專利名稱：藥用組合物及其制備和應(yīng)用的制作方法
尋找具有抗病毒作用的藥物的基礎(chǔ)是在感染的有機(jī)體中存在病毒特有的代謝過(guò)程。包括HIV(人類免疫缺乏病毒)在內(nèi)的逆轉(zhuǎn)錄病毒在感染過(guò)程中需要有依賴RNA的DNA聚合酶的作用，以便把該種酶以RNA形式編碼的遺傳信息轉(zhuǎn)錄成DNA，DNA能整合到宿主基因組中并可通過(guò)適當(dāng)?shù)乃拗髅皋D(zhuǎn)變成有活性的基因產(chǎn)物。逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)是感染病毒顆粒的成分，正常情況下在人和動(dòng)物體內(nèi)一般是找不到的。因此對(duì)逆轉(zhuǎn)錄病毒病和HIV感染晚期的獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)的化學(xué)治療，RT是合適的攻擊點(diǎn)。
已知硫酸酯化多糖可以抑制細(xì)胞培養(yǎng)物中逆轉(zhuǎn)錄病毒的生長(zhǎng)(KlementandNicolsoninMormoroschandKoprowski，MethodsinVirologyⅥ，(1977)60～103)。這些物質(zhì)是RT非常有效的抑制劑。這些物質(zhì)的實(shí)例之一是戊聚糖多硫酸酯-每個(gè)糖單元有至多2個(gè)硫酸酯基團(tuán)的1，4-連接的吡喃糖聚合物，即下式化合物
n為結(jié)構(gòu)單元的數(shù)目上述化合物的副作用包括抑制血液凝固和損傷頭發(fā)生長(zhǎng)。
已知有許多其它物質(zhì)能夠抑制由RT催化反應(yīng)的不同步驟(De Clerq and BalzariniAntiviral Research Suppl.l(1985)89～94)。有些上述物質(zhì)迄今已經(jīng)臨床試驗(yàn)，但很少有成功的，這些物質(zhì)中有蘇拉明(具有下式的化合物)、多聚偶銻基鎢酸(polyant imonotun gstic acid，(NH4)18(NaW21Sb9O86)17)和膦?；姿?(OH)2(O)PCOOH)。
在臨床試驗(yàn)中證實(shí)具有治療作用的第一個(gè)化合物是具有下式的合成核苷3′-疊氮基-3′-脫氧胸腺嘧啶核苷(AZT)Yarchoan等TheLancet575～580(1986))，
但缺點(diǎn)是與嚴(yán)重的副作用有關(guān)，它不能用于慢性治療，而根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)認(rèn)為慢性治療是必需的。
現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)，與至少一種黃嘌呤衍生物并用可以明顯地增加硫酸酯化多糖類的作用。
黃嘌呤是具有下式的化合物，
和黃嘌呤衍生物并用意指與不并用上述黃嘌呤衍生物相比，按較小的劑量服用硫酸酯化多糖就可以獲得相同的效果。該類劑型具有使硫酸酯化多糖的副作用相應(yīng)降低的優(yōu)點(diǎn)。上述劑型適用于慢性治療。
因此，本發(fā)明是關(guān)于含有下述成分的藥用組合物a)至少有一種硫酸酯化多糖，和b)至少有一種黃嘌呤衍生物，或者由多種上述成分構(gòu)成。在這方面，硫酸酯化多糖可以是游離酸的形式，即連接O-SO3H基團(tuán)，或是生理上可以耐受的鹽的形式，最好為銨鹽或堿金屬鹽，即帶有O-SO3A基團(tuán)(A為銨或堿金屬)。
為了實(shí)行本發(fā)明，原則上可以應(yīng)用任何所需的硫酸酯化多糖作為成分a)。較好的化合物是葡聚糖多硫酸酯，果聚糖多硫酸酯和戊聚糖多硫酸酯，最好的是戊聚糖多硫酸酯。
硫酸酯化多糖的平均分子量可以在較大的范圍。約為1，000～20，000道爾頓較好，最好為5，000～12，000道爾頓，尤其是約6，000道爾頓。
多糖OH基團(tuán)硫酸酯化的程度，即每個(gè)單糖單元硫酸酯基團(tuán)的平均數(shù)目可以在較大范圍內(nèi)變動(dòng)。多糖OH基團(tuán)硫酸酯化的程度以實(shí)有OH基團(tuán)的大約20%～100%較好，最好為大約80%～95%，尤其是約90%。
