R1為C1-3烷基;
R2為選自H，CH3，OH或CH2OH的基R3為H或C1-3烷基R4為C3-5烷基R′2與R2相同，但當(dāng)R2是OH或CH2OH時(shí)，R′2是OSi(Me)2t-C4H9或CH2OSi(Me)2t-C4H9;
R5為C1-3烷基;
R6和R7各自為(ⅰ)C1-3烷基或(ⅱ)R6和R7一起和與它們相連的氮形成5或6員雜環(huán)，如四氫吡咯或哌啶;
R8選自H，OH，或CH2OH條件是R2或R8中至少有一個(gè)是H;
R′8與R8相同，但當(dāng)R8是OH或CH2OH時(shí)，R′8為OSi(Me)2t-C4H9或CH2OSi(Me)2t-C4H9;
X為氯、溴或碘;
M+為由鋰、鈉或鉀產(chǎn)生的陽(yáng)離子;
a，b和c各代表單鍵或者a，b和c中之一代表一個(gè)雙鍵或者a和c都代表雙鍵。
除非特別另有規(guī)定外，術(shù)語(yǔ)烷基代表直鏈和支鏈的兩種烷基。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例是制備結(jié)構(gòu)(Ⅴ)的化合物，其中R1為乙基，R3為甲基，R5為甲基。
屬于這一實(shí)例的一類化合物中，R′2為氫、CH3或CH2OSi(Me)2t-C4H9。其中的一類化合物，它們中的a和c都代表雙鍵，這一類化合物的實(shí)例有其中R1為乙基，R3為甲基，R4為正丁基，R5為甲基以及a，R′2為CH3和R′8為H;或b，R′2為CH2OSi(Me)2t-C4H9和R′8為H;或c，R′2為H和R′8為CH2OSi(Me)2t-C4H9。
其中的另一類化合物，它們中的a、b和c都是單鍵。
可例舉的這類化合物是，它們中的;
R1為乙基，R3為甲基，R4為正丁基，R5為甲基和a、R′2為CH3及R′8為H;或b、R′2為CH2OSi(Me)2tC4H9和R′8為H;或c、R′2為H及R′8為CH2OSi(Me)2t-C4H9。
本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施例是制備結(jié)構(gòu)(Ⅵ)的化合物，其中R1為乙基，R3為甲基和R5為甲基。
屬于此實(shí)例的一類化合物，它們中的R2為CH3或CH2OH。這些化合物中的一類是，其中a和c皆為雙鍵，可例舉的這一類化合物有
(1)6R-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;
(2)6R-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲丁酰氧基)-2(S)-甲基-6(R)-羥甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六廨粱 1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮。這些化合物中的另一類是其中a，b和c皆為單鍵。可以列舉的這類化合物有(1)6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲丁酰氧基)-2(S)，6(S)-二甲基〕-1，2，3，4，4a(S)，5，6，7，8，8a(S)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮，(2)6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲丁酰氧基)-2(S)-甲基〕-6(R)-羥甲基-1，2，3，4，4a(S)，5，6，7，8，8a(S)-十氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮。
本發(fā)明的新方法包括在結(jié)構(gòu)(Ⅲ)多氫萘基的8′-?；鶄?cè)鏈α-位上選擇性的烷基化，該烷基化是在β羥基戊內(nèi)酯(以烷基酰胺-雙叔丁基二甲基甲硅烷基醚形式被保護(hù))存在下進(jìn)行的，一次加入堿和烷基鹵即可得到好的產(chǎn)率。烷基化后，烷基酰胺可順利地轉(zhuǎn)變成戊內(nèi)酯而不影響碳烷基化了的?；鶄?cè)鏈。保護(hù)、碳烷基化和除去保護(hù)基的全部過程在同一反應(yīng)器中進(jìn)行。
