專利名稱：關(guān)于白三烯對(duì)抗劑的改進(jìn)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及選擇性白三烯對(duì)抗劑的新化學(xué)物質(zhì)，他們可用于治療變應(yīng)性疾病，如用于氣喘的治療。
在肺的變應(yīng)性反應(yīng)領(lǐng)域中所得研究資料證明，各種疾病病態(tài)同由脂肪氧合酶作用所形成的花生四烯酸衍生物有關(guān)。人們已把其中一些花生四烯酸代謝物歸類稱作為白三烯的eicosatetraenoic酸屬的成員?，F(xiàn)在還認(rèn)為這些物質(zhì)中的其中三種是稱作為低過敏性反應(yīng)物質(zhì)(SRS-A)中的主要成份。
在過去的十年中，已重視起白三烯與各種臨床癥狀的關(guān)系。以前幾年所獲得的資料表明，在患有慢性支氣管炎患者的痰中存在有白三烯(Turnbull等人，Lancet Ⅱ，526(1977))和在囊纖維變性患者的痰中存在有白三烯(Cromwell等人，Lancet Ⅱ，164(1981))，從而啟示了白三烯在這些疾病的病理學(xué)中所占地位。而且，最近路易斯和他的同事[Int.J.Immunopharmacology，4，85(1982)]在風(fēng)濕病樣的滑液中檢查到與抗體進(jìn)行抗原反應(yīng)得到LTD4的白三烯。這可以證明白三烯滲透性的存在，以及LTB4都加劇了發(fā)病關(guān)節(jié)的炎病變。
為了能治療與過量白三烯有關(guān)而引起的各種癥狀，已制備出白三烯受體的多種對(duì)抗劑，例如參見美國(guó)專利4，661，505號(hào)。
本發(fā)明提供了具下式Ⅰ的化合物和其藥物上可接受的鹽
式中R1是C1至C8的烷基或苯基;
R2是C1至C8的烷基或C3至C6的鏈烯基;
L1是C3至C10的亞烷基或苯基;為下式的二取代1H-或2H-四唑基環(huán)
L2是1)C1至C10烷基亞;或2)下式的芐基
式中R7是氫原子，羥基，酰氧基，n是0至3(單個(gè)亞甲基也鍵合到[Tet]的四唑環(huán)上);
A)是1)式-COOH的基團(tuán);或2)5-(四唑基)基團(tuán);但當(dāng)L1為苯基時(shí)，-L2-A必須不鍵合在[Tet]四唑環(huán)的5位上;
本發(fā)明還提供含有式Ⅰ化合物和藥物上可接受載體的藥物組合物，還提供了用于治療直接過敏類型的氣喘的方法，以及通常用于治療哺乳動(dòng)物中由過量白三烯C4，D4或E4或其組合物的釋放或產(chǎn)生所引起疾病的方法。
在式Ⅰ中，術(shù)語“C1-C8烷基”表示1至8個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的脂族基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，仲戊基，1，2-二甲基丙基，叔戊基(1，1-二甲基丙基)，己基，異己基(4-甲基戊基)，仲己基(1-甲基戊基)，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，1，2，2-三甲基丙基，1，1，2-三甲基丙基，正庚基，正辛基，2-甲基己基，3，4-二甲基戊基，4-乙基戊基，3，3-二甲基戊基，3-(異丙基)戊基，4-甲基庚基，2，4-二甲基戊基等。在術(shù)語“C1-C8烷基”定義范圍內(nèi)包括術(shù)語“C2-C8烷基”的定義。
術(shù)語“C3-C6鏈烯基”指3至6個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，例如烯丙基，異丙烯基，丁烯基，異丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，正己烯基等。
術(shù)語“C1-C10亞烷基”是指直鏈或支鏈的2價(jià)烴鏈，例如-CH2-，-CH(CH3)-，-C(CH3)2-，-CH(C2H5)-，-CH2CH2-，-CH2CH(CH3)-，-CH(CH3)CH2-，-CH(CH3)CH(CH3)-，-CH2C(CH3)2-，-CH2CH(C2H5)-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2-，-CH2CH(CH3)CH2-，-CH2CH(C2H5)CH2-，-CH2CH2CH(C2H5)-，-C(CH3)2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH(CH3)-，-CH2CH2CH2CH2-，-CH2C(CH3)2CH2CH2-，-CH2C(CH3)2CH2-，-CH2CH2CH(C2H5)CH2-，-CH2CH2CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH2CH2-，-(CH2)7-，-(CH2)8-，-(CH2)9--(CH2)10-，-CH2-CH(CH3)-(CH2)4-，-(CH2)2-CH(C2H5)-(CH2)3-，-CH2-CH(CH3)-(CH2)2-CH(C2H5)-(CH2)2-，等。術(shù)語“C1-C4亞烷基”包括術(shù)語“C3-C10亞烷基”中所示定義的直鏈或支鏈亞烷基。
本發(fā)明的此方案中的藥物上可接受的鹽包括由無機(jī)堿如銨和堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，碳酸鹽和碳酸氫鹽等衍生得到的鹽，以及由堿式有機(jī)胺如脂族和芳族胺，脂族二胺，羥基烷基胺等所衍生的鹽。適用于制備本發(fā)明的鹽的堿包括氫氧化銨，碳酸鉀，碳酸氫鈉，氫氧化鈣，氫氧化鈉，甲胺，二乙胺，二乙胺，1，2-乙二胺，環(huán)己胺，乙醇胺等。較好為鉀和鈉鹽形式，最好是鈉鹽形式。
本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員知道，當(dāng)烷基或亞烷基是有支鏈時(shí)，本化合物便存在各種立體異構(gòu)體。本發(fā)明并不僅僅限于任何具體的立體異構(gòu)體，而是包括式Ⅰ和式Ⅱ化合物可能的各個(gè)異構(gòu)體和外消旋體。同樣，當(dāng)存在鏈烯基時(shí)，本發(fā)明還包括每種順式和反式異構(gòu)體以及他們的混合物。
式Ⅰ化合物最終產(chǎn)物的較佳一類是由其中[Tet]為下式二取代的2H-四唑基環(huán)的化合物所組成

(內(nèi))5-(2H-四唑基)化合物的通常較佳類包括優(yōu)先的5-(2H-四唑基)化合物，其中R1是甲基，R2是正丙基和L1是正(C3-C6)烷基。
較佳的5-(2H-四唑基)化合物包括兩類特別重要的化合物在第一類中，L1是鍵合在2H-四唑基內(nèi)環(huán)的5位上的正丁基;在第二類中，L1仍為正丁基，但它是鍵合在(內(nèi))2H-四唑基環(huán)的2(N-2)位上。為方便起見，這兩類特別重要的化合物可分別稱作5-(L1)-2H-四唑基產(chǎn)物和2-(L1)-2H-四唑基鎩 當(dāng)外連接基L2為(C3-C6)烷基或下式的取代芐基時(shí)，便產(chǎn)生較佳的5-(L1)-2H-四唑基產(chǎn)物，