原則上可以應(yīng)用任何所需的黃嘌呤衍生物或它們的混合物作為本發(fā)明組合物的成分b)。最好的黃嘌呤衍生物來(lái)源于以下化合物b1)式Ⅰ化合物
式中基團(tuán)R1和R3中之一代表含3～8個(gè)碳原子的(ω-1)-氧代烷基或(ω-1)-羥烷基、直鏈烷基，其它二個(gè)基團(tuán)R2和R3或R1和R2代表在位置R1和R3上含有1～8個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，在位置R2上含有1～4個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，并且在上述二個(gè)烷基取代基中碳原子總數(shù)至多為10，b2)式Ⅱ化合物
式中R表示有1～4個(gè)碳原子的烷基，b3)式Ⅲ化合物，
式中基團(tuán)R4和R6中至少一個(gè)代表下式叔羥烷基，
其中R7表示有至多3個(gè)碳原子的烷基，n表示整數(shù)2～5。如果基團(tuán)R4或R6中只有一個(gè)代表上述式Ⅲa叔羥烷基，則另一個(gè)基團(tuán)代表氫原子或有至多6個(gè)碳原子的脂肪族烴基R，并且基團(tuán)R8的碳鏈可以被至多2個(gè)氧原子間隔，或被一個(gè)氧基或至多2個(gè)羥基取代(基團(tuán)R8中的氧基或羥基最好以至少2個(gè)碳原子使其與氮分開)，R5表示有1～4個(gè)碳原子的烷基，b4)式Ⅰ～Ⅲ化合物的藥物前體形式，和/或b5)式Ⅰ～式Ⅲ化合物的代謝物。
上述化合物中，特別好的式Ⅰ化合物在位置R1或R3上有己基、5-氧代己基或5-羥己基。這些化合物特別是包括1-己基-3，7-二甲基黃嘌呤，1-(5-羥己基)-3，7-二甲基黃嘌呤，3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)黃嘌呤，7-(5-羥己基)-1，3-二甲基黃嘌呤，1，3-二甲基-7-(5-氧代己基)黃嘌呤，1-(5-羥己基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤和3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤，特別是3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)黃嘌呤(即己酮可可堿)其中以R5代表甲基或乙基的式Ⅲ化合物特別好。其中R4或R6二個(gè)基團(tuán)中只有一個(gè)代表上述定義的叔羥烷基的式Ⅲ化合物同樣是特別好的。較好的還有其中R7代表甲基和n為整數(shù)3～5，結(jié)果叔羥烷基Ⅲa或者代表[(ω-1)-羥基-(ω-1)-甲基]-戊基、[(ω-1)-羥基-(ω-1)-甲基]-己基或者代表[(ω-1)-羥基-(ω-1)-甲基]-庚基的化合物，尤其以其中R5代表甲基或乙基的化合物更好。
此外，特別需要強(qiáng)調(diào)的是式Ⅲ中R表示叔羥烷基，R表示在每種情況下均有1～4個(gè)碳原子的烷基、羥烷基或烷氧基烷基的化合物，例如7-乙氧基甲基-1-(5-羥基-5-甲基己基)-3-甲基黃嘌呤。
此外，本發(fā)明的具體內(nèi)容還包括，從應(yīng)用的式Ⅰ和Ⅱ的氧代烷基黃嘌呤或者式Ⅰ和Ⅲ的羥烷基黃嘌呤中，以藥物前體形式而不是以其本身，在有機(jī)體內(nèi)通過(guò)生物轉(zhuǎn)化可以釋放出治療上有效的，具有在式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中所定義的取代基的黃嘌呤類化合物。適用于上述目的的有例如其中羰基由式Ⅳ結(jié)構(gòu)取代的縮醛化的氧代烷基黃嘌呤，
以及其中羥基以式Ⅴ結(jié)構(gòu)取代的O-酰化的羥烷基黃嘌呤，
并且R9和R10代表在每種情況下有至多4個(gè)碳原子的烷基，或者在一起共同代表二亞甲基、三亞甲基或四亞甲基，R11代表有至多4個(gè)碳原子的烷基或有選擇取代的苯基或吡啶基。
