專利名稱：2-(雜環(huán)烷基)咪唑并吡啶的制作方法
公開的歐洲專利申請?zhí)朜o.123，962和JournalofHeterocyclicChemistry，2431-37介紹了許多2-雜環(huán)甲基-1-烷氧基乙基苯并咪唑衍生物作為具有抗組胺活性的化合物。
在LiebigsAnn.Chem.747，158-171(1971)中介紹了許多2-雜環(huán)甲基-1-芐基咪唑并[4，5-b]-和咪唑并[4，5-c]吡啶作為具有減輕炎癥性能的化合物。
J.HeterocyclicChem.20，1339(1983)介紹了化合物3-(甲基苯基)-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶的制備。
比利時專利No.667，333從另一方面指出了2-(哌嗪基烷基)-1取代的苯并咪唑具有抗高血壓和抗過敏作用。
本發(fā)明涉及治療溫血動物過敏癥的方法。該方法包括對所述溫血動物體內(nèi)給于抗過敏有效量的式(Ⅰ)化合物，及其藥物上可接受的酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體。式(Ⅰ)為
式中-A1＝A2-A3＝A4-是下式所示二價基，-N＝CH-CH＝CH-(a-1)，-CH＝N-CH＝CH-(a-2)，-CH＝CH-N＝CH-(a-3)，-CH＝CH-CH＝N-(a-4)，-N＝CH-N＝CH-(a-5)，-CH＝N-CH＝N-(a-6)，
其中(a-1)-(a-b)這些基中1個或2個氫原子，彼此各自可用鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或羥基取代;
R1是氫、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、Ar1、用1個或2個Ar1基取代的C1-6烷基、或式-Alk-G-R2基;式中R2是氫;用Ar2任意取代的C2-6鏈烯基;C3-6炔基;Ar1或用Ar1、羥基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、Ar2-氧羰基或Ar2-C1-6烷氧基羰基任意取代的C1-6烷基;以及G是O、S或NR3;所述R3是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或Ar2-C1-6烷基;
R是氫或C1-6烷基;
m是1至4;
n是1或2;
L是氫、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺?；珻1-6烷氧羰基、Ar2-C1-6烷氧羰基、Ar2-羰基、Ar2-磺酰基、C3-6環(huán)烷基、用Ar2、C1-12烷基任意取代的C2-6鏈烯基、下式的基-AIK-R4(b-1)-AIK-y-R5(b-2)-AIK-Z1-C-Z2-R6(b-3)，或-CH2-CHOH-CH2-O-R7(b-4);
式中R4是Ar2、Het、氰基、異氰酸基、異硫氰酸基，Ar2-磺?；螓u素;
R5是氫、Ar2、Het或用鹵素、Ar2或Het任意取代的C1-6烷基;
R6是氫、Ar2、Het或用鹵素、Het或Ar2任意取代的C1-6烷基;
R7是Ar2或萘基;
y是O、S、NR8;所述R8是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或Ar1-羰基;
Z1和Z2各自分別是O、S、NR9或直接鍵;所述R9是氫或C1-6烷基;
X是O、S或NR10;所述R10是氫、C1-6烷基或氰基;以及每個AIK是C1-6亞烷基;
Het是含1、2、3或4個雜原子的5或6元雜環(huán)，所述雜原子選自氧、硫和氮，其前提是氧或硫的數(shù)目不能多于2，所述5或6元環(huán)任意地與5元或6元碳環(huán)或含1，2，3或4個雜原子的雜環(huán)縮合，后者的雜原子選自氧、硫和氮，其前提是氧或硫的數(shù)目不能多于2。當(dāng)所述Het是二環(huán)系統(tǒng)時，可用多至6個取代基任意取代，當(dāng)所述Het是單環(huán)系統(tǒng)時，可用多至4個取代基任意取代，所述Het的取代基選自式＝X的二價基;鹵素;異氰酸基;異硫氰酸基;硝基;氰基;三氟甲基;式-A基;式-Y-A基;或式-Z′C(＝X)-Z2-A基;其中所述＝X與上述X定義相同，A是氫，Ar或是用Ar2、C1-6烷氧基、Ar2-O、羥基或C1-6烷氧羰基任意取代的C1-6烷基;y、z1和z2分別同上述y、z1和z2的定義;其前提是(ⅰ)當(dāng)-y-A基中，A是氫時，y不是直接鍵，或(ⅱ)在-Z1-C(＝X)-Z2-A中，當(dāng)A是氫，而Z1是NR9、O或S時，Z2不是O或S;上述定義的Het中雜原子總數(shù)最好少于6;
Ar1是用1、2或3個取代基任意取代的苯基，這些取代基各自選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基;噻吩基;鹵噻吩基;呋喃基;C1-6烷基取代的呋喃基;吡啶基;嘧啶基;吡嗪基;噻唑基或用C1-6烷基任意取代的咪唑基;以及Ar2是用1、2或3個取代基任意取代的苯基，這些取代基各自選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基。
本發(fā)明的另一特點包括式(Ⅰ)的多數(shù)化合物是新穎的，尤其已用作本發(fā)明方法的活性物質(zhì)。這些新穎化合物是上述定義的式(Ⅰ)化合物，但須L是C1-12烷基時，R′不是氫、2-甲基苯基、芐基、4-氯芐基或4-甲氧基芐基。
用于上述定義的術(shù)語“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘;“C1-6烷基”包括具有1至6個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基、丁基、戊基、己基等;“C1-12烷基”包括上述定義的C1-6烷基，以及具有7至12個碳原子的高級同系物;“C3-6環(huán)烷基”是指環(huán)丙基、環(huán)丁基。環(huán)戊基和環(huán)己基;術(shù)語“C2-6鏈烯基”定義含1個雙鍵和具有2至6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等;“C3-6炔基”定義含1個三鍵和具有3至6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基或4-戊炔基;以及當(dāng)C3-6鏈烯基或C3-6炔基在雜原子上被取代時，與所說雜原子連接的所述C3-6鏈烯基或C3-6炔基中的碳原子最好是飽和的。顯然CmH2m部分包括直鏈和支鏈二價飽和烴基。
上述酸加成鹽包括式(Ⅰ)化合物能夠形成的有治療作用的無毒酸加成鹽。它通?？捎眠m當(dāng)?shù)乃醽硖幚韷A而得到。這類酸包括無機酸例如氫鹵酸、如鹽酸。氫溴酸等和硫酸，硝酸，磷酸等，或者是有機酸乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-三丙羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸和諸如此類的酸。相反，用堿處理該鹽可轉(zhuǎn)化成游離堿。含酸性質(zhì)子的式(Ⅰ)化合物還可通過與適當(dāng)?shù)挠袡C堿或無機堿反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為治療活性無毒金屬，或胺取代的鹽。該酸加成鹽還包括式(Ⅰ)化合物可形成的水合物和溶劑化物，此類實例如水合物、乙醇化物等。
由式(Ⅰ)顯見本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)中可具有幾個不對稱碳原子。
式(Ⅰ)化合物的純異構(gòu)體可用常規(guī)分離方法從混合物分離，如需特殊立體異構(gòu)體，所述化合物最好由立體選擇制備法合成。這些方法最好使用對映異構(gòu)純的起始原料。
顯然，在R4、R5或R6是Het的式(Ⅰ)化合物中，所述Het可不飽和，或部分飽和或全部飽和。式(Ⅰ)中Het是用羥基、巰基或氨基取代的雜環(huán)的化合物，在其結(jié)構(gòu)中可含酮-烯醇互變系統(tǒng)或其插稀物系統(tǒng)，因此這些化合物可以其酮基型及烯醇型存在。
尤其heT是(ⅰ)含1、2、3或4個選自氧、硫和氮的雜原子的任意取代的5元或6元雜環(huán)，其前提是不能有多個2個氧或硫原子存在，Het是(ⅱ)含1或2個選自氧、硫和氮的雜原子的任意取代的5元或6元雜環(huán)，通過二個環(huán)碳原子或者是一個環(huán)碳原子和一個環(huán)氮原子與任意取代的5元或6元環(huán)稠合，稠合環(huán)的剩余部分僅含碳原子;或者Het是(ⅲ)含1或2個選自氧、硫和氮的雜原子的5元或6元雜環(huán)，通過二個環(huán)碳原子或一個環(huán)碳原子和一個環(huán)氮原子，與任意取代的5元或6元雜環(huán)稠合，稠合環(huán)的剩余部分含1個或2個選自氧、硫和氮的雜原子;當(dāng)Het是單環(huán)系統(tǒng)時，Het可用多至4個取代基任意取代，當(dāng)Het是二環(huán)系統(tǒng)時，Het可用多至5個取代基任意取代，所述取代基如上所述。
更詳細(xì)地，Het是下文所述的雜環(huán)基之一用1個或2個取代基任意取代的一組吡啶基，所說取代基各自選自囟素、氨基、單和二(C1-6烷基)氨基、Ar2-C1-6烷基氨基、硝基、氰基、氨基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、羥基、C1-6烷羰基氧Ar2-C1-6烷基和羧基;用硝基任意取代的氧化吡啶基;用1個或2個取代基任意取代的嘧啶基，這些取代基各選自鹵素、氨基、C1-6烷基氨基、Ar2-C1-6烷基氨基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和Ar2-C1-6烷基;用C1-6烷基或鹵素任意取代的噠嗪基;用鹵素、氨基或C1-6烷基任意取代的吡啶嗪基;用鹵素或C1-6烷基任意取代的噻嗯基;用鹵素或C1-6烷基任意取代的呋喃基;用C1-6烷基任意取代的吡咯基;用C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、Ar2或Ar2-C1-6烷基任意取代的噻唑基;用1或2個取代基任意取代的咪唑基，這些取代基各選自C1-6烷基、Ar2-C1-6烷基和硝基;用C1-6烷基任意取代的四唑基;用C1-6烷基任意取代的1，3，4-噻二唑基;用C1-6烷基任意取代的5，6-二氫-4H-1，3-噻嗪-2-基;用C1-6烷基任意取代的4，5-二氫噻唑基;用C1-6烷基任意取代的噁唑基;用C1-6烷基任意取代的4，5-二氫-5-氧-1H-四唑基;用C1-6烷基任意取代的1，4-二氫-2，4-二氧-3(2H)-嘧啶基;用多至3個取代基任意取代的4，5-二氫-4-氧噻啶基，這些取代基選自C1-6烷基、氨基、C1-6烷基氨羰基氨基、Ar2-氨基羰基氨基、Ar2-C1-6烷基-氨基和C1-6烷基氨基;2-氧-3-噁唑烷基;用羥基或C1-6烷基任意取代的吲哚基;用羥基或C1-6烷基任意取代的喹啉基;用羥基或C1-6烷基任意取代的喹唑啉基;用C1-6烷基任意取代的喹喔啉基;用鹵素任意取代的酞嗪基;1，3-二氧-1H-異吲哚-2(3H)-基;2，3-二氫-3-氧-4H-苯并噁嗪基和2，3-二氫-1，4-苯并二喔星基，兩者都用C1-6烷基或鹵素任意取代;用C1-6烷基任意取代的二噁烷基;2-氧-2H-1-苯并吡喃基和4-氧-4H-1-苯并吡喃基，兩者都用C1-6烷基任意取代;嗎啉基;硫嗎啉基;哌啶基;吡咯烷基及下式的基
式中X1和X2各為0或S;R11、R12、R14、R22和R24各自分別為氫、C1-6烷基、Ar2-C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羥基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基;R13、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R23各自分別為氫、C1-6烷基、羥基、巰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、鹵素和(C1-6烷氧羰基)C1-6烷基;
G1-CH＝CH-CH＝CH-，-S-CH＝CH-，-N＝CH-NH-;
G2-CH＝CH-CH＝CH-，-S-(CH2)2-，-S-(CH2)3-，-(CH2)4-，-S-CH＝CH-，-NH-CH＝CH-，-NH-(CH2)2-，-NH-(CH2)3-;
G3-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-NH-(CH2)2-，-S-CH＝CH-，-S-(CH2)3-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-，-CH＝N-CH＝N-;
G4-CH＝CH-CH＝CH-，-CH2-NH-(CH2)2-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-，-CH＝N-CH＝N-;
G5-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-，-CH＝N-CH＝N-;
G6-CH＝CH-CH＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-N＝CH-N＝CH-，-CH＝N-CH＝N-;