式中n是0或1。
較佳的5-(L1)-2H-四唑基產(chǎn)物含有另三種較佳的類別;第一種另外的類別中，A為5-四唑基并且外連接基L2為正(C3-C5)烷基(本文稱“雙(四唑)化合物”);第二類中A為羧基并且L2仍為C3-C5的直鏈烷基(本文稱“羧基烷基四唑”);第三類的A亦為羧基并且L2為下式的芐基(本文稱“羧基芐基四唑”)，

式中n為0或1雙(四唑)產(chǎn)物的其中之一為特別較佳的下式Ⅲ化合物

(以及相應(yīng)的外四唑的2-H異構(gòu)體)。并且式Ⅲ化合物的鈉鹽也為特別優(yōu)選的產(chǎn)物。雙(四唑)化合物中的其它特別優(yōu)選產(chǎn)物的L2是直鏈C3烷基(例如正丙基)。
羧基烷基四唑類的產(chǎn)物含有兩種特別優(yōu)選的產(chǎn)物，這些產(chǎn)物中L2是在正丙基或是正戊基。
羧基芐基四唑包括一種特別優(yōu)選產(chǎn)物，其中n為0，R7為氫原子并且苯環(huán)的取代類型是對(duì)位構(gòu)型，亦即為式Ⅳ化合物

式Ⅳ產(chǎn)物的特別優(yōu)選形式為其鈉鹽。
較佳的2H-四唑基產(chǎn)物(即2-(L1)-2H-四唑基產(chǎn)物)的另一(更佳)次級(jí)類是含有一種較佳類的產(chǎn)物。這個(gè)較佳類是L1為正丁基，而更重要的是其外連接基L2為正(C3-C5)烷基，或?yàn)橄率降钠S基。

式中n是0和R7是氫原子。在后一類的兩種特別優(yōu)選的產(chǎn)物中，A為羧基和L2為正丙基，并且A和L2組在一起時(shí)，為下式基團(tuán)(即n為0并且環(huán)的對(duì)位有取代)

本發(fā)明另一方面是關(guān)于下式Ⅱ的中間體

式中R1是C1至C8烷基或苯基;
R2是C2-C8烷基或C3-C6鏈烯基，L1是C3-C10亞烷基或苯基; 是為下式的二取代的1H-或2H-四唑環(huán)


式中L2是1)C1-C10亞烷基;或2)下式的芐基;

其中R7i是乙酰氧基或保護(hù)的羥基，n為0至3;(單個(gè)亞甲基鍵接在[TetB]四唑基環(huán)上);以及B是1)式-COOR8的基團(tuán)，其中R8是乙基或羧基保護(hù)基;
2)氰基;或3)鹵;
但當(dāng)L1為苯基時(shí)，-L2-B必須不鍵接在[TetB]四唑基環(huán)的5位上。
在上面式Ⅱ中，術(shù)語“鹵”是指氯，溴或碘。
在式Ⅱ中，術(shù)語“羧基保護(hù)基”是指在化合物上進(jìn)行其它官能團(tuán)反應(yīng)時(shí)，通常用來封閉或保護(hù)羧酸官能團(tuán)的一種羧酸取代基。這種羧酸保護(hù)基的例子包括叔丁基，4-甲氧基芐基，二苯甲基，芐基，對(duì)硝基芐基，2，4，6-三甲氧基芐基，三苯甲基，4-甲氧基三苯甲基，4，4′-二甲氧基三苯甲基，4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基等基團(tuán)。對(duì)具體使用哪種羧基保護(hù)基并不嚴(yán)格，只要在以后式Ⅱ中間體的其它位置上進(jìn)行反應(yīng)(如烷基化)的條件下，所衍生的羧酸能夠穩(wěn)定，以及在適當(dāng)階段除去保護(hù)基時(shí)不影響分子中的其余部分。較好的羧酸保護(hù)基包括芐基，二苯甲基，對(duì)硝基芐基和4-甲氧基芐基，并且最好為二苯甲基和對(duì)硝基芐基。本術(shù)語還包括用于雜環(huán)領(lǐng)域的相類似羧基保護(hù)基。在E.Haslam的“有機(jī)化學(xué)保護(hù)基”的第五章，J.G.W.Mcomie，Ed.，PlenumPress，NewYork，N.Y.，1973，以及T.W.Greene的“有機(jī)合成中的保護(hù)基”的第五章，JohnWileyandSons，NewYork，N.Y.，1981描述了這些基團(tuán)的進(jìn)一步例子。
同樣，術(shù)語“羥基保護(hù)基”或“保護(hù)的羥基”是指鍵接于羥基并且能容易離去的基團(tuán)，如甲?；?，氯代乙酰氧基，二苯甲基，三苯甲基，對(duì)硝基芐基，三甲基甲硅烷基等。本術(shù)語所定義基團(tuán)的更進(jìn)一步例子可見下面所引文獻(xiàn)，C.B.Reese和E.Haslam的“有機(jī)化學(xué)的保護(hù)基團(tuán)”第三和第四章，J.G.W.McOmie，Ed.，PlenumPress，NewYork，N.Y.，1973，T.W.Greene的“有機(jī)合成中的保護(hù)基”的第2和第3章，JohnWiley和Sons，NewYork，N.Y.，1981。
式Ⅱ中間體的通常較佳類包括其中[TetB]為下式二取代的2H-四唑基環(huán)的化合物。

(內(nèi))5-(2H-四唑基)中間體的通常較佳類包括較佳的5-(2H-四唑基)中間體，其中R1是甲基，R2是正丙基以及L1是直鏈的C3-C6烷基。
較佳的5-(2H-四唑基)中間體包括兩類特別重要的中間體(指最終產(chǎn)物的中間體)在第一類中，L1是鍵合在內(nèi)5-(2H-四唑基)環(huán)的5位的正丁基，而第二類中L1仍為正丁基，只不同的是鍵合在內(nèi)5-(2H-四唑基)環(huán)的2(即N-2)位上。這兩種特別重要的類別在本申請(qǐng)文獻(xiàn)中也分別稱作為5-(L1)-5-(2H-四唑基)中間體和2-(L1)-(2H-四唑基)中間體。
較佳的5-(L1)-5-(2H-四唑基)中間體如下
a)B為氰基，L2是正(C3-C6)烷基或下式的芐基

式中n是0或1，R7i是氫;
b)B是乙酯部分，L2是1)正(C2-C5)烷基，或2)下式的芐基

式中R7i為鄰位或間位乙酰氧基，n是0;或c)B是溴，L2是下式芐基

在較佳的5-(L1)-5-(2H-四唑基)中間體中，有兩類中間體為更佳。其中一類L2為芐基，n為零，B為氰基并且在間或?qū)Ψ氯〈?，也就是說是間或?qū)谆S腈;另一類B為氰基，L2為正(C3-C5)烷基或下式的芐基

式中R7i為氫原子，n是0或1。
在上面的更佳中間體中，其中后一類中最佳類的L2為正丁基。
同樣，較佳的2-(L1)-5-(2H-四唑基)中間體中有一類為更佳的，即其中B為乙基酯(即B＝COOR8，R8為乙基)，L2為正(C3-C5)烷基或下式的芐基