在本發(fā)明的組合物中成分a)與成分b)的重量比可以在較大的范圍內(nèi)變動(dòng)。成分a)與成分b)的重量比約為1∶100～100∶1較好，最好為1∶10～30∶1。
為了治療或預(yù)防由病毒，尤其是逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的疾病，本發(fā)明的組合物可以按多種方式服用。例如，它們可以按連續(xù)滴注的形式從靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下給藥，或者口服給藥。在急性病理的情況下，最好以連續(xù)滴注形式給藥。對(duì)于慢性療法，按口服給藥。
將至少一種硫酸酯化多糖和至少一種黃嘌呤衍生物，如果合適還可以有添加劑和/或輔助劑轉(zhuǎn)變成合適的劑型，從而制得本發(fā)明組合物。添加劑或輔助劑來(lái)自于載體、防腐劑和其他常用的輔助劑?？梢杂糜诳诜┬偷妮o助劑的實(shí)例有淀粉(例如馬鈴薯淀粉，玉米淀粉或小麥淀粉)、纖維素或其衍生物，尤其是微晶纖維素、二氧化硅、各種糖(例如乳糖)、碳酸鎂和/或磷酸鈣。將能夠改進(jìn)藥物耐受性的輔助劑，例如分泌粘液劑或樹脂加到口服劑型中更是有益的。以腸溶膠囊的形式給藥，也可以改進(jìn)服用者對(duì)藥物的耐受性。此外，將緩釋劑，如果合適可以將例如以纖維素或聚苯乙烯樹脂或離子交換樹脂為基礎(chǔ)制得的滲透膜加到劑型中，或者加到組合物的一種成分中也是有益的。
本發(fā)明組合物應(yīng)用的劑量隨各種因素，例如藥物的劑型、病人的疾病情況和體重而改變。但是對(duì)于短期給藥，按每天約800mg硫酸酯化多糖和約800mg黃嘌呤衍生物的劑量可能是過(guò)剩的。在各種情況下每天的劑量最好為約100～600mg硫酸酯化多糖和約75～600mg黃嘌呤衍生物。通過(guò)試驗(yàn)來(lái)研究組合物和具體組合的有效成分的劑量更為合適。這些試驗(yàn)可以按體外試驗(yàn)(例如參見后面敘述的效果試驗(yàn)Ⅰ)和體內(nèi)試驗(yàn)(例如參見后面敘述的效果試驗(yàn)Ⅱ)進(jìn)行。
本發(fā)明組合物所需的有效成分可以按下述方法制備1)硫酸酯化多糖成分a)有些硫酸酯化多糖是可以買得到的(例如戊聚糖多硫酸酯(SP54)，平均分子量約為600道爾頓，硫酸酯化的程度約為90%，由benechemieGmbH，8000Munich71，Herterichstrasse1制備)，硫酸酯化多糖還可以按下述方法制備(R，L，Whistler，Meth.Carbohydr.Chem.Ⅳ，426～429(1972))例如于約15℃～17℃將三氧化硫滴加到攪拌的約4倍體積的DMSO中，首先制備DMSO/三氧化硫配合物。然后加入溶劑，最好為二氯甲烷(最好為三氧化硫體積的4倍)。將產(chǎn)生的固體配合物濾出，然后干燥。需要硫酸酯化的多糖(例如可以按Meth.Carbohydr.Chem.Ⅳ(1972)[1]-[4]，[7]中的敘述制備)溶于溶劑(例如DMSO)中，將以上制得的配合物最好于大約15℃～17℃加入。各個(gè)多糖進(jìn)行特定程度硫酸酯化所需要配合物的數(shù)量可以由試驗(yàn)決定。在加入冰水并且溶液用堿金屬氫氧化物中和之后，例如通過(guò)加入甲醇，可以使硫酸酯化產(chǎn)物析出。進(jìn)一步純化生成的產(chǎn)物是方便的;特別有利的純化方法是層析分離和凝膠過(guò)濾，這些純化方法還具有區(qū)分硫酸酯化程度以及分子量的作用。
2)黃嘌呤衍生物成分b)同樣，有些黃嘌呤衍生物也是可以買到的(例如RTrental，有效成分為己酮可可堿，可以由Hoechst AG，F(xiàn)rankfurt買到)，黃嘌呤衍生物也可以制得，例如對(duì)于各種具體化合物可以按DE-B1，233，405或DE-B1，235，320所述方法制備。
下述制備實(shí)例的目的在于詳細(xì)敘述本發(fā)明。
實(shí)例1適合于口服并含有下列成分的片劑是按本身已知的方法，將有效成分和輔助劑制成顆粒，然后壓制成片劑。這些片劑適用于抗病毒治療，每天服用3～4次，每次1片。