其中，在所述G1、G2、G3、G4、G5或G6中，或在式(C-2)或(C-3)基的苯部分中的1個或2個氫原子可被C1-6烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基或鹵素置換，所述氫原子鍵合在碳原子上，或者所述氫原子被C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、Ar2-C1-6烷基置換，所述氫原子鍵合在氮原子上;
式(Ⅰ)化合物中有意義的一組化合物包括其中-A1＝A2-A3＝A4-是具有式(a-1)至(a-4)的二價基的那些式(Ⅰ)化合物，(a-1)是最有意義的一組。
式(Ⅰ)化合物中另一組有意義化合物包括其中-A1＝A2-A3＝A4-是具有式(a-5)或(a-6)的二價基的那些式(Ⅰ)化合物。
上述這些組中最佳的式(Ⅰ)化合物是其中Het為上述的具體Het。
本發(fā)明優(yōu)選化合物是R1為用Ar1取代的C1-6烷基，或R1是-AIK-O-R2基的那些最佳式(Ⅰ)化合物，所述R2是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6炔基或Ar。
本發(fā)明更佳化合物是R為氫，m是1，n是1，以及L是氫、C1-6烷基或式(b-1)、(b-2)或(b-3)的那些特佳化合物。
顯著優(yōu)良化合物是R4為Ar2或Het，R5和R6為C1-4烷基、Ar2或Het，R8為氫或C1-4烷基，X為O或S，以及Z1和Z2各自為NH或直接鍵的那些特佳化合物。
更顯著優(yōu)良的化合物是R1為乙氧基乙基的那些顯著優(yōu)良化合物。
式(Ⅰ)化合物的制備，一般可環(huán)化式(Ⅱ-a)的中間產(chǎn)品，或環(huán)化式(Ⅱ-b)的中間產(chǎn)品。
在式(Ⅱ-a)和(Ⅱ-b)中，X3表示O、S或NH。式(Ⅱ-a)或(Ⅱ-b)的環(huán)化反應(yīng)可在適宜的溶劑中進(jìn)行，例如烷烴，如苯、甲苯、二甲苯、己烷等;醚，如1，1′-氧雙乙烷、四氫呋喃等;酮，如2-丙酮、2-丁酮等;醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇。1-丁醇等;囟代烴，如三氯甲烷、二氯甲烷等;極性非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺。N，N-二甲基乙酰胺等;有機酸，如乙酸、丙酸等;無機酸，如鹽酸等;以及這些溶劑的混合物。為提高反應(yīng)速度，可加熱反應(yīng)混合物，最好加熱至該反應(yīng)混合物的回流溫度。在某些例子中，特別是X3為O，則(Ⅱ-a)或(Ⅱ-b)的環(huán)化反應(yīng)可在有適宜的脫水劑情況下進(jìn)行，例如多磷酸、五氧化二磷、磷酰氯、五氯化膦、4-甲苯磺酸等。根據(jù)上述類似的環(huán)化方法，式(Ⅰ)化合物的制備可通過式(Ⅳ)的酸或其官能衍生物與(Ⅲ)二胺反應(yīng)
所述(Ⅳ)的官能衍生物包括囟化物、酐、酰胺和(Ⅳ)的酯，所述酯包括原酸酯及其亞胺酸酯。在進(jìn)行上述反應(yīng)的最佳方法中，使用式(Ⅳ)的亞胺酸酯。所需式(Ⅰ)化合物的制備方法為在室溫或升高溫度下，在酸性介質(zhì)中攪拌反應(yīng)物(該酸性介質(zhì)如乙酸，或低鏈醇)，對為此先加入合適的酸(如鹽酸)。然而，當(dāng)亞胺酸酯以酸加成鹽形式時，無必要另外添加酸。式(Ⅱ-a)或(Ⅱ-b)中間產(chǎn)品的產(chǎn)生取決于(Ⅳ)的性質(zhì)和反應(yīng)條件，這可就地或需要時在離析和純化后，通過環(huán)化得到式(Ⅰ)化合物。
由哌嗪或式(Ⅴ)六氫-1H-1，4-二氮雜草衍生物與式(Ⅵ)咪唑并吡啶或咪唑并嘧啶反應(yīng)，繼之由已知技術(shù)N-烷化，也可得到式(Ⅰ)化合物。
在(Ⅴ)與(Ⅵ)的反應(yīng)中及下述反應(yīng)路線中，W表示合適的離去基團如氯、溴或碘的鹵素，或如甲磺酰氧基或4-甲苯磺酰氧基的磺酰氧基。所述(Ⅴ)與(Ⅵ)的N烷化反應(yīng)，通?？稍谟羞m宜的有機溶劑情況下，通過攪拌反應(yīng)物進(jìn)行。所述有機溶劑有芳烴，如苯、甲苯、二甲苯等，酮，如2-丙酮、4-甲基-2-丙酮等;醚，如1，4-二噁烷、乙醚、四氫呋喃等;極性非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺。N，N-二甲基乙酰胺。二甲亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、乙腈、六甲基磷三酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮、1，3-二甲基-2咪唑烷酮、芐腈等;(Ⅴ)的余物;以及這些溶劑的混合物。提高一點溫度有助于提高反應(yīng)速度，有時，該反應(yīng)甚至可在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。添加適當(dāng)?shù)膲A，以吸收反應(yīng)過程中釋放的酸，所述堿，如堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、酰胺或氫化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫化鈉等，或者是有機堿，如N，N-二甲基-4-吡啶胺、吡啶、N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。
式(Ⅰ)化合物還可由哌嗪或式(Ⅴ)的六氫-1H-1，4-二氮雜草衍生物與式(Ⅶ)合適的咪唑并吡啶或咪唑并嘧啶衍生物的相應(yīng)羰基氧化物反應(yīng)，繼之由已知技術(shù)還原N-烷化方法得到。
通常接已知技術(shù)催化氫化方法，在適宜的反應(yīng)惰性有機溶劑中，催化氫化攪拌和/或加熱的反應(yīng)混合物，即可完成所述還原N-烷化反應(yīng)。適宜的溶劑有水;鏈烷醇，如甲醇、乙醇、2-丙醇等;環(huán)醚，如1，4-二噁烷等;鹵代烴，如三氯甲烷等;N-N-二甲基甲酰胺;二甲亞砜等或這些溶劑的混合物。術(shù)語“已知技術(shù)催化氫化法”指的是在有適當(dāng)?shù)拇呋瘎玮Z-炭、鉑-炭等的存在下，該反應(yīng)在氫氣氛下進(jìn)行。為避免在反應(yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)品中不需要的某些官能團的其它氫化作用，可對反應(yīng)混合物添加適當(dāng)?shù)拇呋疚锶玎绶缘取?br> 式(Ⅰ)化合物可進(jìn)一步由下述方法合成哌嗪或式(Ⅷ)的六氫-1H-1，4-二氮雜草衍生物與咪唑并吡啶或式(Ⅸ)的咪唑并嘧啶反應(yīng)，或者最好是與式(Ⅸ)合適的2個金屬取代劑反應(yīng)。
式(Ⅷ)與(Ⅸ)的烷化反應(yīng)可按常規(guī)方法進(jìn)行，例如在室溫或較低的溫度下，于合適的有機溶劑中攪拌該反應(yīng)物。所述有機溶劑有醚，如1，4-二噁烷、乙醚、四氫呋喃;囟化烴，如三氯甲烷等。
式(Ⅰ)的一些化合物還可相互轉(zhuǎn)化，這種轉(zhuǎn)化的實例如下所述。
根據(jù)上述N-烷化方法，式(Ⅰ)中R′不是氫，由R1-a代表所述基及所述式(Ⅰ-a)表示的式(Ⅰ)化合物可由式(Ⅰ-b)化合物與式(Ⅹ)的適當(dāng)試劑N-烷化制得。
為簡化式(Ⅰ)和某些母體化合物，及其中間產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)示意圖，則
基在下文中以D表示。
式(Ⅰ)中L不是氫，所述L由L′表示，所述化合物由式(Ⅰ-C)表示的式(Ⅰ)化合物，它一般可由L是氫的式(Ⅰ)化合物由(Ⅰ-d)表示，與式(Ⅺ)試劑N-烷化制得。
(Ⅺ)(Ⅰ-d)(Ⅰ-c)所述N-烷化通常根據(jù)上述由(Ⅴ)和(Ⅵ)開始制備(Ⅰ)的已知技術(shù)N-烷化法進(jìn)行。
式(Ⅰ)中L是C3-6環(huán)烷基、C1-12烷基、式(b-1)、(b-2)或(b-3)之一的基，由L2H-基表示所述基L并由式(Ⅰ-c-1)表示的式(Ⅰ)化合物，還可由式(Ⅰ-d)與適當(dāng)?shù)耐蚴絃2＝0(Ⅻ)的醛通過還原N-烷化反應(yīng)制得，所述L2＝0是式L2H2的中間產(chǎn)品，該中間體式中兩個成對的氫原子由0置換，L2＝是成對的二價基，包括C3-6環(huán)亞烷基、C1-12環(huán)亞烷基、R4-C1-6環(huán)亞烷基、R5y-C1-6環(huán)亞烷基和R6Z2-C(＝X)-Z′-C1-6環(huán)亞烷基。
(Ⅻ)(Ⅰ-c-1)所述N-烷化還原，通常根據(jù)上述由(Ⅴ)和(Ⅶ)開始制備(Ⅰ)的已知技術(shù)N-烷化還原法進(jìn)行。
式(Ⅰ)中L是R5為Ar2或Het的式(b-2)基，所述R5由R5-a表示，所述化合物由式(Ⅰ-C-2)表示的式(Ⅰ)化合物，還可由L是R為氫的式(b-2)基的式(Ⅰ)化合物(由式(Ⅰ-C-3)表示)經(jīng)式(ⅩⅢ)的試劑烷化制得。
(ⅩⅢ)(Ⅰ-c-3)(Ⅰ-c-2)式(Ⅰ-C-2)化合物還可由式(Ⅰ-C-4)化合物與式(ⅩⅣ)的試劑烷化制得。
(ⅩⅣ)(Ⅰ-c-4)(Ⅰ-c-2)式(ⅩⅢ)與(Ⅰ-C-3)，以及(ⅩⅣ)與(Ⅰ-C-4)的烷化反應(yīng)，通?？稍诙栊杂袡C溶劑下進(jìn)行，這類溶劑有芳烴、如苯、甲苯、二甲苯;酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮;醚，如1，4-二噁烷、乙醚、四氫呋喃;以及極性非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺;N，N-二甲基乙酰胺;二甲亞砜;硝基苯;1-甲基-2-吡咯烷酮;以及諸如此類的溶劑。添加適當(dāng)?shù)膲A，以獲得反應(yīng)過程中釋放的酸，所述堿有堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽、氫化鈉，或有機堿，如N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。提高一點溫度可加快反應(yīng)速度。
式(Ⅰ)中L是式(b-3)的基，(b-3)中Z′是NH，Z2不是直接鍵，所述Z2由Z2-a表示，并且所述化合物由(Ⅰ-C-5)表示的式(Ⅰ)化合物，可由式(Ⅰ-C-6)的異氰酸酯或異硫氰酸酯與式(ⅩⅤ)的試劑反應(yīng)制得。
式(Ⅰ)中L是式(b-3)的基，(b-3)中Z2是NH，Z′不是直接鍵，所述Z′由Z1-a表示，以及所述化合物由(Ⅰ-C-7)表示的式(Ⅰ)化合物，可由式(ⅩⅥ)的異氰酸酯或異硫氰酸酯與式(Ⅰ-C-8)的化合物反應(yīng)制得。
式(ⅩⅤ)與(Ⅰ-C-6)，或(ⅩⅥ)與(Ⅰ-C-8)的反應(yīng)，一般在適宜的反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，所述溶劑有醚，如四氫呋喃等。提高溫度適于加快反應(yīng)速度。
式(Ⅰ)中L是式(b-3)的基，(b-3)中Z2是直接鍵而Z不是直接鍵的式(Ⅰ)化合物由(Ⅰ-C-9)表示，它可由式(ⅩⅦ)的試劑或其官能衍生物與式(Ⅰ-C-8)的化合物反應(yīng)制得。
式(ⅩⅦ)與(Ⅰ-C-8)的反應(yīng)，一般可按下述已知技術(shù)酯化反應(yīng)法或酰胺化反應(yīng)法進(jìn)行。例如，羧酸可轉(zhuǎn)化為如酐或羧酸鹵化物的活性衍生物，接著與(Ⅰ-C-8)反應(yīng);或者由(ⅩⅦ)和(Ⅰ-C-8)與適宜的試劑反應(yīng)，該試劑能形成酰胺或酯，如N，N-四甲基雙(環(huán)己胺)、碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓等。所述反應(yīng)在適宜的溶劑下進(jìn)行是極簡便的，該溶劑有醚，如四氫呋喃;鹵化烴，如二氯甲烷、三氯甲烷或極性非質(zhì)子溶劑。添加如N，N-二乙基乙胺的堿是合適的。
式(Ⅰ)中L是式L3-C2-6二鏈烷基，所述L3是Ar2、Het、Ar2-磺酰或式R6-Z2-C(＝X)-基的式Ⅰ化合物，該化合物由式(Ⅰ-C-10)表示，它還可由式(ⅩⅧ)的合適亞鏈烯基與式(Ⅰ-d)化合物反應(yīng)制得。
(ⅩⅧ)(Ⅰ-d)(Ⅰ-c-10)式(Ⅰ)化合物，式中L是式(b-4)基或2-羥乙基，所述化合用用式(Ⅰ-C-11)表示，它還可由(ⅩⅠⅩ)試劑與式(Ⅰ-d)的化合物反應(yīng)制得。
在(ⅩⅠⅩ)和(Ⅰ-C-11)中R25是氫或基R7-O-CH2。式(ⅩⅧ)與(Ⅰ-d)，以及(ⅩⅠⅩ)與(Ⅰ-d)的反應(yīng)，通過攪拌，必要時并加熱該反應(yīng)物即可進(jìn)行，所述反應(yīng)可在適宜溶劑中進(jìn)行，所述溶劑有酮，如2-丙酮、4-甲基-2-戊酮;醚，如四氫呋喃、乙醚;醇，如甲醇、乙醇、1-丁醇;極性非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等。
R4、R5或R6為Het的式(Ⅰ)化合物，還可用下述已知的現(xiàn)有技術(shù)中制備環(huán)系統(tǒng)的方法或與其類似方法制備。對這種環(huán)化的一些方法已有介紹，例如參見引為本文參考文獻(xiàn)的已出版歐洲專利公告No.151，826例如，式(Ⅰ-C-12)化合物可由式(Ⅰ-C-13)環(huán)化反應(yīng)，接著用已知技術(shù)環(huán)脫硫法
在式(Ⅰ-C-13)和(Ⅰ-C-12)中，G5和R22同上述含義。式中Het是任意取代的咪唑基的化合物(由式(Ⅰ-C-13)表示)，它可由式(ⅩⅩ)合適的N-(2，2-二低級烷氧乙基)胍衍生物的環(huán)化反應(yīng)制得。
在式(ⅩⅩ)和(Ⅰ-C-14)中，R26或是氫、C1-6烷基或是Ar2-C1-6烷基。
用已知技術(shù)官能團轉(zhuǎn)換法，還可使式(Ⅰ)化合物彼此轉(zhuǎn)化。此類方法的某些實例列舉如下。
在適量的合適催化劑(如鉑-炭、阮內(nèi)鎳等)存在下，需要時在含介質(zhì)的氫中攪拌和加熱起始氰基化合物，使含氰基取代基的式(Ⅰ)化合物可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的胺。適宜的溶劑有甲醇、乙醇等。