式中n是0或1，R7i是氫原子。在這個(gè)更佳類中，最佳化合物為外連接基L2是正丙基或下式的芐基(即n為0，R7i為氫原子)。

本發(fā)明的再另一方面是提供一種制備式Ⅰ化合物的方法。
用本技術(shù)領(lǐng)域的已知方法，由中間體(式Ⅱ)直接合成最終產(chǎn)物(式Ⅰ)。例如，將B為鹵的式Ⅱ中間體轉(zhuǎn)化成氰基中間體(B＝氰基)，接著能再轉(zhuǎn)化成5-四唑基或羧基(A分別為5-四唑基或羧基)的最終產(chǎn)物。例如，在SN2條件下，鹵代中間體能同親核的氰化物陰離子源反應(yīng)。典型情況下，在一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑(例如二甲基亞砜或N，N-二甲基甲酰胺)中，較好于高溫(50℃至混合物的回流溫度，但也可采用室溫)由該鹵代中間體與氰化鈉或鉀(通常稍過量)進(jìn)行反應(yīng)。
使用本技術(shù)領(lǐng)域的已知方法將式Ⅱ的氰基中間體(B為氰基)轉(zhuǎn)化成5-(四唑基)最終產(chǎn)物(A是5-(四唑基)，同樣包括1H-或2H-異構(gòu)體，或其混合物)或羧基最終產(chǎn)物(或其鹽)。這可用堿金屬疊氮化物，如疊氮化鈉，氯化銨和(任選)氯化鋰在非反應(yīng)性的高沸點(diǎn)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，較好于約60℃至約125℃處理該氰基中間體來完成。另外的方式，于溶劑如四氫呋喃，二甲氧基乙烷，二乙氧基乙烷等之中的疊氮化三正丁基錫或疊氮化四甲基鈲鹽可用來替代堿金屬疊氮化物，氯化銨，氯化鋰以及DMF。
如上所述，水解該氰基中間體是合成羧基最終產(chǎn)物(A為羧基的式Ⅰ)的方法之一。該水解反應(yīng)通常是在堿如氫氧化鈉或鉀存在下，對(duì)含水醇中加熱氰基衍生物來的進(jìn)行。合成羧基最終產(chǎn)物的另一個(gè)方法是將酯中間體(式Ⅱ中，B為式-COOR8的基團(tuán))水解。例如，在室溫或高溫(如50℃至混合物的回流溫度)，用氫氧化鈉或鉀水溶液處理乙基酯中間體(R8是乙基)。通過酸化(已冷卻的)反應(yīng)混合物就能分離得到游離酸最終產(chǎn)物。如果R是羧基保護(hù)基，可用本技術(shù)領(lǐng)域已知的方法將之除去。例如，可通過在強(qiáng)有機(jī)酸如三氟乙酸或乙酸中攪拌(并可選擇加熱)，該種酯來除去二苯甲基酯。按一般方法，把該游離酸和適當(dāng)?shù)膲A性反應(yīng)能制得該羧酸最終產(chǎn)物的鹽。
采用常規(guī)手段，較好是色譜法能從上述反應(yīng)物中分離出目的產(chǎn)物。較好是采用柱色譜法，并且高壓二氧化硅柱色譜法是分離最終產(chǎn)物的最有效方法。
式Ⅱ中間體能由多種方法制得。為方便起見，按內(nèi)四唑取代的二大類式樣討論以下的合成方法。第一類反應(yīng)(類別1反應(yīng))所合成的中間體中，[TetB](內(nèi)四唑)是在5位鍵接在內(nèi)連接基上，并用下式表示

在第二類反應(yīng)(“類別2”)所合成的中間體中，[TetB]的構(gòu)型恰好相反，其結(jié)構(gòu)如下

類別1反應(yīng)具有二大種類。一種是當(dāng)四唑已為分子中的其余部分時(shí)，涉及到內(nèi)四唑的烷基化，另一種涉及由化合兩個(gè)互不相同的完整亞基(一個(gè)含有苯基酮和一個(gè)含有內(nèi)四唑環(huán))來組合得到該內(nèi)連接基。
第一類反應(yīng)稱作為“中心一四唑烷基化”，見如下路線1的描述。
路線1

在上面的路線中，R1，R2，L1，L2和B的定義如式Ⅱ?！癤”為SN2反應(yīng)的好的離去基團(tuán)，其中較好為氯或溴(注起始物質(zhì)的四唑也可以是2H-異構(gòu)體，或是1H-或2H-異構(gòu)體的堿金屬鹽)。
上面所描述的反應(yīng)通常是采用大約等摩爾量的起始物質(zhì)和試劑來進(jìn)行，也可在比率不等，尤其是烷基化劑為過量條件下進(jìn)行。該反應(yīng)最好是應(yīng)用該四唑起始物質(zhì)，在有堿(例如堿金屬氫氧化物)存在下，于極性非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行。較佳的反應(yīng)條件是應(yīng)用單取代四唑與碳酸鉀于溶劑中，例如于丙酮或甲基乙基酮，或于乙腈和六甲基磷酰胺的混合物中進(jìn)行。當(dāng)溴為離去基團(tuán)時(shí)，可加入具催化效用量的碘鹽如碘化鉀以加快反應(yīng)。反應(yīng)溫度為約室溫至約反應(yīng)混合物的回流溫度。當(dāng)采用高溫時(shí)，通常1至4小時(shí)便能完成反應(yīng)。
路線1的描述的中心四唑烷基化作用提供作為中間體的N-1和N-2內(nèi)四唑異構(gòu)體?？梢栽谌魏沃虚g步驟或制成最終產(chǎn)物時(shí)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)分離這些異構(gòu)體。這些技術(shù)包括分級(jí)結(jié)晶或較佳的柱色譜法技術(shù)，如高壓液相色譜法。
第二類反應(yīng)見下面路線2描述

路線2中，R1，R2和L2如式Ⅱ之定義，B為氰基或式-COOR8的基，L1還是苯基，Z為SN2反應(yīng)條件下的好的離去基團(tuán)，最好為氯或溴。
在上述路線Ⅱ描述的反應(yīng)中，通常使用等摩爾量的二羥基苯某酮作用物和四唑前體，但不同的化學(xué)計(jì)量量也完全能夠反應(yīng)。最好在非反應(yīng)性溶劑如酮(尤其是丙酮或甲基乙基酮)或二甲基甲酰胺中，有堿(較好是堿金屬氫氧化物或碳酸鹽，最好是碳酸鉀)存在下進(jìn)行本反應(yīng)。特別當(dāng)Z為氯時(shí)，可加入具催化效用量的碘化鋰、鉀或鈉來加快反應(yīng)速率。另外的方式，乙醇和與四唑前體等當(dāng)量的氫氧化鈉可作為路線Ⅱ中的反應(yīng)介質(zhì)。反應(yīng)溫度范圍從約室溫至反應(yīng)混合物的沸點(diǎn)溫度，并以室溫為較好。
下面的路線3和4給出類別2反應(yīng)的兩大類型。
在這一類型的反應(yīng)中，用其余的內(nèi)連接基試劑(鍵接在苯基酮上)對(duì)該內(nèi)四唑進(jìn)行烷基化。用下面路線3描述該內(nèi)四唑的烷基化反應(yīng)路線3