每片的成分重量戊聚糖多硫酸酯鈉鹽，100mg平均分子量為6，000道爾頓硫酸酯化程度為90%己酮可可堿50mg乳糖150mg玉米淀粉50mg滑石粉6mg膠體二氧化硅6mg硬脂酸鎂4mg實(shí)例2適合于口服的膠囊劑含有下述成分，并可以按本身已知的方法，將有效成分和輔助劑混合并分裝到明膠囊中而制得。這些膠囊劑用于抗病毒治療，每天服用2～4次，每次1粒。
每粒膠囊的成分重量戊聚糖多硫酸酯鈉鹽，150mg平均分子量為6，000道爾頓硫酸酯化程度為90%己酮可可堿75mg乳糖200mg滑石粉10mg膠體二氧化硅10mg
實(shí)例3適合于注射的有效成分溶液劑含有下述成分，并可以按本身已知的方法，將各種成分放在一起混勻并分裝入消毒過(guò)的安瓿內(nèi)，用橡皮帽封口而制得。該注射溶液劑用于抗病毒治療，每天的劑量為1～2個(gè)注射單位(1個(gè)注射單位為1安瓿)。
各個(gè)安瓿的成分重量戊聚糖多硫酸酯鈉鹽，150mg平均分子量為6，000道爾頓硫酸酯化程度為90%己酮可可堿25mg氯化鈉50mg對(duì)羥苯甲酸甲酯5mg無(wú)菌水5mg效果試驗(yàn)Ⅰ)對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)的人體免疫缺乏病毒(HIV)的效果為試驗(yàn)各種組合物對(duì)于HIV復(fù)制的抑制作用，首先用梯度離心從新鮮的人血中分離出淋巴細(xì)胞，并向含有10%小牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基(細(xì)胞培養(yǎng)底物為氨基酸、維生素、無(wú)機(jī)物和緩沖物質(zhì)的混合物，參見G.E.Moore等J.A.M.A.199，519(1967))中加入刺激淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)的植物凝血素(有效化合物是以N-乙?；肴樘前窞榛A(chǔ)的，并可以從普通菜豆屬(PhaseolusVulgaris)得到)，然后將淋巴細(xì)胞加到含有20I.U./ml重組體白細(xì)胞介素-2(Kulitz等DrugRes.35，1607(1985))的完全RPMI培養(yǎng)基(完全RPMI培養(yǎng)基＝RPMI1640+小牛血清)中，于37℃培養(yǎng)3天。經(jīng)過(guò)刺激的淋巴細(xì)胞分裝入容器，貯藏在液氮中。試驗(yàn)時(shí)，將細(xì)胞解凍，在含重組體白細(xì)胞介素-2的完全RPMI培養(yǎng)基中培養(yǎng)3～4天。感染時(shí)，使該細(xì)胞與HIV感染的細(xì)胞培養(yǎng)物中無(wú)細(xì)胞的上清液混合，并培養(yǎng)30分鐘。將感染的細(xì)胞洗滌一次，然后放入含有白細(xì)胞介素-2的完全RPMI培養(yǎng)基中，加入適當(dāng)濃度的試驗(yàn)物質(zhì)，種入24孔培養(yǎng)板。于37℃培養(yǎng)3天后，從每孔吸出一半培養(yǎng)基，繼之加入含有活性物質(zhì)的新鮮培養(yǎng)基。感染后第4天，用顯微鏡檢查，評(píng)價(jià)細(xì)胞培養(yǎng)物。根據(jù)合體細(xì)胞的數(shù)量和大小評(píng)價(jià)病毒復(fù)制程度。每個(gè)活性物質(zhì)的濃度列入表1中，此表注明了各個(gè)化合物抑制合體細(xì)胞形成的觀察結(jié)果。表1表明，將一定量的黃嘌呤衍生物加到適量的硫酸酯化多糖中，所有試驗(yàn)的硫酸酯化多糖均可以抑制合體細(xì)胞形成，而單用硫酸酯化多糖是無(wú)效的。這一結(jié)果證實(shí)，加入黃嘌呤衍生物可以增加硫酸酯化多糖的作用。
表1抑制合體成分a)濃度μg/ml成分b)濃度μg/ml細(xì)胞形成果聚搪多硫酸酯鈉鹽，10己酮可可堿-否平均分子量為8，00020-否道爾頓，硫酸酯化程50-是度為100%105否1025否10100否25己酮可可堿5否″2525是25100是100否葡聚糖多硫酸酯鈉鹽，10己酮可可堿5否平均分子量為8，0001025否道爾頓，硫酸酯化程度10100否度為80%255否2525否25100是-100否表1(續(xù))抑制合體成分a)濃度μg/ml成分b)濃度μg/ml細(xì)胞形成戊聚糖多硫酸酯101-(5-羥己基)5否(SP54)，鈉鹽，10-3-甲基-7-25否平均分子量為6，00010丙基黃嘌呤100是道爾頓，硫酸酯化程-100否度為90%-己酮可可堿100否5-否51否510否″5100否10-否101否1010是10100是25己酮可可堿-是251是″2510是25100是-100否