原料內(nèi)酯轉(zhuǎn)變成酰胺，是在惰性氣體(如氮)保護(hù)下，與烷基胺反應(yīng)，最好用正丁胺。羥基用叔丁基二甲基甲硅烷基氯或類似的試劑和堿(如咪唑)來保護(hù)。
氨基堿金屬的形成是使正丁基堿金屬的烴類溶液與R6R7NH的無水醚類溶液作用，所述的堿金屬是鋰、鈉或鉀，最好用鋰;其中的R6R7NH為二乙胺，二甲胺、二異丙胺或四氫吡咯，最好用四氫吡咯，醚類溶劑，如四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、最好用四氫呋喃，反應(yīng)溫度約為-20℃。
將先生成的羥基被保護(hù)的烷基酰胺溶液冷卻到約-35℃，而后加入氨基堿金屬溶液，加入速度控制在保持溫度低于-30℃。使溶液在約-35℃陳化約兩小時(shí)。將無水的烷基鹵(較好的是氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷、最好是碘甲烷)一次加到上述混合物中，加入烷基鹵后將混合物冷卻至約-30℃近1小時(shí)，然后在約20分鐘內(nèi)將將加熱到-10℃，并在此溫度陳化約20分鐘。于反應(yīng)混合物中加入過量的水使反應(yīng)終止，并用烴溶劑，如環(huán)己烷或其同類物提取。
用酸例如氫氟酸水溶液處理，除去叔丁基二甲基甲硅烷基保護(hù)基，加入氫氧化鈉水溶液以使溶液的pH恰好是6.5，但不要使溫度超過10℃。
于上述溶液中加入2.0N氫氧化鈉并回流1至6小時(shí)，最好3小時(shí)。將混合物冷卻至25℃用水稀釋，減壓蒸去溶劑。將混合物冷至約10℃，小心地用3.0NHCL酸化至pH為7.0，加入乙酸乙酯，分去水層，乙酸乙酯層用水洗。加入甲醇，將混合物加熱至約20℃，加入氨水在約15分鐘內(nèi)結(jié)晶出內(nèi)酯的銨鹽。在進(jìn)行結(jié)晶時(shí)，將混合物熱至35至50℃，5至60分鐘，最好是45℃，15分鐘，然后冷至+10至-20℃，0.5至12小時(shí)，最好-10℃，2.5小時(shí)。銨鹽用乙酸乙酯/甲醇洗并在氮吹掃下真空干燥。
將銨鹽粗品懸浮于烴溶劑，如甲苯中，在氮保護(hù)下于90-110℃加熱2至12小時(shí)，最好在100℃加熱3.5小時(shí)。將混合物冷至25℃過濾，真空濃縮濾液并保持其內(nèi)溫低于40℃，加入烴溶劑，如環(huán)己烷，并將該混合物加熱回流0.1至1小時(shí)，最好是0.25小時(shí)，然后在25至10℃冷卻1至12小時(shí)，最好在10-15℃冷卻兩小時(shí)。濾出產(chǎn)品內(nèi)酯并用冷的烴溶劑如環(huán)己烷洗，然后真空干燥，得到高純度的產(chǎn)品。
用含水的甲醇重結(jié)晶以上得到的產(chǎn)品，得到經(jīng)高壓液相色譜測(cè)定純度符合制藥要求的產(chǎn)品。
原料勞瓦斯達(dá)素(LOvastatin)(其中R1為乙基，R2為甲基，R3為甲基以及a和c皆為雙鍵)容易得到或者可按美國(guó)專利4，231，938專利公開的發(fā)酵方法制得，勞瓦斯達(dá)素的氫化衍生物按美國(guó)專利4，444，784提出的方法制備。原料康巴克素(其中R1為乙基，R2為H以及R3為CH3，a和c皆為雙鍵)是按照美國(guó)專利4，231，938提出的發(fā)酵方法制得的。R2為CH2OH的原料按照1987年5月15日申請(qǐng)的共同未決的美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)048136所述的方法制得。R2或R8為OH的化合物按照美國(guó)專利4，537，859和4，517，373中的方法制備。
以下實(shí)例用以說明本發(fā)明，并非用以限制在權(quán)利要求中所闡述的本發(fā)明。