用下述已知技術(shù)的方法，例如N-烷化、N-?；?、還原N-烷化等方法可取代式(Ⅰ)化合物氨基官能的氫原子，例如可通過起始胺與合適的羧酸或其衍生物反應(yīng)，引入烷基羰基、芳基羰基等。所述衍生物如?；?、酸酐等。
用制備NH基團的已知方法，可使含取代胺的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物，其中所述氮帶有氫。例如在適宜溶劑中，通過原料與酸或堿反應(yīng)，用C1-6烷氧羰基取代所述胺?？闪信e的適宜的酸氫囟酸，如鹽酸或氫溴酸;硫酸;磷酸等，最好采用水溶液或與乙酸的混合溶液。適宜的堿是于水溶液或醇介質(zhì)中的堿土金屬氫氧化物、氫化物或醇鹽或者，在有如鈀-炭、鉑-炭的適宜催化劑的情況下，最好在醇介質(zhì)中，通過起始化合物與氫反應(yīng)，用Ar2-CH2基取代所述氮。
含有用Ar2-CH2-取代氮原子的式(Ⅰ)化合物，還可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的所說氮由C1-6烷氧羰基取代的化合物，例如在有適宜溶劑(如甲苯)存在下需要時，加入合適的堿，使前一化合物與C1-6烷基酰鹵(如丙酰氯)反應(yīng)。
式中用C1-6烷氧羰基取代哌嗪或六氫-1H-1，4-二氮雜草氮的式(Ⅰ)化合物，通過用適當(dāng)?shù)倪€原劑如四氫鋁酸鋰還原起始化合物，可以將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)由甲基取代環(huán)氮的化合物。
在有N，N-四甲基雙(環(huán)己胺)存在下，通過起始基化合物與CS2的任意反應(yīng)，使含氨基的式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的含異硫氰酸根合的化合物。
在前文所述及下文的制備中，從反應(yīng)混合物中分離反應(yīng)產(chǎn)物，如有必要進(jìn)一步純化之，均可按本領(lǐng)域普通工作人員所熟知的方法進(jìn)行。
上述制品中某些中間產(chǎn)品和原料是已知化合物，可根據(jù)已知技術(shù)即制備所述或類似化合物的方法制得，其它的則是新化合物。一些此類制備方法詳述如下。
式(Ⅱ-a)中間產(chǎn)品可通過式(Ⅴ)的哌嗪或六氫-1H-1，4-二氮雜草衍生物與式(ⅩⅪ)適當(dāng)取代的硝基-吡啶或硝基-嘧啶反應(yīng)，從而制備(ⅩⅫ)，接著還原硝基官能團而制得。
而式(Ⅱ-b)的中間產(chǎn)品可通過式(Ⅴ)的哌嗪或六氫-1，4-二氮雜草衍生物與式(ⅩⅩⅢ)的適當(dāng)取代的二胺反應(yīng)制得。
用下述由(Ⅴ)和(Ⅵ)開始制備(Ⅰ)的N-烷化方法進(jìn)行式(Ⅴ)與(ⅩⅪ)及(Ⅴ)與(ⅩⅩⅢ)的N-烷化反應(yīng)。在有適量的合適催化劑存在下，一般在含氫介質(zhì)中攪拌式(ⅩⅪ)的中間產(chǎn)品，進(jìn)行硝基至胺的反應(yīng)還原，所述催化劑如鉑-炭、鈀-炭、阮內(nèi)鎳等。適宜的溶劑有醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇等。
按照由(Ⅳ)和(Ⅲ)制備(Ⅰ)的方法，通過適當(dāng)?shù)氖?Ⅲ)取代吡啶二胺或嘧啶二胺與式(ⅩⅩⅣ)碳酸或其適宜的官能衍生物，最好是其亞氨酸酯的縮合反應(yīng)，可制備式(Ⅵ)的中間產(chǎn)品。
式(Ⅲ)起始物的制備，可通過式(ⅩⅩⅤ)的硝基吡啶或硝基嘧啶與式(ⅩⅩⅥ)氨基化物反應(yīng)，接著還原該硝基官能團進(jìn)行。
由式(Ⅲ)適當(dāng)取代的吡啶二胺或嘧啶二胺或是它們相應(yīng)的式(ⅩⅩⅦ)硝基類似物與式(ⅩⅩⅣ)的碳酸，最好與其酰囟化物反應(yīng)，可制備式(ⅩⅩⅢ)和ⅩⅪ)的起始原料。
式(Ⅴ)中L不是氫，并由式(Ⅴ-a)表示所述化合物的式(Ⅴ)中間產(chǎn)品的制備，具體方法是用式L′-W(Ⅺ)試劑將保護(hù)的式(ⅩⅩⅧ)哌嗪或六氫-1H-1，4-二氮雜草與式L′-W(Ⅺ)試劑N-烷化，從而制備中間產(chǎn)品(ⅩⅩⅠⅩ)，接著用已知技術(shù)的各種方法，例如采用在酸性或堿性水介質(zhì)中水解，或根據(jù)P的性質(zhì)采用催化氫化法除去保護(hù)基P。
在(ⅩⅩⅧ)中，P是合適的保護(hù)劑，例如C1-6烷氧基羰基，苯基甲氧基羰基、苯基甲基等。
由式(Ⅰ)顯見本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)中可具有幾個不對稱碳原子。其中每個手性中心可存在于R-和S-構(gòu)型中，這種R-和S-標(biāo)志法與R.S.Cahn，C.Ingold和V.PreloginAngew.Chem.，Int.Ed.Engl.，5，385，(1966)中介紹的規(guī)則相一致。
式(Ⅰ)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)體可應(yīng)用已知技術(shù)的一些方法得到。通過物理分離方法可分離非對映異構(gòu)體，例如選擇結(jié)晶和層析技術(shù)，如逆流分布層析。對映體通過它們的非對映鹽與旋光酸的選擇結(jié)晶，可彼此分離。
純的立體化學(xué)異構(gòu)體還可從適當(dāng)?shù)钠鹗嘉锪系南鄳?yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)體制得，其前提是該反應(yīng)應(yīng)為立體選擇性反應(yīng)。
顯然，采用精通本技術(shù)領(lǐng)域的人所熟知的方法，可將順式和反式韭對映外消旋物進(jìn)一步解析成光學(xué)異構(gòu)體、順式(+)、順式(-)、反式(+)和反式(-)。
式(Ⅰ)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體當(dāng)然包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽和可以接受的立體化學(xué)異構(gòu)體具有有效的藥物作用。更具體地，對抗組胺是有效的，在Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.251，39-51(1981)中介紹的“化合物48/80對鼠致死”試驗、“豚鼠組胺對抗”試驗、和“狗體內(nèi)蛔蟲變應(yīng)性”試驗得到的結(jié)果，可清楚地證實該藥物作用。除了抗阻胺作用外，某些本發(fā)明化合物，還顯示出對抗5-羥色胺作用。此外，式(Ⅰ)化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體，由于其良好的藥物動力學(xué)性質(zhì)和高選擇性而特具吸引力。更具體地講，它們產(chǎn)生藥效作用之快，以致抗組胺作用幾乎即刻出現(xiàn)。
就抗組胺作用而言，式(Ⅰ)化合物及其酸加成鹽治療過敏癥是很有效的，如治療過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、慢性風(fēng)疹、過敏性氣喘等。鑒于其有效的藥物作用，本發(fā)明化合物可配制成用于具體給藥目的的各種藥劑。為制備本發(fā)明的藥用組合物，作為活性組分的具體有效量的，堿式或酸加成鹽形式本發(fā)明化合物與藥物上可接受的載體合并成均勻混合物。所述載體根據(jù)給藥所需的制備形式，可作廣泛的選擇。這些藥用組合物的理想劑型是單位劑量劑型，最好是適用于口服、直腸給藥、經(jīng)皮給藥或非腸道注射的劑型。例如，在制備口服劑型組合物中，可使用任一種常規(guī)藥用介質(zhì)，如水、乙二醇、油、醇等。就口服液體制劑而言，有懸浮液、糖漿、劑和溶液;或者是固體載體，如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等，以及粉劑、丸劑、膠囊和片劑。由于片劑和膠囊服用方便，這類口服單位劑型最有利，在此情況下，顯然要使用固體藥用載體。對于非腸道給藥組合物，該載體通常包括無菌水、至少占大部分，不過還含其它成分，如以助溶解的成分。注射溶液的制備，其中載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或葡萄糖鹽水混合溶液。注射懸浮液的制備，還可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。適于經(jīng)皮給藥的組合物制備中，載體可任意包括滲透增強劑和/或適宜的濕潤劑，任意與小部分任何性質(zhì)的適宜添加劑合并，所述添加劑應(yīng)對于皮膚無顯著有害影響，便于對皮膚用藥和/或有助于制備所需組合物。這些組合物可用各種方法施藥，例如經(jīng)皮膚給藥、貼劑、軟膏。式()的酸加成鹽，由于其水溶性優(yōu)于相應(yīng)的堿，因此，顯然更適宜于水性組合物制劑。
為便于給藥和劑量的一致性，以單位劑型配制上述藥用組合物特別有利。在本文說明書和權(quán)利要求書中所用單位劑型涉及適于單元劑量的物理學(xué)上獨立單體，每個單體含有經(jīng)計算能產(chǎn)生所需治療作用的，預(yù)先確定量的活性成份和所需藥用載體。這種單位劑型的實例是片劑(包括有槽片劑或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉包、糯米紙劑、注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑等，及其各自的倍數(shù)。
對治療溫血動物過敏癥熟悉的人，很容易從下文所示試驗結(jié)果確定有效量。一般考慮有效量為0.001至100mg/kg體重，以0.01至1mg/kg體重為更佳。
下述實施例旨在說明本發(fā)明的各個方面，并不限制本發(fā)明范圍。除非另有說明，本文均以重量計。
實施例1a)將49.7分之一氯乙酰氯加入42.24分N-(2-乙氧基乙基)-3-硝基-2-吡啶胺的309分1，4-二噁烷攪拌溶液中，該反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌4小時，完全蒸發(fā)后，剩余物溶于甲苯。有機相再經(jīng)蒸發(fā)，得到剩余物57.5分(100%)2-氯-N-(2-乙氧基乙基)-N-(3-硝基-2-吡啶基)乙酰胺(中間產(chǎn)品1)。
b)將19.3分2-氯-N-(2-乙氧基乙基)-N-(3-硝基-2-吡啶基)乙酰胺、11.4分1-哌嗪羧酸乙酯和7.63分碳酸鈉的270分甲苯溶液在80℃下攪拌18小時，該反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)，剩余物溶于水和二氯甲烷。有機相經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層析純化，三氯甲烷和甲醇(99∶1體積)混合物洗脫。收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，得到剩余物16.7分(60.9%)4-[2-[(2-乙氧基乙基)(3-硝基-2-吡啶基)氨基]-2-氧甲基]-1-哌嗪羧酸乙酯(中間產(chǎn)品2)。
用類似方法還制備下列中間產(chǎn)品
實施例2在常壓、室溫下將由4-[2-[(2-乙氧基乙基)(3-硝基-2-吡啶基)-氨基]-2-氧甲基]-1-哌嗪羧酸乙酯、2分噻吩的4%甲醇溶液和200分甲醇組成的混合物，用3分10%鈀-炭催化劑氫化，吸收到計算量的氫后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，得到剩余物15.2分(100%)4-[2-[(3-氨基-2-吡啶基)(2-乙氧基乙基)氨基]-2-氧甲基]-1-哌嗪羧酸乙酯(中間產(chǎn)品14)。
用類似方法還制備下列中間產(chǎn)品
實施例3a)將5.64分2-氯乙酰氯加入3.8分N-(2-乙氧基乙基)-2，3-吡啶二胺的50分1，4-二噁烷攪拌溶液中，將該反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌5小時，蒸發(fā)所得反應(yīng)混合物，剩余物溶于甲苯。再次蒸發(fā)完全后，得到剩余物3.62分(70.4%)2-氯-N-[3-[(2-乙氧基乙基)氨基]-2-吡啶基]乙酰胺(中間產(chǎn)品24)。
b)3.62分2-氯-N-[3-[(2-乙氧基乙基)氨基]-2-吡啶基]乙酰胺、10.6分1-(苯基甲基)哌嗪、6.4分碳酸鈉和90分甲苯的混合物在80℃下攪拌20小時，反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)，剩余物溶于水。用二氯甲烷提取該產(chǎn)品，提取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，得到剩余物7.9分(100%)N-[3-[(2-乙氧基乙基)氨基]-2-吡啶基]-4-(苯基甲基)-1-哌嗪乙酰胺(中間產(chǎn)品25)。
用類似方法還制備剩余物N-[3-[(2-乙氧基乙基)氨基]-4-吡啶基]-4-(苯基甲基)-1-哌嗪乙酰胺(中間產(chǎn)品26)。
實施例4a)將67.8分碳酸鈉加入25.4分2-氯-3-硝基吡啶、29.5分2-哌嗪甲胺二鹽酸鹽和235分N，N-二甲基乙酰胺的攪拌溶液中，將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌1.5小時，將該反應(yīng)混合物倒入水和4-甲基-2-戊酮中，將整個混合液用硅藻土過濾兩次，分層。有機相經(jīng)干燥，過濾和蒸發(fā)，剩余物用乙腈結(jié)晶，濾出該產(chǎn)品，干燥得到3.6分(10%)N-(3-硝基-2-吡啶基)-2-哌嗪甲胺(中間產(chǎn)品27)。