Ⅱ)戊聚糖多硫酸酯(SP54)對(duì)于小白鼠感染逆轉(zhuǎn)錄病毒的效果由于對(duì)人感染的HIV沒有合適的實(shí)驗(yàn)室感染動(dòng)物模型，因此，為了檢驗(yàn)化學(xué)治療劑的效果，必須用其它逆轉(zhuǎn)錄病毒感染。如果根據(jù)對(duì)RT活性的特定阻斷作用，在體內(nèi)研究病毒復(fù)制的抑制作用，那么選擇該類型的替代模型是恰當(dāng)?shù)摹Ｔ诒驹囼?yàn)中，選用弗云德白血病病毒。
為此，用含有弗云德病毒的小白鼠血清，通過(guò)靜脈注射感染正常的實(shí)驗(yàn)小白鼠(NMRI-NavalMedicalResearchlnstitute)。未經(jīng)治療的對(duì)照動(dòng)物，二周內(nèi)脾和肝明顯增大，以此作為感染的標(biāo)志。在感染后48小時(shí)開始治療，持 0天。在試驗(yàn)進(jìn)行的第14天，用脊椎動(dòng)物頸椎脫位法處死動(dòng)物，取出脾并稱重。治療組動(dòng)物的脾重量與未經(jīng)治療的感染對(duì)照組動(dòng)物的脾重量作為評(píng)價(jià)治療效果的參數(shù)。
生長(zhǎng)良好而未經(jīng)感染的實(shí)驗(yàn)小白鼠(20～24g體重)的脾不到體重的1%，而試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，感染動(dòng)物的脾達(dá)體重的10%。用蘇拉明治療降低了脾的增長(zhǎng)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P＜0.05。單獨(dú)給戊聚糖多硫酸酯，也有顯著的作用。用所研究的動(dòng)物模型試驗(yàn)，單獨(dú)服用葡聚糖多硫酸酯和與己酮可可堿并用，也都有效，由于動(dòng)物數(shù)較少，因此沒有用戊聚糖多硫酸酯進(jìn)行比較。與單獨(dú)用戊聚糖多硫酸酯治療相比，將戊聚糖多硫酸酯與己酮可可堿合并使用，減少了脾大的程度。己酮可可堿對(duì)感染過(guò)程沒有任何作用。
給以戊聚糖多硫酸酯的小白鼠死亡率較高是由于注射藥物時(shí)刺傷而引起出血所致，這在小試驗(yàn)動(dòng)物中經(jīng)常發(fā)生。在較大的試驗(yàn)動(dòng)物和人中，因注射針頭刺傷而導(dǎo)致出血死亡的危險(xiǎn)是很少有的。
表Ⅱ戊聚糖多硫酸酯(SP54)與己酮可可堿(Trental)并用對(duì)于小白鼠弗云德病毒感染的治療效果產(chǎn)物劑量相對(duì)于體重的存活數(shù)/顯著性脾重量(%)組數(shù)對(duì)照-9.22±2.767/71.0蘇拉明10×1.0mg4.8±0.967/7＜0.05戊聚糖多硫酸酯20×0.25mg5.67±2.857/70.017戊聚糖多硫酸酯20×1.0mg5.88±3.402/70.094己酮可可堿20×0.04mg8.32±1.457/70.232己酮可可堿20×0.4mg9.45±2.07/70.428己酮可可堿20×1.0mg9.08±2.367/70.459戊聚糖多硫酸酯20×0.25mg5.07±2.15/70.009+己酮可可堿20×0.04mg戊聚糖多硫酸酯20×0.25mg2.69±1.673/70.03+己酮可可堿20×0.04mg
權(quán)利要求
1.藥用組合物，該組合物含有下述成分a)至少一種硫酸酯化多糖，和b)至少一種黃嘌呤衍生物，或者該組合物是由多種上述成分組成。
2.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其中成分a)含有選自以下一組至少一種硫酸酯化多糖，該組硫酸酯化多糖包括葡聚糖多硫酸酯、果聚糖多硫酸酯和戊聚糖多硫酸酯，尤其是戊聚糖多硫酸酯。