實(shí)例16(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-1(S)〕-乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮的制備(1a)，3，5-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基)勞瓦斯達(dá)素丁基酰胺(式(Ⅳ)的化合物，其中R1為乙基，R′2為甲基，R3為甲基，R4為正丁基，R′8為H以及a和c皆為雙鍵)(所有操作皆在氮?dú)夥罩羞M(jìn)行)。
在25℃，將勞瓦斯達(dá)素(53.0克，0.128摩爾)溶于正丁胺中(210毫升2.12摩爾)，并在80℃溫和地加熱回流。一小時(shí)后，將溶液冷至25℃，減壓至120mm/Hg，于浴溫60℃蒸出丁胺。將濃縮后的溶液冷至25℃，加入二甲基甲酰胺(263毫升，經(jīng)分子篩干燥，K.F.＝43)(反應(yīng)器內(nèi)體積為373毫升)，再減壓至120mm/Hg，并于110℃(浴溫)加熱混合物45分鐘，其間收集蒸出液17毫升。然后將混合物冷至25℃，加入咪唑(19.59克，0.288摩爾)，然后再加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(44.4克，0.288摩爾)。將混合物于60℃加熱8-14小時(shí)，直至甲硅烷基化進(jìn)行完全。將混合物冷至12℃，加入無水甲醇(5.8毫升0.143摩爾)，混合物于10-15℃陣化0.5小時(shí)。然后在激烈攪拌下使混合物于環(huán)己烷(1.5升)和蒸餾水(750毫升)中分配，層分開后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(750毫升)洗上層(環(huán)己烷)，再用水洗(750毫升)常壓下蒸出環(huán)己烷層，收集蒸出液1320毫升后(容器內(nèi)體積為580毫升)，溶液用分子篩干燥的四氫呋喃(600毫升)稀釋，然后在常壓下蒸餾收集110毫升蒸出液。將溶液冷至25℃于下一步使用。
(1b)3，5-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基)森維諾素丁酰胺(式(Ⅴ)的一種化合物，其中R1為乙基，R′2為甲基，R3為甲基，R4為正丁基，R′8為H以及a和c皆為雙鍵)。
將分子篩干燥的四氫吡咯(25.13毫升)和分子篩干燥的四氫呋喃(192毫升)的溶液冷至-18℃，于其中加入正丁基鋰在己烷中的溶液(1.65M，182.5毫升，0.301摩爾)，加入速度以保持溫度低于-10℃為準(zhǔn)(約15分鐘)，加完后，混合物在-20℃陣化15分鐘。
將3，5-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基勞瓦斯達(dá)素丁基酰胺在四氫呋喃/環(huán)己烷中的溶液冷至-35℃，然后將四氫吡咯化鋰的溶液于-20℃，在激烈攪拌下加入其中，加入速度控制在整個(gè)加入過程中溫度保持低于-30℃。然后使該溶液在-35℃陣化兩小時(shí)。將分子篩干燥的碘甲烷(12.2毫升，0.196摩爾)一次加到混合物中，然后將混合物再冷至-30℃，并陣化1小時(shí)。在23分鐘內(nèi)將混合物熱至-10℃，并于此溫度陣化20分鐘。
于混合物中加入水(550毫升)使反應(yīng)終止并迅速攪拌10分鐘，分出各相，下相(水)用環(huán)己烷(465毫升)提取。合并有機(jī)相，用1NHCl(500毫升)和10%亞硫酸氫鈉水溶液(500毫升)洗，將有機(jī)相在120mm/Hg下濃縮至300毫升，此濃縮液直接用于下一步反應(yīng)。
(1C)森維諾素丁基酰胺用乙腈(600毫升)稀釋前一步的濃縮溶液，再在120mm/Hg下將此混合物濃縮至300毫升。將混合物冷至25℃，加入乙腈(300毫升)。將得到的溶液冷至+7℃，加入氫氟酸(79毫升，50%的水溶液)然后把此混合物在1小時(shí)內(nèi)熱至25℃?；旌衔镌?5℃陳化1.5小時(shí)，隨后冷卻至+5℃。在激烈地?cái)嚢柘?，小心地加入氫氧化鈉水溶液(3N)，使溶液的pH恰好為6.5，在加入堿的任何時(shí)刻，決不要使溫度升高到10℃以上，分出層后，將下層(水)用788毫升(四氫呋喃/環(huán)己烷)溶液反提取，(563毫升四氫呋喃/225毫升環(huán)己烷)。將四氫呋喃/環(huán)己烷提取液與開始的乙腈層合并在一起，并將合并的提取液在120mm/Hg濃縮至290毫升。加入乙醇(無水的1000毫升)并在120mm/Hg蒸至體積為788毫升，此溶液直接用于下一步反應(yīng)。