用路線3能制得該內(nèi)四唑的N-1和N-2異構(gòu)體。其中的“B”不是鹵素，按式Ⅱ的部分所用的其它全部符號(hào)如同式Ⅱ中的定義。在為親電子試劑的連接基上的“X”為好的SN2離去基團(tuán)，X較好為氯或溴。
在路線3的烷基化反應(yīng)中，可使用等摩爾量的連接基親電子試劑和四唑親核試劑，但也可用某一方是過量進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)中使用極性非質(zhì)子傳遞溶劑如酮(丙酮，甲基乙基酮)，并較佳的為甲基乙基酮。當(dāng)離去基團(tuán)X為氯或溴時(shí)，加進(jìn)一種至少與四唑親核試劑等摩爾量的堿(如碳酸鈉或鉀)，較好加入具催化效用量的碘化鋰、鉀或鈉。在約25℃至該混合物回流溫度進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)一般進(jìn)行2小時(shí)即完成。較好用二氧化硅柱色譜法，最好用二氧化硅高壓液相色譜法分離四唑產(chǎn)物的異構(gòu)體。HPLC(高壓液相色譜)較好用乙酸乙酯在己烷中并加入1%乙酸，或甲醇在二氯甲烷中進(jìn)行梯度洗脫。
第二種的類別Ⅱ反應(yīng)與路線2的類別Ⅰ反應(yīng)極其類似。下面路線4列出類似于類別Ⅱ的反應(yīng)。

路線4的各符號(hào)意義和反應(yīng)條件與路線2相一致。在進(jìn)行上述制備產(chǎn)物和中間體的反應(yīng)后，可進(jìn)一步采用常規(guī)的光譜和色譜技術(shù)分析和鑒別。這些技術(shù)包括紅外和核磁共振光譜，薄層色譜，柱色譜和高壓液相色譜，其中較好是色譜法。當(dāng)監(jiān)測(cè)技術(shù)顯示出上述反應(yīng)已基本完成時(shí)，就終止上述反應(yīng)。
用上述反應(yīng)所得用于合成最終產(chǎn)物和中間體的產(chǎn)物，可用本技術(shù)領(lǐng)域已知方法進(jìn)行分離和純化。這些方法中包括色譜法，并且較佳的是硅膠載體的高壓液相色譜法。
上面路線1至4中的大多數(shù)試劑和起始物質(zhì)均為本技術(shù)領(lǐng)域已知，并且有些還是市售的。例如，1987年4月28日頒布的W.S.Marshall等人的美國(guó)專利4，661，505號(hào);1986年6月17日頒布的J.Goldsworthy等人的美國(guó)專利4，595，540號(hào);1985年1月30日公開的R.D.Dielard的EPO的專利申請(qǐng)公開號(hào)132，366;1985年2月12日頒布的P.R.Bernstein等人的美國(guó)專利4，499，299號(hào)，以及EPO專利申請(qǐng)公開號(hào)28，063，110，501;132，124和146，333中，論述了許多不同的前體、起始物質(zhì)和試劑，它們都列作為本文的參考文獻(xiàn)。
上述路線2的四唑前體可更具體地按路線5的方式來合成路線5

在路線5中，X，L1，L2和B定義如同路線2，Y在上述路線中是羥基或保護(hù)的羥基。
路線5的第一步反應(yīng)是將四唑烷基化得到四唑親核試劑的N-1和N-2異構(gòu)體的混合物。如果Y是羥基，反應(yīng)中還會(huì)形成一些烷基四唑二聚物、三聚物和四聚物等。因此，較好Y是保護(hù)的羥基。在如同路線1所描述的條件下進(jìn)行烷基化反應(yīng)。烷基化反應(yīng)后，用普通方法除去羥基保護(hù)基。用本技術(shù)領(lǐng)域的已知方法，例如使用φPCl2，φ3PBr2，(φO)3P

CH3l-，PCl5和PBr3等試劑將羥基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹵代化合物。
下面路線6表示路線3的四唑親核試劑之合成。
路線6

在路線6中，L2的定義如同式Ⅱ，B為式-COOR8的基或氰基。上面所采用的反應(yīng)條件，類似于將式Ⅱ的氰基中間體轉(zhuǎn)化成式Ⅰ的四唑最終產(chǎn)物(A＝5-(四唑基))所用的條件(當(dāng)上述B也為氰基時(shí)，同時(shí)將這兩個(gè)腈轉(zhuǎn)化成四唑)。
當(dāng)制備上面路線1中L1為苯基的起始物質(zhì)時(shí)，可按路線7的烏爾曼反應(yīng)(見Weingrten，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chen.)29卷，977頁)進(jìn)行