3.按照權(quán)利要求1或2的組合物，其中成分a)硫酸酯化多糖的分子量約為1，000～200，000道爾頓，最好約為5000～12，000道爾頓。
4.按照權(quán)利要求1～3中一項(xiàng)或一項(xiàng)以上所述的組合物，其中成分a)硫酸酯化多糖中多糖OH基團(tuán)硫酸酯化的程度約為20～100%，最好約為50～95%，尤其是約90%。
5.按照權(quán)利要求1～4中一項(xiàng)或一項(xiàng)以上所述的組合物，其中成分b)黃嘌呤衍生物系選自以下一組化合物b1)式Ⅰ化合物，
其中R1和R3中之一代表含3～8個(gè)碳原子的(ω-1)氧代烷基或(ω-1)-羥烷基、直鏈烷基其他二個(gè)基團(tuán)R2和R3或R1和R2代表在位置R1和R3上含有1～8個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，在位置R2上含有1～4個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基，并且上述二個(gè)烷基取代基中碳原子總數(shù)至多為10，b2)式Ⅱ化合物，
其中R代表有1～4個(gè)碳原子的烷基，b3)式Ⅲ化合物，
其中基團(tuán)R4和R6中至少一個(gè)代表下式叔羥烷基，
其中R7表示有至多3個(gè)碳原子的烷基，n表示整數(shù)2～5，并且如果基團(tuán)R4或R6中只有一個(gè)代表上述式Ⅲa叔羥基烷基，則另一個(gè)基團(tuán)代表氫原子或有至多6個(gè)碳原子的脂肪族烴基R8，并且基團(tuán)R8的碳鏈可以被至多2個(gè)氧原子間隔，或被氧基或至多2個(gè)羥基取代，R5表示有1～4個(gè)碳原子的烷基，b4)式Ⅰ Ⅲ化合物的藥物前體形式，和/或b5)式Ⅰ～式Ⅲ化合物的代謝物。
6.按照權(quán)利要求1～5中一項(xiàng)或一項(xiàng)以上所述的組合物，其中成分b)黃嘌呤衍生物系選自以下一組化合物1-己基-3，7-二甲基黃嘌呤，1-(5-羥己基)-3，7-二甲基黃嘌呤，3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)黃嘌呤，7-(5-羥己基)-1，3-二甲基黃嘌呤，1，3-二甲基-7-(5-氧代己基)黃嘌呤，1-(5-羥己基)-3-甲基-7-丙基黃嘌呤，3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基黃嘌呤，和/或7-乙氧諄 1-(5-羥基-5-甲基己基)-3-甲基黃嘌呤，尤其是3，7-二甲基-1-(5-氧代己基)黃嘌呤。
7.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其中成分a)與成分b)的重量比約為1∶10～100∶1，最好約為1∶10～30∶1。
8.按權(quán)利要求1～7中一項(xiàng)或一項(xiàng)以上所述的組合物，該組合物可以用作為治療或預(yù)防由病毒，尤其是逆轉(zhuǎn)錄病毒所引起的傳染性疾病的藥物。
9.按照權(quán)利要求1～8中一項(xiàng)或一項(xiàng)以上所述的制備藥用組合物的方法，該方法包括將至少一種硫酸酯化多糖與至少一種黃嘌呤衍生物，如果合適還可以與添加劑和/或輔助劑一起轉(zhuǎn)變成合適的劑型。
10.按照權(quán)利要求1～8中一項(xiàng)或一項(xiàng)以上所述的組合物可以用作為治療或預(yù)防由病毒，尤其是逆轉(zhuǎn)錄病毒所引起的傳染性疾病。
全文摘要
本發(fā)明敘述了含有或者由下述成分組成的組合物，
文檔編號(hào)C07D473/06GK1031184SQ8810468
公開日1989年2月22日 申請(qǐng)日期1988年7月29日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月1日
發(fā)明者埃爾瑪·賽瑞娜, 伊萬(wàn)·維克勃, 克里斯托弗·米歇爾, 馬提斯·亥爾斯伯格 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司