(ld)森維諾素銨鹽在25℃，于前一步得到的森維諾素-丁基酰胺的乙醇溶液中加入2N氫氧化鈉(164毫升)并將所得的溶液進(jìn)行溫和地回流(81℃)。3小時(shí)后將旌銜錮渲 5℃，并用789毫升蒸餾水稀釋，減壓至120mm/Hg，蒸出乙醇。當(dāng)收集蒸出液達(dá)840毫升時(shí)，容器中的體積減至788毫升。將混合物冷至+11℃并小心地加入3.0NHCl進(jìn)行酸化，使pH至7。加入乙酸乙酯(925毫升)，并將水相進(jìn)一步酸化至pH等于2.5，將混合物迅速攪拌5-10分鐘并分開各層，下層(水相)用乙酸乙酯(463毫升)再提取，并與第一次的乙酸乙酯層合并。合并的乙酸乙酯層用水(360毫升)洗。加入甲醇(無水的，533毫升)，并當(dāng)在15分鐘內(nèi)將28%氨水(18.0毫升)加入時(shí)，把混合物加熱到+20℃。一旦有結(jié)晶出現(xiàn)時(shí)，將混合物熱至45℃陳化15分鐘，然后在2.5小時(shí)內(nèi)將其冷至-10℃。陳化1小時(shí)后，濾出產(chǎn)品并用3∶1乙酸乙酯/甲醇(338毫升乙酸乙酯/112毫升甲醇，-10℃)洗。于30-35℃，在氮吹掃下，將產(chǎn)品真空干燥，得(1d)步的標(biāo)題化合物。
(le).6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮內(nèi)酯化將(1d)步中粗的銨鹽(25克，52.35毫摩爾)懸浮于甲苯(500毫升)中并在氮?dú)夥罩杏?00℃加熱3.5小時(shí)。
將溶液冷至25℃并加入活性炭(1.25克)，混合物經(jīng)在25℃攪拌0.5小時(shí)，過濾(用硅藻土)，濾液在保持內(nèi)溫小于40℃時(shí)真空濃縮至50毫升。加入環(huán)己烷(300毫升)，該混合物經(jīng)加熱回流0.25小時(shí)后，在兩小時(shí)內(nèi)將其冷至10-15℃，并陳化1小時(shí)。濾出產(chǎn)品，用冷的環(huán)己烷(115毫升)洗，然后于30-35℃真空干燥，得所要的結(jié)晶固體化合物。
重結(jié)晶在25℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)下將內(nèi)酯化的產(chǎn)物(20克)溶于甲醇(240毫升)中，然后經(jīng)過墊有活性炭在由纖維構(gòu)成的載體上的均勻混合物(Ecosorb-C)(15克)的濾板過濾(0.25小時(shí))，濾板另用甲醇(40毫升)輕洗。將合并的濾液加熱到35℃，在0.25小時(shí)內(nèi)加入水(90毫升)。將混合物逐漸冷卻(速度5℃/0.25小時(shí))至開始有結(jié)晶析出。
將混合物陳化0.5小時(shí)，然后再加熱到40℃，在1小時(shí)內(nèi)慢慢再加入水(190毫升)。將該混合物于1.5小時(shí)內(nèi)冷至15℃，陳化1小時(shí)，過濾并用甲醇∶水(1∶1體積/體積，90毫升)洗滌產(chǎn)品。將產(chǎn)品于30-35℃、在氮?dú)獯祾呦抡婵崭稍?，得純度符合制藥要求的?biāo)題化合物，為無色細(xì)長(zhǎng)棒狀，標(biāo)題化合物經(jīng)過高壓液相色譜鑒定。
實(shí)例2-4基本上是按實(shí)例1的方法，只是替換了其中所用的原料勞瓦斯達(dá)素，如下所示，幾乎是等摩爾量的結(jié)構(gòu)(Ⅲ)的化合物用以制備2，2-二甲基丁酸酯產(chǎn)物如下表R1R2R3a b c R5實(shí)例 2 CH3CH2CH3CH3- - - CH3實(shí)例 3 CH3CH2CH2OH CH3雙鍵 - 雙鍵 CH3實(shí)例 4 CH3CH2CH2OH CH3- - - CH權(quán)利要求