b)3.55分N-(3-硝基-2-吡啶基)-2-哌嗪甲胺、2分噻吩的4%甲醇溶液和(20分甲醇的混合物在常壓、室溫下，用2分5%鈀-炭催化劑氫化，吸收到計算量的氫后，濾出催化劑，蒸干濾液，得到剩余物3.6分(100%)N-(2-哌嗪基甲基)-1，2-吡啶二胺(中間產(chǎn)品28)。
c)將4.24分2-氯乙基亞胺酸乙酯單鹽酸鹽加入3.6分N-(2-哌嗪基甲基)-1，2-吡啶二胺的30分乙酸攪拌溶液中，將反應(yīng)混合物先在室溫攪拌21小時，接著在90℃攪拌幾分鐘;待完全蒸發(fā)后，剩余物溶于水，用碳酸鈉處理水相，該產(chǎn)物用二氯甲烷提取，提取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，得到剩余物3.9分(100%)2-(氯甲基)-3-(2-哌嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶(中間產(chǎn)品29)。
用類似方法還制備了剩余物8-(氯甲基)-9-(2-乙氧基乙基)-9H-嘌呤(中間產(chǎn)品30);以及2-(氯甲基)-3H-咪唑并[4，5-b)吡啶-3-乙醇;
mp.136.2℃(中間產(chǎn)品31)。
實施例5將10.6分N-(3-氨基-2-吡啶基)-N-(2-呋喃基甲基)-4-甲基-1-哌嗪乙酰胺、0.1分4-甲苯磺酸和95分二甲苯的混合物，用分水器在回流溫度下攪拌40小時，該反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)，剩余物溶于二氯甲烷和稀氫氧化鈉溶液中，分離出有機相，經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層析純化，氨飽和的三氯甲烷和甲醇的混合物(95∶5體積)洗脫。收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，在2-丙醇中將該剩余物轉(zhuǎn)化為(E)-2-丁烯二酸鹽，濾出該鹽，干燥得到4.34分(26.6%)3-(2-呋喃基甲基)-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.124.5℃(化合物1)。
用類似方法還制備了剩余物4-[[3-(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪羧酸乙酯(化合物2);
2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(4-噻唑基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1);mp.175.9℃(化合物3);
3-(2-乙氧基乙基)-2-[(六氫-4-甲基-1H-1，4-二氮雜草-1-基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.153.4℃(化合物4);
2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-[2-(苯基甲氧基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.162.6℃(化合物5);
剩余物4-[[1-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌呋羧酸乙酯(化合物6);
3-(2-乙氧基乙基)-2-[[六氫-4-(苯基甲基)-1H-1，4-二氮雜草-1-基]-甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶乙二酸鹽(1∶2);mp.136℃(化合物7);
3-[(3-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.186.5℃(化合物8);
剩余物4-[[3-(3-甲基-2-呋喃基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基-1-哌嗪羧酸乙酯(化合物9);以及剩余物4-[2-[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]乙基]-1-哌呋羧酸乙酯(化合物10)。
實施例6將37.8分N-[3-[(2-乙氧基乙基)氨基]4-吡啶基]-4-(苯基甲基)-1-哌嗪乙酰胺、0.1分4-甲苯磺酸和450分二甲苯的混合物，用分水器在回流溫度下攪拌16小時，反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層析純化，二氯甲烷和甲醇混合物(93∶7體積)洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，得到剩余物20.2分(56.1%)3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-(苯基甲基)-哌嗪基]甲基]3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物11)。
用類似方法制備了剩余物1-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-苯基甲基-1-哌嗪基]甲基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物12);以及2-[(4-環(huán)己基-1-哌嗪基)甲基]-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp190.6℃(化合物13)。
實施例7將8.5分4-甲基-N-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基-N-(3-硝基-2-吡啶基)-1-哌嗪乙酰胺、2分噻吩的4%甲醇溶液和200分甲醇的混合物，用2分5%鈀-炭催化劑在常壓、室溫下氫化。吸收到計算量的氫后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，剩余物用硅膠柱層析純化，三氯甲烷和甲醇(90∶10體積)的混合物洗脫。收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，剩余物用硅膠柱層析(HPLC)進(jìn)一步純化，經(jīng)氨飽和的二氯甲烷、己烷、甲醇和甲醇的混合物(50∶45∶5∶0.5體積)洗脫。收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，在2-丙醇中將剩余物轉(zhuǎn)化為(E)-2-丁烯二酸鹽。濾出該鹽，干燥得到3.49分(26.7%)3-[(5-甲基-2-呋喃基)-甲基-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b)吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)(化合物14)。
用類似方法還制備了剩余物3-(2-乙氧基乙基)-2-[3-[4-苯基甲基)-1-哌嗪基]丙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物15);以及3-(2-乙氧基乙基)-2-[4-(1-哌嗪基)丁基]-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.148.2℃(化合物16)。
實施例8將3.35分2-(氯乙基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-a]吡啶單鹽酸和6分1-甲基哌嗪的混合物在100℃下攪拌1小時，反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)、剩余物用硅膠柱層析純化，氨飽和的三氯甲烷和甲醇混合物(90∶10體積)洗脫。收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，剩余物溶于二異丙醚和活性炭的混合物中，用硅藻土完全過濾后，蒸發(fā)濾液，在2-丙醇中剩余物轉(zhuǎn)化為(E)-2-丁烯二酸鹽。濾出該鹽，用2-丙醇結(jié)晶，濾出該產(chǎn)品，干燥得到2.24分(44.4%)3-(2-乙氧基乙基)-2-[(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1);mp.165.8℃(化合物17)。
實施例9將18分2-(氯甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙醇加入13.5分1-哌嗪羧酸乙酯和160分乙醇的攪拌混合物中，添加10.6分碳酸鈉后，反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌32小時，待完全蒸發(fā)后，剩余物溶于水，用二氯甲烷提取該產(chǎn)品，提取液用水洗滌、干燥、過濾和蒸發(fā)。剩余物用硅膠柱層板純化，二氯甲烷和甲醇(95∶5體積)混合物洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，剩余物用二異丙醚結(jié)晶，濾出該產(chǎn)品，干燥得到17.5分(62.7%)4-[[3-(2-羥乙基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-2-基]-甲基]-1-哌嗪羧酸乙酯;mp.117.4℃(化合物18)。
用類似方法制備了3-(2-乙氧基乙基)-2-[[2-甲基-4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]-甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;mp.91.2℃(化合物19)。
4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-2-甲基-1-哌嗪羧酸乙酯乙二酸鹽(1∶1);mp.146.6℃(化合物20);
3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-[[3-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.200.1℃(化合物21);以及2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(2-吡嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;mp.119.9℃(化合物22)。
實施例10將4.4分1-(苯基甲基)哌嗪、4.7分8-(氯甲基)-9-(2-乙氧基乙基)-9H-嘌呤、2.1分碳酸氫鈉和40分乙醇的混合物攪拌回流5小時，該反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)，剩余物溶于水，用三氯甲烷提取該產(chǎn)品。將提取液干燥、過濾和蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層析純化，三氯甲烷和甲醇(97∶3體積)混合物洗脫。收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，得到剩余物4.6分(62.0%)9-(2-乙氧基乙基)-8-[[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]-9H-嘌呤(化合物23)。
實施例11將3.3分3-(2-乙氧基乙基)-2-[4-(1-哌嗪基)-丁基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、2.9分2-(氯甲基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、1.2分碳酸鈉和22.5分N，N-二甲基乙酰胺的混合物，在70℃下攪拌6小時，該反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)，剩余物用二氯甲烷提取。將提取物干燥、過濾和蒸發(fā)，在2-丙醇中將剩余物轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽，濾出該鹽，用2-丙醇結(jié)晶，濾出該產(chǎn)品，干燥，得到0.7分(6.8%)3-(2-乙氧基乙基-2-[[4-[4-[3(2-乙氧基乙基)-3h-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]丁基]-1-哌嗪基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶乙二酸鹽(1∶6);mp.121.9℃(化合物24)。
實施例12將11.8分氫氧化鉀加入8分4-[[3-[(5-甲基-2-呋喃基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪羧酸乙酯的84分2-丙醇攪拌溶液中，在回流溫度下攪拌3小時后，將反應(yīng)混合物在室溫下靜置過夜。該混合物經(jīng)蒸發(fā)，剩余物溶于水，用二氯甲烷提取該產(chǎn)品，提取液用水洗滌、干燥、過濾和蒸發(fā)。剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用氨飽和的三氯甲烷和甲醇混合物(95∶5體積)洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，在2-丙醇中將剩余物轉(zhuǎn)化為(E)-2-丁烯二酸鹽，濾出該鹽，干燥得到4.61分(40.3%)3-[(5-甲基-2-呋喃基)-甲基]-2-(1-哌嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.187.0℃(化合物25)。