在標(biāo)準(zhǔn)的烏爾曼條件下，進(jìn)行制備苯氧基芐腈的反應(yīng)。按此，在吡啶中加入得摩爾量的二羥基苯某酮作用物、對(duì)溴芐腈和碳酸鉀和稍微過量摩爾量的金屬銅粉，并在回流溫度攪拌24至72小時(shí)。混合物蒸發(fā)至干，產(chǎn)物用一種極性有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯)萃取，然后經(jīng)中和，洗滌，干燥，過濾和濃縮。所得苯氧基芐腈可進(jìn)一步用色譜法如硅膠HPLC(乙酸乙酯在己烷中的梯度洗脫)純化。
按用于該氰基中間體轉(zhuǎn)化為該四唑基最終產(chǎn)物的方法，把苯氧基芐腈轉(zhuǎn)化成所要的5-四唑基。
本發(fā)明的另一方面提供了使用式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽，用于治療哺乳動(dòng)物遭受或易感白三烯過量釋放引起的各種癥狀。
式Ⅰ化合物能用于有效治療的癥狀包括由白三烯C4，D4或E4或其組合的過量釋放為特征的臨床癥狀。這些癥狀包括直接型的過敏性反應(yīng)如氣喘。由于本發(fā)明描述的化合物具有抗白三烯的能力，它們還應(yīng)能緩解慢性支氣管炎和囊纖維變形，也有可能緩解風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀。本化合物還能起到抑制白三烯對(duì)心血管的作用，從而它們能用于治療休克和心臟局部缺血疾病。業(yè)已證明白三烯與心血管癥狀和休克綜合癥有關(guān)連，可參見藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療雜志(J.Pharmacol，Exp.Ther.)，235，470-474(1985)，Cook等人的文章;美國(guó)生理學(xué)雜志(Am.J.Physiol.)，251，H700-H709(1986)，Eimerl等的文章;Circ.Shock，22，55-63(1987)，Etemadi等人的文章;以及Circ.Shock，17，263-272(1985)，Hock和Leber的文章。
所用術(shù)語白三烯“過量釋放”是指足夠引起與此量的白三烯有關(guān)的具體癥狀的白三烯量。被認(rèn)為過量的白三烯量是取決于各種因素，包括具體涉及的白三烯類別，引起具體癥狀的白三烯所需量，(治療)組織的部位和哺乳動(dòng)物的種屬。本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解到，式Ⅰ化合物的治療成敗可通過測(cè)定經(jīng)式Ⅰ化合物治療，由于白三烯過量釋放為特征所引起哺乳動(dòng)物遭受或易感的癥狀的減退或阻止來制定。式Ⅰ化合物提供了格外高的血含量。
下面的試驗(yàn)步驟用來顯示本發(fā)明最終產(chǎn)物對(duì)白三烯的對(duì)抗作用用斷頭術(shù)殺死體重200-450g的雄性Hartley豚鼠。取出末端回腸部分，清理其腔，并把這種組織分切成每節(jié)2.5cm。把回腸封藏于10ml組織浴中，組織浴是含有下列組成(mmole/L)的克雷布斯-碳酸氫鹽溶液Kcl，4.6;CaCl2.2H2O，1.2;KH2PO4，1.2;MgSO4.7H2O，1.2;NaCl，118.2;NaHCO3，24.8以及葡萄糖，10.0。浴液維持在37℃并充入95%氧氣和5%CO2的氣體。此外，緩沖液中含1×10-6M阿托品來降低回腸的自發(fā)活性。使用Grass FT03C力位移變換器進(jìn)行各向等量測(cè)量，并按力的克數(shù)變化用Grass多點(diǎn)描記器記錄。把0.5g的被動(dòng)力施加到該組織上，經(jīng)過一個(gè)適當(dāng)?shù)钠胶馄诤?，獲得對(duì)純LTD4的單一次最大對(duì)照響應(yīng)。接著將回腸暴露于實(shí)驗(yàn)藥品5分鐘，把對(duì)照濃度的LTD4加入該組織浴中，對(duì)在有藥和無藥存在下，回腸對(duì)LTD4的響應(yīng)進(jìn)行比較。使用在單一回腸上的2-4種不同濃度實(shí)驗(yàn)化合物，可得到各種程度的對(duì)LTD4對(duì)抗作用。使用線性回歸法，從這些數(shù)據(jù)內(nèi)推得到產(chǎn)生50%抑制LTD4響應(yīng)(-Log IC54)的對(duì)抗劑濃度。
對(duì)于本系列中的一些藥物，我們較詳細(xì)分析了LTD4對(duì)抗作用。在這些實(shí)驗(yàn)中，獲得在豚鼠回腸和氣管中對(duì)LTD4的積累濃度響應(yīng)曲線。然后用各種濃度的實(shí)驗(yàn)藥物進(jìn)行30分鐘培育。然后在有對(duì)抗劑存在下，重測(cè)對(duì)LTD4的濃度響應(yīng)曲線。在單個(gè)組織中只用一種濃度的對(duì)抗劑。按下面公式，借助Furchgott方法[Ann.N.Y.Acad.sci.，139，553(1967)]計(jì)算KB值KB＝ (對(duì)抗劑)/(劑量比-1)劑量比是指在有對(duì)抗劑存在下，能引起50%的最大響應(yīng)(ED50)的所需顯效藥濃度與無對(duì)抗劑存在下的ED50的比值。用計(jì)算機(jī)和數(shù)字式繪圖機(jī)進(jìn)行該計(jì)算。在下表中給出一些化合物的離解KB的負(fù)對(duì)數(shù)(“pKB”)。
表Ⅰ列出在這兩組操作中對(duì)式Ⅰ化合物的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。
表Ⅰ抑制由LTD4引起回腸收縮的百分?jǐn)?shù)實(shí)施例號(hào) -LogIC50pKB23A7.65-246.14-257.42-267.63-277.05-287.57-297.35-307.54-317.757.190336.30-347.52-357.15-386.62-396.37-406.83-446.81-455.83-467.12-475.89-487.15-
表Ⅰ(續(xù))實(shí)施例號(hào) -log IC50pKB506.54-516.75-54-7.1055-6.8956-6.4057-7.0658-7.00597.50-607.26-615.20-626.47-647.51-656.18-677.25-686.66-＊A6.68-＊B5.88-＊C5.82-＊D5.95-＊E6.83-＊F6.59-＊G6.3-
A＊5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(乙酸)B＊5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基]-1H-四唑-1-(乙酸)C＊5-[3-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基]-2H-四唑-2-(乙酸)5-[3-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基]-1H-四唑-1-(乙酸)E＊5-[6-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)己基]-2H-四唑-2-(乙酸)F＊5-[6-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)己基]-1H-四唑-1-(乙酸)G＊5-[5-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)戊基]-2H-四唑-2-(乙酸)對(duì)最終產(chǎn)物活性的進(jìn)一步測(cè)定是在經(jīng)LTD4誘發(fā)的刺毀腦脊髓的鼠中，該最終產(chǎn)物降低壓力響應(yīng)的能力，按下面標(biāo)準(zhǔn)操作測(cè)定該活性。
用戊巴比妥鈉(60mg/kg，腹膜內(nèi))將重約300-350g的成年雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉。氣管插入套管，并且用來自嚙齒動(dòng)物呼吸器(Harvard，680型，1ml定時(shí)漲落體積/100g體重，60周期/分)的室內(nèi)空氣對(duì)大鼠進(jìn)行換氣。把一根鋼棒通過右眶并進(jìn)入脊柱的全部長(zhǎng)度，將大鼠進(jìn)行刺毀腦脊髓。在實(shí)驗(yàn)過程中將棒維持在原位置。使用Slathamtransducer(P23ID)由插管的頸動(dòng)脈測(cè)量搏動(dòng)動(dòng)脈的血壓。按舒張血壓1/3脈壓方法計(jì)算平均動(dòng)脈血壓。經(jīng)由放置在頸靜脈內(nèi)的導(dǎo)管采用靜脈注射藥物溶液。在多路示波記錄器(Beckman，R511A型)上記錄下動(dòng)脈血壓。
在用白三烯D4誘發(fā)(10μg/Kg，靜脈注射)前15分鐘，用試驗(yàn)化合物按劑量或只用載體(對(duì)照試驗(yàn))靜脈注射來預(yù)處理幾組節(jié)刺毀腦脊髓的大鼠，每組通常為4-6只。在一次特定的研究中，通常是評(píng)價(jià)3-4種劑量的試驗(yàn)化合物。接著比較對(duì)照和經(jīng)藥物處理過的刺毀腦脊髓大鼠各自對(duì)白三烯D4的血壓響應(yīng)，估算出對(duì)抗劑的ED50劑量。ED50(95%置信區(qū)間)是指對(duì)白三烯D4壓力響應(yīng)降低50%所需對(duì)抗劑(mg/kg，靜脈內(nèi)注射)的計(jì)算劑量。