1.制備式(Ⅴ)化合物的方法，
式中R1為C1-5烷基R′2為選自H、CH3、OSi(Me)2t-C4H9或CH2OSi(Me)2t-C4H9；R3為H或C1-3烷基；R4為C3-5烷基；R5為C1-3烷基；和R′8選自H或OSi(Me)2t-C4H9或CH2OSi(Me)2t-C4H9；條件是R′2或R′8中至少有一個(gè)是H；a，b和c各自代表單鍵或a，b和c之一代表雙鍵或者a和c都代表雙鍵；該方法包括(A)式(Ⅲ)的化合物在惰性氣氛中與烷基胺R4NH2反應(yīng)，隨后用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑保護(hù)羥基
式中R2為選自H、CH3、-OH、或-CH2OH的基；R8是選自H或CH2OH的基，條件是R2或R8中至少有一個(gè)為H；然后，(B)用式M+N-R6R7的氨基堿金屬處理，其中M+是鈉、鉀或鋰的陽(yáng)離子，R6和R7各自為C1-3烷基，或R6和R7與和它們相連的氮一起形成5或6員雜環(huán)；而后與R5X反應(yīng)，此處X為氯、溴或碘。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中(B)步在一種醚溶劑中進(jìn)行，R5為甲基，與R5X的反應(yīng)是在溫度-30至-10℃下進(jìn)行的。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中的醚溶劑是四氫呋喃，烷基胺是丁胺，氨基堿金屬是四氫吡咯化鋰;R1是乙基，R3是甲基;R′2是H、CH3或CH2OSi(Me)2t-C4H9;R′8是H或CH2OSi(Me)2t-C4H9;條件是R′2或R′8中至少有一個(gè)是H。
4.按照權(quán)利要求3的方法，其中a和c二者皆代表雙鍵。
5.按照權(quán)利要求4的方法，其中所制得的式(Ⅴ)化合物選自具有下列基團(tuán)的化合物;a.R′2為CH3和R′8為H;或b.R′2為CH2OSi(Me)2t-C4H9和R′8為H;或c.R′2為H和R′8為CH2OSi(Me)2tC4H9。
6.按照權(quán)利要求3的方法，其中還包括用下述步驟對(duì)結(jié)構(gòu)式(Ⅴ)的化合物的處理(C)在極性溶劑中用酸除去甲硅烷基保護(hù)基;然后(D)用稀堿處理以水解烷基酰胺;然后(E)在烴溶劑中加熱內(nèi)酯的羧酸鹽;以形成結(jié)構(gòu)式(Ⅵ)的化合物
7.按照權(quán)利要求6的方法，其中(C)步中的酸是氫氟酸，極性溶劑為乙腈;和(D)步中的稀堿是2.0N NaOH;以及其中(E)步的羧酸鹽是在甲苯中于100℃加熱。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中還包括經(jīng)氫氧化鈉處理后，與氨水反應(yīng)以形成內(nèi)酯的銨鹽。
9.按照權(quán)利要求8的方法，其中a和c二者皆代表雙鍵。
10.按照權(quán)利要求9的方法，其中所制備的化合物選自下列一組化合物(a)6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮;(b)6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)-甲基-6(R)-羥甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種使麥維諾素及其類似物中8-酰基側(cè)鏈α-位烷基化的方法，按此方法操作時(shí)只需將堿和烷基鹵一次加在一起即可得到純度符合藥用的產(chǎn)品。
文檔編號(hào)C07F7/18GK1031086SQ8810422
公開日1989年2月15日 申請(qǐng)日期1988年7月10日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月10日
發(fā)明者托馬斯·R·費(fèi)爾霍芬, 戴維·阿斯金 申請(qǐng)人:麥克公司