用類似方法制備了3-(2-乙氧基乙基)-2-(1-哌嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)，mp.183.0℃(化合物26);
3-[(3-甲基-2-呋喃基)甲基]-2-(1-哌嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1);mp.170.9℃(化合物27);
3-(2-乙氧基乙基)-2-(1-哌嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;mp.108.2℃(化合物28);
2-(2-乙氧基乙基)-2-[2-(1-哌嗪基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)單水化物;mp.166.1℃(化合物29);以及3-(2-乙氧基乙基)-2-[(3-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp.159.9℃(化合物30)。
實施例13將8.3分1-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-(苯基甲基)-1-哌嗪基]甲基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶和200分甲醇的混合物，用2分10%鈀-炭催化劑在常壓、室溫下氫化。吸收到計算量的氫后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，剩余物用硅膠柱層析純化，經(jīng)氨飽和的三氯甲烷和甲醇混合物(90∶10體積)洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，得到剩余物2.3分(46.1%)1-(2-乙氧基乙基)-2-(1-哌嗪基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物31)。
用類似方法還制備3-(2-乙氧基乙基)-2-[(六氫-1H-1，4-二氮雜草-1-基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2)2-丙醇酸鹽(2∶1);mp145.5℃(化合物32);
3-(2-乙氧基乙基)-2-[3-(1-哌嗪基)丙基]-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.160.7℃(化合物33);
3-(2-乙氧基乙基)-2-[(2-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]哌嗪(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp.169.6℃(化合物34);
9-(2-乙氧基乙基)-8-(1-哌嗪基甲基)-9H-嘌呤(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp.170.4℃(化合物35);
3-(2-乙氧基乙基)-2-(1-哌嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-C]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp.200.5℃(化合物36);以及
1-(2-乙氧基乙基)-2-(1-哌嗪基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp.169.7℃(化合物37)。
實施例14將2.7分3-(2-乙氧基乙基)-2-(1-哌嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶、2.7分1-(2-溴乙基)-4-乙基-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮Ψ、1.3分碳酸鈉和72分N，N-二甲基乙酰胺的混合物在70℃下攪拌過夜，該反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷提取該產(chǎn)品，提取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，在2-丙醇中將剩余物轉(zhuǎn)化為乙烯二酸鹽，濾出該鹽，干燥，得到3.9分(64.0%)1-[2-[4-[(3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基)]-4-乙基-1，4-二氫-5H-四唑-5-酮乙二酸鹽(1∶2);mp.170.9℃(化合物38)。
用類似方法還制備下述化合物
(E)-2-but是(E)-2-丁烯二酸鹽eth.是乙二酸鹽base是堿salt是鹽實施例15將2.5分5-(2-氯乙基)-4-甲基噻唑、2.8分3-(2-乙氧基乙基)-2-(1-哌嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、1.5分N，N-二乙基乙胺和80分N，N-二甲基乙酰胺的混合物在70℃下攪拌過周末，該反應(yīng)混合物經(jīng)蒸發(fā)，剩余物溶于水，用二氯甲烷提取該產(chǎn)品，提取液用碳酸鈉溶液洗滌、干燥、過濾和蒸發(fā)，剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇(97∶3體積)的混合物洗脫。收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，在2-丙醇中將剩余物轉(zhuǎn)化為乙烯二酸鹽，濾出該產(chǎn)品，干燥得到0.9分(15.1%)3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-[2-(4-甲基-5-噻唑基)-乙基]-1-哌嗪基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶乙二酸鹽(1∶2);mp.189.5℃(化合物74)。
實施例16將5.3分氯乙腈、14.4分3-(2-乙氧基乙基)-2-(1-哌嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、7.4分碳酸鈉和288分N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌過夜，該反應(yīng)混合物倒入水中，用二氯甲烷提取該產(chǎn)品，提取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇(95∶5體積)的混合物洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，剩余物在二異丙醚中攪拌，濾出該產(chǎn)品，干燥得到13分(79.2%)4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙腈;mp.80.7℃(化合物75)。
用類似方法還制備了3-[2-[4-[(3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶1)2-丙醇酸鹽(2∶1);mp.187.8℃(化合物76);
1-[3-[4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮乙二酸鹽(1∶2);mp.217.6℃(化合物77);
4-[4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]-1-(4-氟苯基)-1-丁酮乙二酸鹽(1∶2);mp.152.4℃(化合物78);
3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-[3-[4-氟苯氧基)丙基]-1-哌嗪基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶乙二酸鹽(1∶2);mp.160.5℃(化合物79);
以及4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙酸乙酯乙二酸鹽(1∶2);mp.166.8℃(化合物80)。
實施例17將2.7分6-(2-氯乙基)-1，7-二甲基-1H，5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮、2.9分3-(2-乙氧基乙基)-2-(1-哌嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、1.6分碳酸鈉和80分4-甲基-2-戊酮的混合物，在回流溫度下攪拌44小時，然后于室溫攪拌過周末。將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，剩余物溶于水，用二氯甲烷提取該產(chǎn)品，提取液用水洗滌、干燥、過濾和蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層析純化，用三氯甲烷和甲醇(90∶10體積)的混合物洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，在2-丙醇中將剩余物轉(zhuǎn)化為(E)-2-丁烯二酸鹽，濾出該鹽，干燥，得到3.36分(47.3%)6-[2-[4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶-2-基]甲基]1-哌嗪基]乙基]-1，7-二甲基-1H，5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.162.5℃(化合物81)。
用類似方法還制備
(E)-2-but.＝(E)-2-丁烯二酸鹽eth.＝乙二酸鹽實施例18將1.4分3-溴-1-丙烯、28分3-(2-乙氧基乙基)-2-(1-哌嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、1.26分碳酸氫鈉和64分乙醇的混合物在回流溫度下攪拌4小時，該反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，蒸發(fā)濾液，剩余物用硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇(93∶7體積)的混合物洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，將剩余物在2-丙醇中轉(zhuǎn)化為(E)-2-丁烯二酸鹽。濾出該鹽，干燥得到2分(39.7%)3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-(2-丙烯基)-1-哌嗪基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp.175.3℃(化合物92)。
用類似方法還制備了4-[[3-(2-乙氧基乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-N-(1-甲基乙基)-1-哌嗪丙酰胺(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶5);mp.169.8℃(化合物93);
3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-[2-苯磺酰)乙基]-1-哌嗪基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.164.2℃(化合物94);以及2，2′-[(1，4-亞哌嗪基)雙甲基]雙[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽Ψ(1∶2);mp.219.1℃(化合物95)。
實施例19將4.15分2，4-二甲氧基苯甲醛、2.8分3-(2-乙氧基乙基)-2-(1-哌嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、2分噻吩的甲醇溶液和120分甲醇的混合物用2分10%鈀-炭催化劑在常壓、室溫下氫化。吸收到計算量的氫后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，剩余物用硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇(95∶5體積)的混合物洗脫。收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，在2-丙醇中將剩余物轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽，濾出該產(chǎn)品，干燥，得到4.38分(70.7%)2-[[4-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]甲基]-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶乙二酸鹽(1∶2);mp.173.4℃(化合物96)。
用類似方法還制備了3-(2-乙氧基乙基)-2-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)丁基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.186.0℃(化合物97);
3-(2-乙氧基乙基)-2-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶3);mp.183.7℃(化合物98);