表2中列出所選擇的式Ⅰ最終產(chǎn)物的ED50值。
表2刺毀腦脊髓大鼠的壓力響應(yīng)實(shí)施例號(hào) ED50A＊＞30F＊27.1B＊＞30G＊＞30E＊＞305118.345＞3047＞305017.34410.6468.1489.9298.72712.7258.423A7.5289.72618.6
表2(續(xù))實(shí)施例號(hào) ED503925.83016.85422.43425.5316.55719.85522.03527.5
＊相應(yīng)于表Ⅰ的字母本發(fā)明的更進(jìn)一步的方面是提供一種藥物配方，其中包括式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽，與一種或多種藥物上可接受載體或用于稀釋的稀釋劑相組合。
本發(fā)明的化合物或配方可按下列方式給藥，即口服，直腸途徑，局部的，腸胃外的，例如注射和連續(xù)或不連續(xù)的靜脈注射，采用的劑型例如片劑，錠劑，舌下片，香囊，扁囊劑，酏劑，懸浮液，氣霧劑，軟膏，例如在合適基質(zhì)中含1至10%重量的活性化合物，軟和硬明膠囊，栓劑，在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中的可注射液和懸浮液，以及吸附于載體物質(zhì)上的無菌包裝粉劑(用于配制注射溶液)。為便利起見，可提供劑量形式的組合物，其每個(gè)劑量單位較好含約5至500mg(在腸胃外或吸入劑給藥情況下，約5-50mg，在口服或直腸給藥時(shí)，約25至500mg)的式Ⅰ化合物。為達(dá)到有效治療和獲得對(duì)抗白三烯作用，式Ⅰ化合物的每天給藥劑量從約0.5至300mg/kg，較好是0.5至20mg/kg，當(dāng)然，不言而喻，式Ⅰ化合物的實(shí)際給藥量將取決于醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的因素來決定，包括需治療的癥狀，給藥化合物的選擇和給藥路線的選擇。因此可見，不能認(rèn)為上述較佳劑量范圍是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
本發(fā)明的藥物配方一般由至少一種式Ⅰ化合物同一種載體混合，或由載體稀釋，或由可食載體包封或包圍而制成片劑，膠囊，香囊，扁囊劑，紙或其它的容器或采用一次性容器如安瓿。載體(或稀釋劑)可以是固體，半固體或液體物質(zhì)，它們用作為活性治療物質(zhì)的賦形劑，媒介物或介質(zhì)。
本發(fā)明藥物配方中可使用的一些藥物上可接受的載體例子有乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇，丙二醇，液體石蠟，白色凡士林，高嶺土，烘制的二氧化硅，微晶纖維素，硅酸鈣，二氧化硅，聚乙烯吡咯烷酮，動(dòng)物脂醇，淀粉，改性淀粉，阿拉伯樹膠，磷酸鈣，可可酯，乙氧基酯，可可油，花生?，藻酸盐，黄蓍胶，铭X?，虊Μ，颊侚纤维素，緢总Q一閹嚼媧嫉ピ鹿鶿狨?，乳酸谊帴，羟基苯甲酸甲酯幌lィ閹嚼媧既退狨?，烷幃山缷z急棟胗退狨ヒ約壩痛跡褂型平?，瓤d卻環(huán)淄?，二聟s淄楹投卻姆彝欏Ｔ諂林校杉尤肴蠡晾捶樂狗圩醋櫸衷諛＞咧瀉馱謚破某逋飛險(xiǎn)掣膠駝辰?。为唇z剎捎美纈蟬ニ崧痢⒚凈蚋?，滑石菲c蚩笪鎘偷熱蠡痢 本發(fā)明的較佳藥物制劑為膠囊，片劑，栓劑，注射液，乳膏和軟膏。吸入使用的制劑例如氣霧劑、口服攝入制劑以及靜脈注射用溶液為更佳劑型。
本發(fā)明較佳藥物制劑包括治療有效量的較佳的式Ⅰ化合物和一種藥物上可接受的載體，其中最佳的制劑包括治療有效量的實(shí)施例23A的化合物(或其藥物上可接受的堿加成鹽)或?qū)嵤├?3A化合物的鈉鹽和一種藥物上可接受的載體。
哺乳動(dòng)物遭受或易感由白三烯C4，D4或E4以及其任意組合為特征而引起的任何癥狀的較佳治療方法包括把對(duì)抗白三烯有效量的實(shí)施例23A化合物(或其藥物水可接受的鹽)，實(shí)施例23A化合物的鈉鹽或按本發(fā)明方法制得的較佳化合物給藥于需治療的哺乳動(dòng)物。
下面的實(shí)施例和制備方法僅為用來進(jìn)一步描述本發(fā)明，因此本發(fā)明并非限制在下面實(shí)施例所構(gòu)成的范圍內(nèi)。
在下面實(shí)施例和制備方法中，熔點(diǎn)，核磁共振光譜，高壓液相色譜，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺，甲基乙基酮，1，2-二甲氧基乙烷和六甲基磷酰胺分別簡(jiǎn)寫為m.p.，n.m.r.，HPLC，EA，DMF，MEK，DME和MMPA(所報(bào)道的熔點(diǎn)未經(jīng)校正)。
核磁共振光譜是從General Electric Model QE-300 300MHz的儀器上所得。HPLC(數(shù)據(jù))是由裝有PREPPAR 500二氧化硅柱的Waters Asrociater Prep 500 Preparatory Scale HPLC所獲得。
實(shí)施例15-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-(正丙基)苯氧基)丁基]-2-(5-戊腈)-2H-四唑和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體。
在氮?dú)夥障拢?-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-(正丙基)苯氧基)丁基]-2H-四唑(15.92g，50.00mmol)，碳酸鉀(6.95g，50.3mmol)，碘化鉀(8.65g，52.1mmol)，MEK(500ml)和5-溴代戊腈(7.0ml，57mmol)進(jìn)行混合，在回流溫度攪拌所得反應(yīng)混合物6小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液，將所得剩余物在乙酸乙酯(500ml)和水(200ml)之間分配。分離液相，所得有機(jī)相用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥和減壓濃縮。剩余物經(jīng)閃速色譜(Kieselgel 60，230-400目，色譜柱直徑7.5cm，長(zhǎng)15cm)，應(yīng)用從1∶1的乙酸乙酯∶己烷至4∶1的乙酸乙酯∶己烷進(jìn)行梯度洗脫，得13.6g具較高Rf值的區(qū)域異構(gòu)體(5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-(正丙基)苯氧基)丁基]-2-(5-戊腈)-2H-四唑)和5.50g具較低Rf值的(1H-1-四唑)異構(gòu)體。由核磁共振光譜確定這二種異構(gòu)體，它們無需純化就能使用。標(biāo)題產(chǎn)物的2-H(高Rf值)異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.59(d，1H);6.43(d，1H);4.64(t，2H);4.08(t，2H);3.00(t，2H);2.64(t，2H);2.58(s，3H);2.42(t，2H);2.18(m，2H);2.04(m，2H);1.94(m，2H);1.70(m，2H);1.54(m，2H);0.94(t，3H).
m.p.33-35℃;
C21H29N5O3分析
理論值C，63.14;H，7.32;N，17.53;
實(shí)測(cè)值C，63.23;H，7.44;N，17.64;
標(biāo)題產(chǎn)物的1-H(低Rf值)異構(gòu)體m.p.57-59℃C21H29N5O3分析理論值C，63.14;H，7.32;N，17.53;
實(shí)測(cè)值C，63.01;H，7.17;N，17.66;
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.59(d，1H);6.42(d，1H);4.33(t，2H);4.10(t，2H);2.94(t，2H);2.62(t，2H);2.57(s，1H);2.44(t，2H);2.10(m，4H);2.00(m，2H);1.74(m，2H);1.52(m，2H);0.92(t，3H).
實(shí)施例25-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-(正丙基)苯氧基)丁基]-2-(4-丁腈)-2H-四唑和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體。
在氮?dú)夥障?，將碳酸?4.19g，30.3mmol)，碘化鉀(5.05g，30.4mmol)，5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(9.56g，30.0mmol)，MEK(300ml)和4-溴丁腈(3.5ml，34mmol)混合，在回流溫度攪拌該反應(yīng)混合物28小時(shí)，并在室溫再攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。接著過濾，減壓濃縮濾液。所得油狀物溶于乙酸乙酯(250ml)和5%的碳酸氫鈉水溶液中(100ml)。分離各相，用鹽水(50ml)洗滌有機(jī)物相，用硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮。濃縮物經(jīng)制備色譜儀HPLC分離(PREPPAK