3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-(1-甲基乙基)-1-哌嗪基]甲基]-3H-咪唑并-(4，5-b]吡啶乙二酸鹽(1∶2);mp.167.7℃(化合物99);
2-[(2，4-二甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp.155.5℃(化合物100);
2-[(3，4-二甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp.157.1℃(化合物101);
3-(2-乙氧基乙基)-2-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3H-咪唑并(4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶3);mp.185.0℃(化合物102);
3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基]甲基]-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶乙二酸鹽(1∶2);mp.183.1℃(化合物103);以及9-(2-乙氧基乙基)-8-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-9H-嘌呤;mp.69.7℃(化合物104)。
實施例20將1.26分2-氯嘧啶、3.6分4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙胺、1.1分碳酸氫鈉和64分乙醇混合物在回流溫度下攪拌過夜，將該反應(yīng)混合物蒸發(fā)，剩余物溶于水，用二氯甲烷提取該產(chǎn)品，提取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層析純化，用二氯甲烷和甲醇(93∶7體積)的混合物洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，在2-丙醇中將剩余物轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽，濾出該產(chǎn)品，干燥，得到3.8分(64.3%)N-(2-[4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2-嘧啶胺乙二酸鹽(1∶2);mp.175.3℃(化合物105)。
用類似方法還制備了N-[2-[4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]-5-甲基-1，3，4-噻二唑Ψ-2-胺(化合物106)。
實施例21在氮氣氛下，將0.82分氫化鈉分散體(50%)分批加入5.2分4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙醇和94分N，N-二甲基甲酰胺攪拌混合物中，冷卻后，加入1.95分2-氯嘧啶，該混合物在室溫下攪拌過夜，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，剩余物溶于水，用二氯甲烷提取該產(chǎn)品，提取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層析純化，用三氯甲烷和甲醇(90∶10體積)混合物洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，在2-丙醇中將剩余物轉(zhuǎn)化為(E)-2-丁烯二酸鹽，濾出該產(chǎn)品，干燥得到5.42分(54.0%)3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-[2-(2-嘧啶基氧)乙基]-1-哌嗪基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.155.3℃(化合物107)。
用類似方法還制備了3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-[2-[(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)硫代]乙基]-1-哌嗪基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物108);以及3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-[2-[(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)硫代]乙基]-1-哌嗪基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物108);以及3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-[(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氧]乙基]-1-哌嗪基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物109)。
實施例22將2.6分碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓加入1.12分-呋喃羧酸、2分N，N-二乙基乙胺和195分二氯甲烷攪拌混合物中，在室溫下攪拌1小時后，加入3.6分4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙胺并將該混合物在室溫下攪拌6小時，將反應(yīng)混合物倒入水中，分離各相。將有機相干燥、過濾和蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層析純化，用氨飽和的二氯甲烷和甲醇混合物(95∶5體積)洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，在2-丙醇中將剩余物轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽，濾出該鹽，用乙腈結(jié)晶，濾出該產(chǎn)品，干燥得到2.4分(39.6%)N-[2-4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]-3-呋喃羧酰胺乙二酸鹽(1∶2);132.2℃(化合物110)。
用類似方法還制備N-[2-[4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-羧酰胺;mp.132.6℃(化合物111);
N-[2-[4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]-4-硝基苯甲酰胺;mp.180.7℃(化合物112);以及N-[2-[4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺乙二酸鹽(1∶2)(化合物113)。
用類似方法還制備了2-氨基-N-[2-[4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]苯甲酰胺(化合物114);以及3-氨基-N-[2-[4[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]-2-哌嗪羧酰胺(化合物115)。
實施例23將0.7分異氰酸乙烷、3.6分4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙胺和135分四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌過周末，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，剩余物溶于二氯甲烷，提取液用水洗滌，干燥，過濾和蒸發(fā)，在2-丙醇中將剩余物轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽，濾出該產(chǎn)品，干燥得到2.2分(35.8%)N-[2-[4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]-N′-甲脲乙二酸鹽(2∶5);mp.144.5℃(化合物116)。
用類似方法還制備了N-[2-[4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]-N′-甲硫脲乙二酸鹽(1∶2);mp.119.7℃(化合物117)。
實施例24將1.65分2-(苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷、8.9分3-(2-乙氧基乙基)-2-(1-哌嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和40分2-丙醇的混合物在回流溫度下攪拌20小時，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層析純化，用三氯甲烷和甲醇(95∶5體積)混合物洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，剩余物用二異丙醚結(jié)晶，濾出該產(chǎn)品，干燥得到1.36分(31.0%)4-[(3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-α-(苯氧基甲基)-1-哌嗪乙醇;mp.102.5℃(化合物118)。
用類似方法還制備4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙醇乙二酸鹽(1∶2);mp.152.0℃(化合物119)。
實施例25將2.7分3-(2-乙氧基乙基)-2-(1-哌嗪基甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、3分2-乙烯基吡啶和80分1-丁醇的混合物在125℃下攪拌過夜，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，剩余物倒入水中，用二氯甲烷提取該產(chǎn)品，提取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層板純化，用三氯甲烷和甲醇(90∶10體積)的混合物洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，在2-丙醇中將剩余物轉(zhuǎn)化為(E)-2-丁烯二酸鹽，濾出該鹽，干燥，得到3.3分(48.2%)3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-[2-(2-吡啶基)乙基]-1-哌嗪基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶5)，mp.162.1℃(化合物120)。
實施例26a)將12.9分4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙胺的四氫呋喃溶液滴加入18分二硫化碳、7.22分N，N-四甲基雙[環(huán)己胺]和135分四氫呋喃的攪拌冷卻(-10℃)混合物中，添加完畢，溫度可升到室溫，在室溫攪拌1小時后，蒸發(fā)該混合物，得到剩余物13.1分(100%)3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-(2-異硫氰酸乙基)-1-哌嗪基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(化合物121)。
b)將3.8分3，4-吡啶二胺、13.1分3-(2-乙氧基乙基)-2-[[4-(2-異硫氰酸乙基)-1-哌嗪基]甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]-吡啶和135分四氫呋喃混合物在回流溫度下攪拌過夜。完全蒸發(fā)后，得到剩余物16.9分(100%)N-(4-氨-3-吡啶基)-N′-[2[4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]硫脲(化合物122)。
c)將16.9分N-(4-氨基-3-吡啶基)-N′-[2-[4-[[3(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]硫脲、11.4分氧化汞(Ⅱ)、0.1分硫和135分四氫呋喃的混合物在回流溫度下攪拌3小時，反應(yīng)混合物用硅藻土趁熱過濾，蒸發(fā)濾液，剩余物用硅膠柱層析純化，用氨飽和的二氯甲烷和甲醇混合物(90∶10體積)洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，剩余物在二異丙醚中攪拌，濾出該產(chǎn)品，干燥得到4.73分(30.0%)N-[2-[4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-胺;mp.124.5℃(化合物123)。
實施例27將14分N-(2，2-二甲氧基乙基)-N′-[2-[4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪基]乙基]胍單碘氫酸鹽和140分IN鹽酸溶液的混合物在室溫下攪拌48小時，該混合物用氫氧化鈉溶液處理，用二氯甲烷提取該產(chǎn)品，提取液經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層析純化，用氨飽和的二氯甲烷和甲醇混合物(90∶10體積)洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，剩余物與甲苯和4-甲苯磺酸一起回流，完全蒸發(fā)后，剩余物溶于水和二氯甲烷中，用氫氧化鈉溶液處理該混合物，分離各相，有機相經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層析進(jìn)一步純化，用二氯甲烷和甲醇(90∶10體積)混合物洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，在2-丙醇中將剩余物轉(zhuǎn)化為乙二酸鹽，濾出該鹽，干燥得到0.65分(3.7%)4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-N-(1H-咪唑-2-基)-1-哌嗪乙胺乙二酸鹽(1∶2);mp.170.5℃(化合物124)。
實施例28將0.48分氫化鈉分散體(50%)分批加入2.5分2-[(4-甲基-1-哌嗪基)-甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙醇于225分N，N′-二甲基甲酰胺攪拌溶液中，添加完畢，先后在室溫下，攪拌1小時，然后在30℃攪拌1小時，冷卻后再加入0.723分3-氯-1-丙烯(放熱反應(yīng))。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，全部倒入水中，該產(chǎn)品用甲苯提取三次，用二氯甲烷提取兩次，合并提取液，經(jīng)干燥、過濾和蒸發(fā)，剩余物用硅膠柱層析純化，用三氯甲烷和甲醇(95∶5體積)混合物洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，剩余物用二異丙醚結(jié)晶，濾出該產(chǎn)品，干燥得到1.42分(50.3%)2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-[2-(2-丙炔基氧-乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶;MP.117.3℃(化合物125)。
用類似的方法還制備了2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-[2-(2-丙烯基氧乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(E)-2-丁烯二酸鹽(1∶2);mp.159.0℃(化合物126)。
實施例29將6.3分乙基-4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙酰胺、17分IN氫氧化鈉溶液、150分水和16分乙醇混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，剩余物溶于水。水相用二氯甲烷洗滌后加入少量IN鹽酸溶液，蒸發(fā)水相，剩余物用硅膠柱層析純化，用氨飽和的二氯甲烷和甲醇(75∶25體積)混合物洗脫，收集第二組分，蒸發(fā)洗脫液，剩余物在2-丙酮中攪拌。濾出沉淀物，濾液用鹽酸溶液酸化，濾出沉淀產(chǎn)品，真空干燥得到0.8分(10.3%)4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙酸三鹽酸鹽;mp.181.4℃(化合物127)。
實施例30將41.8分4-[[3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并-[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙腈和1100分氨飽和的甲醇混合物，在常壓、室溫下，用20分阮內(nèi)鎳催化劑氫化。吸收到計算量的氫后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，在2-丙醇中將剩余物轉(zhuǎn)化為(E)-2-丁烯二酸鹽，濾出該鹽，用乙腈和2-丙醇混合物結(jié)晶，濾出該產(chǎn)品，干燥得到37.4分(52.1%)4-[[3-(2-乙氧基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌嗪乙胺;mp.159.8℃(化合物128)。
實施例31在常壓和室溫下用3分鈀-炭催化劑(10%)氫化。16.7分2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(2-苯基甲氧基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和200分甲醇的混合物，吸收到計算量的氫后，濾出催化劑，蒸發(fā)濾液，剩余物用硅膠柱層析純化，用氨飽和的三氯甲烷和甲醇混合物(95∶5體積)洗脫，收集純組分，蒸發(fā)洗脫液，剩余物用二異丙醚結(jié)晶，濾出該產(chǎn)品，干燥得到5.84分(46.1%)2-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-乙醇;mp.89.5℃(化合物129)。
用下述試驗方法證明式(Ⅰ)化合物的有效抗組胺性能。
實施例32化合物48/80，由4-甲氧基-N-甲苯乙胺和甲醛聚合得到的低聚混合物，作為有效的組胺釋放劑已經(jīng)公開(Int.Arch Allergy，13，336(1958))。對化合物48/80誘發(fā)的致命循環(huán)性虛脫的預(yù)防作用顯然是定量評價受試驗化合物抗組胺活性的簡單方法。試驗中采用體重為240～260g，近親繁殖的wistar種雄鼠，禁食過夜后，將鼠轉(zhuǎn)移至裝有空調(diào)的實驗室(溫度＝21±1℃，相對濕度＝65±5%)，給這些大鼠皮下注射或口服試驗化合物或溶劑(NaCl溶液0.9%)，處理后1小時，靜脈注射剛?cè)苡谒幕衔?8/80，劑量為0.5mg/kg(0.2ml/100g體重)。在對照實驗中，給250只經(jīng)過溶劑處理的鼠，注射標(biāo)準(zhǔn)劑量化合物48/80，4小時后，存活鼠不超過2.8%。因此，4小時后存活被認(rèn)為是給藥防護(hù)效應(yīng)的安全標(biāo)準(zhǔn)。式(Ⅰ)化合物的半數(shù)有效量ED50列于表1。
所述ED50以mg/kg體重為單位的數(shù)值，表示試驗化合物在此劑量下，使50%試驗動物免遭由化合物48/80造成的死亡。
根據(jù)本發(fā)明下述配方例示典型的適用于動物和人的體內(nèi)給藥的單位劑量劑型的藥用組合物。
所有這些試驗實施例所用的“活性組分”(A.I.)涉及式(Ⅰ)化合物，藥物上可接受的酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體。
實施例33500分A.I.在60～80℃下溶于0.5l2-羥基-丙酸和1.5l聚乙二醇中。冷卻至30～40℃后，加入35l聚乙二醇，充分?jǐn)嚢柙摶旌衔铮偌尤?750分鄰磺酰苯甲酰亞胺鈉的2.5l純水溶液，攪拌下加入2.5l可可香料和足量聚乙二醇，使總體積達(dá)50l，由此得到每ml含0.01分A.I.口服滴劑溶液，將得到的溶液裝進(jìn)適宜的容器。
實施例34將9分4-羥基苯甲酸甲酯和1分4-羥基苯甲酸丙酯溶于4l純水中。在3l這種溶液中，先溶解10分2，3-二羥基丁二酸，接著溶解20分A.I.將后一溶液與前一溶液的剩余部分合并，并加入12l1，2，3-丙三醇和3l山梨醇70%溶液，組成溶液1。40分鄰磺酰苯甲酰亞胺鈉溶于0.5l水，并加入2ml覆盆子和2ml鵝莓香料，組成溶液2。溶液2和溶液1合并，加入足量水，以達(dá)20l體積，提供口服液，每一茶匙(5ml)含0.005分A.I.，將得到的溶液裝進(jìn)適宜的容器。
實施例35將20分A.I.，6分十二烷基硫酸鈉、56分淀粉，56分乳糖、0.8分膠體二氧化硅和1.2分硬脂酸鎂一起強烈攪拌，接著將得到的混合物裝進(jìn)1000個適宜的硬膠囊，每個含0.02分A.I.。
實施例36將100分A.I.、570分乳糖和200分淀粉的混合物充分混合，然后用5分十二烷基硫酸鈉和10分聚乙烯吡咯烷酮(kollidon-k90 )的約200ml水溶液調(diào)濕。該濕粉混合物經(jīng)篩分、干燥再篩分后，加入100分微晶纖維素(Aricel
)和15分氫化植物油(Sterotex
)。全部充分混合后，壓制成片劑，得到10，000粒片劑，每片含0.01分活性組分。
將5分乙基纖維素(Ethoced 22 cps
)的150ml二氯甲烷溶液加入10分甲基纖維素(Methocel 60HG
)的75ml改性乙醇溶液中，然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙烷三醇。烷化10分聚乙二醇，并溶于75ml二氯甲烷中。將后一溶液加入前一溶液中，然后加入2.5分十八酸鎂、5分聚乙烯吡咯烷酮和20ml濃縮色料懸浮液(Opaspray K-1-2109
)使之完全勻質(zhì)。用如此得到的混合物，在包復(fù)機中包復(fù)片芯。
實施例37將1.8分4-羥基苯甲酸甲酯和0.2分4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5l注射用沸水中，冷卻至50℃左右后，攪拌加入4分乳酸、0.05分丙二醇和4分A.I.。該溶液冷至室溫，補充以足夠注射用水，達(dá)1l體積，得到0.004分A.I./ml溶液，經(jīng)過濾消毒(U.S.P.ⅩⅦP.811)，裝入無菌容器。
實施例38將3分A.I.溶于3分2，3-二羥基丁二酸的25ml聚乙二醇400溶液中。將12分表面活性劑(SPAN
)和適量的甘油三酸酯(Witepsol 555
)(使總量達(dá)300分)一起熔化。將后一混合物與前一溶液充分混合，如此得到的混合物在37～38℃下注入模具，制成100粒栓劑，每粒栓劑含0.03分活性組分。
權(quán)利要求
1.一種治療溫血動物過敏癥的方法，該方法包括對所述溫血動物體內(nèi)給于抗過敏有效量的式(Ⅰ)化合物，及其藥物上可接受的酸加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)體。式(Ⅰ)為
式中-A1=A2=A3=A4-是下式所示二價基，-N=CH-CH=CH- (a-1)，-CH=N-CH=CH- (a-2)，-CH=CH-N=CH- (a-3)，-CH=CH-CH=N- (a-4)，-N=CH-N=CH- (a-5)，-CH=N-CH=N- (a-6)，其中(a-1)-(a-b)這些基中1個或2個氫原子，彼此各自可用鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或羥基取代；R1是氫、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、Ar1、用1個或2個Ar1基取代的C1-6烷基、或式-Alk-G-R2基；式中R2是氫；用-Ar2任意取代的C2-6鏈烯基；C3-6炔基；Ar1或用Ar1、羥基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、Ar2-氧羰基或Ar2-C1-6烷氧羰基任意取代的C1-6烷基；以及G是O、S或NR3；所述R3是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或Ar2-C1-6烷基；R是氫或C1-6烷基；m是1至4；n是1或2；L是氫、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺?；?，C1-6烷氧羰基、Ar2-C1-6烷氧羰基、Ar2-羰基、Ar2-磺?；3-6環(huán)烷基、用Ar2、C1-12烷基任意取代的C2-6鏈烯基、下式的基-AIK-R4(b-1)-AIK-y-R5(b-2)-AIK-Z1-C-Z2-R6(b-3)，或-CH2-CHOH-CH2-O-R7(b-4)；式中R4是Ar2、Het、氰基、異氰酸基、異硫氰酸基，Ar2-磺?；螓u素；R5是氫、Ar2、Het或用鹵素、Ar2或Het任意取代的C1-6烷基；R6是氫、Ar2、Het或用鹵素、Het或Ar2任意取代的C1-6烷基；R7是Ar2或萘基；y是O、S、NR8；所述R8是氫、C1-6烷基、C1-6烷羰基或Ar1-羰基；Z1和Z2各自分別是O、S、NR9或直接鍵；所述R9是氫或C1-6烷基；X是O、S或NR10；所述R10是氫、C1-6烷基或氰基；以及每個AIK是C1-6亞烷基；Het是含1、2、3或4個雜原子的5或6元雜環(huán)，所述雜原子選自氧、硫和氮，其前提是氧或硫的數(shù)目不能多于2，所述5或6元環(huán)任意地與5元或6元碳環(huán)或含1，2，3或4個雜原子的雜環(huán)縮合，后者的雜原子選自氧、硫和氮，其前提是氧或硫的數(shù)目不能多于2。