500二氧化硅柱)，由從1∶1的乙酸乙酯∶己烷(41)至3∶1的乙酸乙酯∶己烷(41)進(jìn)行梯度洗脫。合并含高Rf值的各個(gè)區(qū)域異構(gòu)體組分并進(jìn)行濃縮，得7.70g(67%)的黃色油狀的該異構(gòu)體。同樣合并含低Rf值區(qū)域異構(gòu)體并進(jìn)行濃縮得2.70g(23%)黃色油狀的該異構(gòu)體。所得高Rf值區(qū)域異構(gòu)體進(jìn)行閃速色譜純化(Kieselgel

60，230-400目，1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脫)得9.5g(產(chǎn)率65%)的5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(4-丁腈)-2H-四唑n.m.r.
(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.43(d，1H);4.73(t，2H);4.08(t，2H);3.00(t，2H);2.64(t，2H);2.59(s，3H);2.50(t，2H);2.37(m，2H);2.04(m，2H);2.01(m，2H);1.54(m，2H);0.94(t，3H).
將低Rf異構(gòu)體靜置數(shù)日，然后從乙醚中重結(jié)晶得0.97g相應(yīng)的1H-1四唑異構(gòu)體m.p.62-63℃。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ(critical peak only);4.41(t，2H).
C20H27N5O3分析理論值C，62.32;H，7.06;N，18.17;
實(shí)測(cè)值C，62.48;H，6.91;N，18.38.
實(shí)施例35-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(6-氰基己基)-2H-四唑使用下列給定量的試劑重復(fù)實(shí)施例2的操作碳酸鉀(4.23g)，30.6mmol)，碘化鉀(4.98g，29.5mmol)，1-溴-6-氰基己烷(5.4ml，33.4mmol)，MEK(300ml)和5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(9.55g，30.0mmol)。
混合這些反應(yīng)物并加熱回流72小時(shí)，然后冷卻，過濾和真空濃縮。用制備色譜儀進(jìn)行HPLC分離(二氧化硅柱)，用從4∶6的乙酸乙酯∶己烷(41)至7∶3的乙酸乙酯∶己烷(41)，隨后再用7∶3乙酸乙酯∶己烷(11)進(jìn)行梯度洗脫。合并含產(chǎn)物的組分并減壓濃縮得10.0g(78%產(chǎn)率)的5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基)-2H-2-(6-氰基己基)-2H-四唑，無需進(jìn)一步純化即可應(yīng)用。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.57(t，2H);4.07(t，2H);2.98(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.34(t，2H);2.02(m，4H);1.93(m，2H);1.66(m，2H);1.52(m，4H);1.37(s，2H);0.92(t，3H).
實(shí)施例45-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(6-己腈)-2H-四唑和相應(yīng)的-1H-1-四唑異構(gòu)體。
使用下列給定量的試劑，按實(shí)施例1的一般操作進(jìn)行。
碳酸鉀(4.15g，30.0mmol)，碘化鉀(4.98g，29.5mmol)，6-溴己腈(5.90g，33.2mmol)，MEK(300ml)和5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(9.55g，30.0mmol)。
將上述的反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)，然后冷卻和過濾。經(jīng)常規(guī)處理所得的黃色油狀物用制備色譜儀進(jìn)行HPLC分離(二氧化硅柱)，用從(1∶1)乙酸乙酯∶己烷(41)至(3∶1)乙酸乙酯∶己烷(41)進(jìn)行梯度洗脫，以及(3∶1)乙酸乙酯∶己烷(11)洗滌。合并含產(chǎn)物的組分并真空濃縮得10.0g(產(chǎn)率81%)的高Rf值區(qū)域異構(gòu)體5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基)-2-(6-己腈)-2H-四唑n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.59(d，1H);6.43(d，1H);4.60(t，2H);4.09(t，2H);3.00(t，2H);2.64(t，2H);2.58(s，3H);2.37(t，2H);2.06(m，4H);1.94(m，2H);1.73(m，2H);1.55(m，4H);0.94(t，3H).
實(shí)施例55-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(對(duì)甲基芐腈)-2H-四唑和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體使用下列給定量的試劑，按實(shí)施例1進(jìn)行操作碳酸鉀(13.89g，100.5mmol)，碘化鉀(16.62g，100.1mmol)，α-溴-對(duì)甲基芐腈(20.0g，101mmol)，MEK(900ml)和5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(31.84g，100.0mmol)。
將上述反應(yīng)混合物加熱回流2小時(shí)，然后室溫靜置248小時(shí)。經(jīng)過通常的濃縮，洗滌和干燥操作后，得到47g紅棕色油狀物。按實(shí)施例2的操作，用制備色譜儀HPLC(使用20%至50%乙酸乙酯的己烷為洗脫劑)分離異構(gòu)體。合并含產(chǎn)物的組分并真空濃縮。從乙醚和己烷的混合物中將高Rf值的區(qū)域異構(gòu)體重結(jié)晶，得到22.2g(51%產(chǎn)率)的5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(對(duì)甲基芐腈)-2H-四唑m.p.73-75℃;
C24H27N5O3分析理論值C，66.50;H，6.28;N，16.16;
實(shí)測(cè)值C，66.46;H，6.43;N，15.99.
實(shí)施例65-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(間甲基芐腈)-2H-四唑和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體使用下列給定量試劑進(jìn)行類似于實(shí)施例1的操作碳酸鉀(7.0g，51mmol)，碘化鉀(9.4g，57mmol)，α-溴-間甲基芐腈(11.4g，55.2mmol)，MEK(500ml)和5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(15.92g，50.0mmol)。
將上述反應(yīng)混合物攪拌和加熱回流3小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^夜。經(jīng)通常的濃縮，洗滌和干燥步驟后，所得的紅棕油狀濃縮物使用制備色譜儀進(jìn)行HPLC分離(二氧化硅柱)，用從2∶8乙酸乙酯∶己烷和1%乙酸(41)至4∶6乙酸乙酯∶己烷和1%乙酸(41)進(jìn)行梯度洗脫，以及用4∶6乙酸乙酯∶己烷和1%乙酸洗滌，然后再用從4∶6乙酸乙酯∶己烷和1%乙酸(21)至6∶4乙酸乙酯∶己烷和1%乙酸(21)進(jìn)行梯度洗脫。合并含高Rf值區(qū)域異構(gòu)體的組分并將其濃縮得12g紅棕色油狀物。靜置下形成一些結(jié)晶體。從乙醚/己烷混合物中重結(jié)晶后，油狀母液中加入前面所得晶種并靜置過夜。收集晶體得到8.94g(產(chǎn)率41%)的5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(間甲基芐腈)-2H-四唑，熔點(diǎn)48-50℃，無需進(jìn)一步純化即可應(yīng)用。
C24H27N5O3分析理論值C，66.50;H，6.28;N，16.16;
實(shí)測(cè)值C，66.72;H，6.44;N，16.23;
合并含低Rf值區(qū)域異構(gòu)體(1H-1-四唑異構(gòu)體)的組分并進(jìn)行濃縮。將濃縮物各組分合并并靜置過夜形成結(jié)晶體，收集并用乙醚沖洗晶體，然后在室溫真空干燥約2小時(shí)，得到3.57g(產(chǎn)率16%)的相應(yīng)1H-1-四唑異構(gòu)體;m.p.102-105℃。
C24H27N5O3分析理論值C，66.50;H，6.28;N，16.16;
實(shí)測(cè)值C，66.42;H，6.46;N，16.33.
將上面這些晶體的濾液和仍含有相同異構(gòu)體的一切色譜分離組分合并，然后濃縮和真空干燥過夜，得到另外3.9g粗制產(chǎn)物。粗制產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷的混合物中重結(jié)晶，得到3.45g(產(chǎn)率16%)的1H-1-四唑異構(gòu)體。
實(shí)施例75-[5-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)戊基]-2-(4-丁腈)-2H-四唑和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體。
按實(shí)施例1敘述的操作，用下列給定量試劑進(jìn)行反應(yīng)。
碳酸鉀(1.26g，9.12mmol)，碘化鉀(1.54g，9.28mmol)，MEK(150ml)，4-溴丁腈(1.1ml，10.7mmol)和5-[5-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)戊基]-2H-四唑(3.02g，9.09mmol)。
將上面反應(yīng)混合物在攪拌下加熱回流4小時(shí)，然后再在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，濾液在減壓下濃縮，按一般方法用兩相溶劑分配濃縮物。將分配所得的乙酸乙酯溶液于減壓下濃縮，得到的油狀物(4.17g)經(jīng)閃速色譜(Kieselgel