當(dāng)所述Het是二環(huán)系統(tǒng)時，可用多至6個取代基任意取代，當(dāng)所述Het是單環(huán)系統(tǒng)時，可用多至4個取代基任意取代，所述Het的取代基選自式=X的二價基；鹵素；異氰酸基；異硫氰酸基；硝基；氰基；三氟甲基；式-A基；式-Y-A基；或式-Z′C(=X)-Z2-A基；其中所述=X與上述X定義相同，A是氫，Ar或是用Ar2、C1-6烷氧基、Ar2-O、羥基或C1-6烷氧羰基任意取代的C1-6烷基；y、z1和z2分別同上述y、z1和z2的定義；其前提是(i)當(dāng)-y-A基中，A是氫時，y不是直接鍵，或(ii)在-Z1-C(=X)-Z2-A中，當(dāng)A是氫，而Z1是NR9、O或S時，Z2不是O或S；Ar1是用1、2或3個取代基任意取代的苯基，這些取代基各自選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基；噻吩基；鹵噻吩基；呋喃基；C1-6烷基取代的呋喃基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；噻唑基或用C1-6烷基任意取代的咪唑基；以及Ar2是用1、2或3個取代基任意取代的苯基，這些取代基各自選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1是Ar1取代的C1-6烷基、或R1是-AIK-O-R2基，所述R2是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6炔基或Ar1，R是氫，m是1，n是1，以及L是氫、C1-6烷基或式(b-1)、(b-2)或(b-3)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所限定的化合物，其前提是當(dāng)L是C1-2烷基時，R1不是氫、2-甲基苯基、芐基、4-氯芐基或4-甲氧基芐基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述化合物，其中Het是(ⅰ)含1、2、3或4個選自氧、硫和氮的雜原子的任意取代的5元或6元雜環(huán)，其前提是不能有多個2個氧或硫原子存在;或Het是(ⅱ)含1或2個選自氧、硫和氮的雜原子的任意取代的5元或6元雜環(huán)，通過二個環(huán)碳原子或者是一個環(huán)碳原子和一個環(huán)氮原子與任意取代的5元或6元環(huán)稠合，稠合環(huán)的剩余部分僅含碳原子;或者Het是(ⅲ)含1或2個選自氧、硫和氮的雜原子的5元或6元雜環(huán)，通過二個環(huán)碳原子或一個環(huán)碳原子和一個環(huán)氮原子，與任意取代的5元或6元雜環(huán)稠合，稠合環(huán)的剩余部分含1個或2個選自氧、硫和氮的雜原子;當(dāng)Het是單環(huán)系統(tǒng)時，Het可用多至4個取代基任意取代，當(dāng)Het是二環(huán)系統(tǒng)時，Het可用多至5個取代基任意取代，所述Het的取代基選自式＝X的二價基;鹵素;異氰酸基;異硫氰酸基;硝基;氰基;三氟甲基;式-A基;式-y-A基;或式-Z′-C(＝X)-Z2-A基;其中所述＝X與上述X定義相同，A是氫，Ar2或是用Ar2、C1-6烷氧基、Ar2O、羥基或C1-6烷氧羰基任意取代的C1-6烷基;y、Z1和Z2分別同上述y、Z1和Z2的定義，其前提是(ⅰ)當(dāng)-y-A基中A是氫時，y不是直接鍵，或(ⅱ)在-Z′-C(＝X)-Z2-A中，當(dāng)A是氫，而Z′是NR9、O或S時，Z2不是O或S。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物，其中R1是Ar1取代的C1-6烷基，或R1是-AIK-O-R2基，所述R2是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6炔基或Ar1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述化合物，其中R是氫、m是1、n是1，以及L的氫、C1-6烷基或式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述化合物，其中R1是乙氧基乙基。
8.一種抗過敏組合物，該組合物包括1種或多種藥用載體，和至少一種抗過敏有效量的作為活性成分的權(quán)利要求1定義化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述抗過敏組合物，其中R1是Ar1取代的C1-6烷基，或R1是-AIK-O-R2基，所述R2是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6炔基或Ar1，R是氫，m是1，n是1，以及L是氫、C1-6烷基或式(b-1)、(b-2)或(b-3)的基。
10.一種制備式(Ⅰ)化合物的及其藥物上可接受的酸加成鹽或化學(xué)異構(gòu)體的方法，式(Ⅰ)為
式中-A1＝A2-A3＝A4-是下式所示二價基，-N＝CH-CH＝CH- (a-1)，-CH＝N-CH＝CH- (a-2)，-CH＝CH-N＝CH- (a-3)，或-CH＝CH-CH＝N- (a-4)，-N＝CH-N＝CH- (a-5)，-CH＝N-CH＝N- (a-6)，其中(a-1)-(a-b)這些基中1個或2個氫原子，彼此各自可用鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基或羥基取代;R1是氫、C1-10烷基、C3-6環(huán)烷基、Ar1、用1個或2個Ar1基取代的C1-6烷基、或式-Alk-G-R2基;式中R2是氫;用Ar2任意取代的C2-6鏈烯基;C3-6炔基;Ar1或用Ar1、羥基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、Ar2-氧羰基或Ar2-C1-6烷氧基羰基任意取代的C1-6烷基;以及G是O、S或NR3;所述R3是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或Ar2-C1-6烷基;R是氫或C1-6烷基;m是1至4;n是1或2;L是氫、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺?；?，C1-6烷氧羰基、Ar2-C1-6烷氧羰基、Ar2-羰基、Ar2-磺?；?、C3-6環(huán)烷基、用Ar2、C1-12烷基任意取代的C2-6鏈烯基、下式的基-AIK-R4(b-1)-AIK-y-R5(b-2)-AIK-Z1-C-Z2-R6(b-3)，或-CH2-CHOH-CH2-O-R7(b-4);式中R4是Ar2、Het、氰基、異氰酸基、異硫氰酸基，Ar2-磺?；螓u素;R5是氫、Ar2、Het或用鹵素、Ar2或Het任意取代的C1-6烷基;R6是氫、Ar2、Het或用鹵素、Het或Ar2任意取代的C1-6烷基;R7是Ar2或萘基;y是O、S、NR8;所述R8是氫、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或Ar1-羰基;Z1和Z2各自分別是O、S、NR9或直接鍵;所述R9是氫或C1-6烷基;X是O、S或NR10;所述R10是氫、C1-6烷基或氰基;以及每個AIK是C1-6亞烷基;Het是含1、2、3或4個雜原子的5或6元雜環(huán)，所述雜原子選自氧、硫和氮，其前提是氧或硫的數(shù)目不能多于2，所述5或6元環(huán)任意地與5元或6元碳環(huán)或含1，2，3或4個雜原子的雜環(huán)縮合，后者的雜原子選自氧、硫和氮，其前提是氧或硫的數(shù)目不能多于2。當(dāng)所述Het是二環(huán)系統(tǒng)時，可用多至6個取代基任意取代，當(dāng)所述Het是單環(huán)系統(tǒng)時，可用多至4個取代基任意取代，所述Het的取代基選自式＝X的二價基;鹵素;異氰酸基;異硫氰酸基;硝基;氰基;三氟甲基;式-A基;式-Y-A基;或式-Z1C(＝X)-Z2-A基;其中所述＝X與上述X定義相同，A是氫，Ar2或是用Ar2、C1-6烷氧基、Ar2-O、羥基或C1-6烷氧羰基任意取代的C1-6烷基;y、z1和z2分別同上述y、z1和z2的定義;其前提是(ⅰ)當(dāng)-y-A基中，A是氫時，y不是直接鍵，或(ⅱ)在-Z1-C(＝X)-Z2-A中，當(dāng)A是氫，而Z1是NR9、O或S時，Z2不是O或S;Ar1是用1、2或3個取代基任意取代的苯基，這些取代基各自選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、羧基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基;噻吩基;囟噻吩基;呋喃基;C1-6烷基取代的呋喃基;吡啶基;嘧啶基;吡嗪基;噻唑基或用C1-6烷基任意取代的咪唑基;以及Ar2是用1、2或3個取代基任意取代的苯基，這些取代基各自選自鹵素、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、巰基、氨基、單或二(C1-6烷基)氨基、羰基、C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基，前提是L是C1-2烷基時，R1不是氫、2-甲基苯基、芐基、4-氯芐基或4-甲氧基芐基;該方法的特征在于Ⅰ.a)在反應(yīng)惰性溶劑中，需要時，則在
有脫水劑存在下，環(huán)化式(Ⅱ-a)或(Ⅱ-b)的中間產(chǎn)品，式中X3是O、S或NH;b)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式(Ⅲ)的酸或其官能衍生物與式(Ⅳ)芳香二胺反應(yīng);
Ⅱ.a)在反應(yīng)惰性溶劑中，需要時，在堿存在下，將哌嗪或式(Ⅴ)的六氫-1H-1，4-二氮雜草與式(Ⅵ)的咪唑并吡啶或咪唑并嘧啶N-烷化，
式中W是反應(yīng)活性離去基團;b)在還原介質(zhì)中，哌嗪或式(Ⅴ)的六氫-1H-1，4-二氮雜草與式(Ⅶ)的咪唑并吡啶或咪唑并嘧啶進(jìn)行還原N-烷化，
Ⅲ.在反應(yīng)惰性介質(zhì)中，使哌嗪或式(Ⅷ)的六氫-1H-1，4-二氮雜草與式(Ⅸ)的咪唑并吡啶或咪唑并嘧啶或其金屬取代物反應(yīng);
(Ⅳ)在反應(yīng)惰性溶劑中，用式中W為反應(yīng)活性離去基團的式W-R1-a(Ⅺ)的試劑將式(Ⅰ-b)化合物N-烷化，從而制備式(Ⅰ-a)化合物，
式中R1-a的含義同R1，前提是R1不是氫;或Ⅴ.a)在反應(yīng)惰性溶劑中，用式L1-W(Ⅺ)的試劑將式H-D(Ⅰ-d)的化合物N-烷化，從而制備式L1-D(Ⅰ-c)的化合物，式中L1的定義同上述L，前提是L不是氫;b)在還原介質(zhì)中，用酮或式L2＝O(Ⅻ)的醛將式H-D(Ⅰ-d)的化合物還原N-烷化，所述L2＝O是式L2H2的中間產(chǎn)品，該中間體式中兩個成對的氫原子由O置換，從而制備式L2H-D(Ⅰ-C-1)的化合物;式中L2是成對的二價基，包括C3-6亞環(huán)烷基、C1-12亞環(huán)烷基、R4-C1-6亞環(huán)烷基、R5-y-C1-6亞環(huán)烷基和R6-Z2C(＝X)-Z1-C1-6亞環(huán)烷基c)在反應(yīng)惰性溶劑中，用式R5-a-W1(ⅩⅢ)的中間產(chǎn)品將式H-y-AIK-D(Ⅰ-C-3)烷化，該中間體的式中R5-a是Ar2或Het，從而制備式R5-a-y-AIK-D(Ⅰ-C-2)的化合物，d)在反應(yīng)惰性溶劑中，用式W-AIK-D(Ⅰ-C-4)的化合物將式R5-a-y-H(ⅩⅣ)的中間產(chǎn)品烷化，式中R5-a是Ar2或Het，從而制備式(Ⅰ-C-2)化合物;e)在反應(yīng)惰性溶劑中，式R6Z2-a-H(ⅩⅤ)的試劑式中Z2-a的含義同上述Z2，前提是Z2不是直接鍵，與式X＝(C＝N-AIK-D(Ⅰ-C-6)的化合物反應(yīng)，從而制式R6-Z2-a-C(＝X)-NH-AIK-D(Ⅰ-C-5)的化合物;f)在反應(yīng)惰性溶劑中，式R6-N＝C＝X(ⅩⅥ)的異氰酸酯或異硫氰酸酯與式H-Z1-a-AIK-D(Ⅰ-C-8)的化合物反應(yīng)，式中Z1-a的含義同上述Z2，前提是Z2不是直接鍵，從而制備式R6-NH-C(＝X)-Z1-a-AIK-D(Ⅰ-C-7)的化合物;g)在反應(yīng)惰性溶劑中，式R6-C(＝X)-OH(ⅩⅦ)的試劑，需要時，在有能形成酯或酰胺的試劑存在下，將式(ⅩⅦ)的OH轉(zhuǎn)化為反應(yīng)活性離去基團后，與(Ⅰ-C-8)反應(yīng)或由(ⅩⅦ)與(Ⅰ-C-8)反應(yīng)，從而制備式R6-C(＝X)-Z1-a-AIK-D(Ⅰ-C-9)的化合物;h)在反應(yīng)惰性溶劑中，式L3-C2-6鏈烯烷基-H(ⅩⅧ)的亞鏈烯，式中L3是Ar2、Het、Ar2-磺?；蚴絉6-Z2-C(＝X)-的基，與式(Ⅰ-d)的化合物反應(yīng)，從而制備式L3-C2-6鏈烯烷基-D(Ⅰ-C-10)的化合物;i)在反應(yīng)惰性溶劑中，式
的試劑式中R25是氫或R7-O-CH2-基，與式(Ⅰ-d)的化合物反應(yīng)，從而制備式R25-CH(OH)-CH2-D(Ⅰ-C-11)的化合物;j)在反應(yīng)惰性溶劑中，用烷基鹵、金屬氧化物或金屬鹽將式(Ⅰ-C-13)的化合物環(huán)化脫硫，從而制備式(Ⅰ-C-12)的化合物，
式中G5和R22的定義同上;或k)在反應(yīng)惰性溶劑中式(ⅩⅩ)的胍衍生物環(huán)化，
從而制備式(Ⅰ-C-14)的化合物，
式中R26是氫、C1-6烷基或Ar2-C1-6烷基;式中D表示下式的基
式中-A1＝A2-A3＝A4-，R，R1、n和m的含義同上;或者用已知各種基團轉(zhuǎn)換方法，將式(Ⅰ)的化合物彼此轉(zhuǎn)化，需要時，將式(Ⅰ)化合物與適當(dāng)?shù)乃岱磻?yīng)，使式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化為治療上活性非毒性酸加成鹽，或者，相反，用堿處理，使該酸成鹽轉(zhuǎn)化成游離堿;和/或制備其立體學(xué)異構(gòu)體。
全文摘要
具有抗過敏特性的2-(雜環(huán)烷基)咪唑吡啶，含有這些化合物作為活性組份的組合物和新的2-(雜環(huán)烷基)咪唑吡啶。
文檔編號C07D473/00GK1030587SQ8810437
公開日1989年1月25日 申請日期1988年7月9日 優(yōu)先權(quán)日1987年7月10日
發(fā)明者弗蘭斯·愛德華特·詹森斯, 弗蘭科伊斯·瑪麗亞·薩曼, 約瑟夫·利奧·吉斯蘭厄斯·托爾曼斯, 加斯頓·斯坦尼斯拉斯·馬爾切拉·代爾斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司