60，230-400目，色譜柱直徑7.5cm，長(zhǎng)15cm)，用含50%乙酸乙酯的己烷(21)，含60%乙酸乙酯的己烷(21)和含65%乙酸乙酯的己烷(21)進(jìn)行梯度洗脫。合并含產(chǎn)物的組分并進(jìn)行濃縮，得到黃色油狀(2.66g，72%得率)的5-[5-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)戊基]-2-(4-丁腈)-2H-四唑和呈白色晶體(0.77g，21%)的相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體，熔點(diǎn)104-105℃。
標(biāo)題產(chǎn)物的2H-四唑異構(gòu)體C21H29N5O3分析理論值C，63.14;H，7.32;N，17.53;
實(shí)測(cè)值C，62.90;H，7.03;N，17.33.
實(shí)施例85-[5-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)戊基]-2-(5-戊腈)-2H-四唑及其相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體。
使用下面給定量的試劑，按實(shí)施例1的敘述方式進(jìn)行操作碳酸鉀(1.41g，10.2mmol)，碘化鉀(1.71g，10.3mmol)，5-溴戊腈(1.4ml，11.4mmol)，MEK(100ml)和5-[5(-4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)戊基]-2H-四唑(3.32g，9.99mmol)。
上述反應(yīng)混合物攪拌和加熱回流過夜，然后冷卻和過濾。減壓濃縮濾液，并在室溫靜置過夜。用兩相溶劑分配濃縮物，所得有機(jī)物相按通常方法進(jìn)行洗滌，干燥和濃縮。用類似實(shí)施例7的色譜柱對(duì)濃縮物進(jìn)行閃速色譜分離(40%乙酸乙酯/60%己烷洗脫)，得5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)戊基]-2-(5-戊腈)-2H-四唑(2.76g，67%得率)和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體(0.89g，22%)。標(biāo)題化合物的2H-2-異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.63(t，2H);4.04(t，2H);2.93(t，2H);2.61(t，2H);2.56(s，3H);2.41(t，2H);2.17(m，2H);1.88(m，4H);1.68(m，2H);1.53(m，2H);0.92(t，3H).
實(shí)施例95-[6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基]-2-(4-丁腈2H-四唑和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體使用下列給定量試劑，按實(shí)施例1的相似方法操作碳酸鉀(1.40g，10.1mmol)，碘化鉀(1.68g，10.1mmol)，MEK(150ml)，4-溴丁腈(1.2ml，11.7mmol)和5-[6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑(3.49g，10.1mmol)。
攪拌和加熱回流上述混合物3.5小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。用通常方法分離粗產(chǎn)物，經(jīng)濃縮的乙酸乙酯相用閃速色譜分離，得29.2g(70%)的5-[6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基]-2-(4-丁腈)-2H-四唑和1.04g(25%)相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體，1H異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.57(d，1H);6.41(d，1H);4.39(t，2H);4.02(t，2H);2.88(t，2H);2.61(t，2H);2.55(s，3H);2.50(t，2H);2.35(m，2H);1.85(m，4H);1.53(m，6H);0.92(t，3H).
實(shí)施例105-[6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基]-2-(5-戊腈)-2H-四唑和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體使用下列給定量的試劑，按實(shí)施例1的相似方法進(jìn)行操作碳酸鉀(1.40g，10.4mmol)，碘化鉀(1.75g，10.5mmol)，MEK(100ml)，5-溴戊腈(1.30ml，10.6mmol)和5-[6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑(3.47g，10.0mmol)。
將上面反應(yīng)混合物加熱回流2.5小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?天。過濾反應(yīng)混合物并真空濃縮。按實(shí)施8對(duì)剩余物進(jìn)行閃速色譜分離，用(2∶3)乙酸乙酯;己烷混合物(21)，隨后用(1∶1)乙酸乙酯∶己烷混合物(21)，再用(3∶2)乙酸乙酯∶己烷(31)進(jìn)行洗脫。合并和濃縮含產(chǎn)物的組分，得3.02g(70%得率)的5-[6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基]-2-(5-戊腈)-2H-四唑和0.98G(23%得率)相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體。標(biāo)題產(chǎn)物的2H-2-四唑異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.62(t，2H);4.02(t，2H);2.90(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.41(t，2H);2.17(m，2H);1.83(m，4H);1.69(m，2H);1.51(m，6H);0.93(t，3H).
C23H33N5O3分析理論值C，64.61;H，7.78;N，16.38;
實(shí)測(cè)值C，64.35;H，7.68;N，16.31.
標(biāo)題產(chǎn)物的1H-1-四唑唑異構(gòu)體C23H33N5O3分析理論值C，64.61;H，7.78;N，16.38;
實(shí)測(cè)值C，64.40;H，7.73;N，16.24.
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ(僅一個(gè)明顯的峰)4.32(t，2H)。
實(shí)施例115[4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(3-丙酸)乙酯和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體在氮?dú)夥障拢瑢⑻妓徕?4.17g，30.2mmol)，碘化鉀(4.99g，30.1mmol)和MEK(300ml)混合并攪拌，然后向該攪拌混合物中加入5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(9.55g，30.0mmol)和3-溴丙酸乙酯(3.90ml，30.4mmol)。將混合物攪拌和加熱回流1.75小時(shí)，并在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。然后再攪拌和加熱回流混合物4小時(shí)，并且補(bǔ)充加入MEK(100ml)和3-溴丙酸乙酯(1.0ml)。將混合物回流攪拌2小時(shí)后，再室溫?cái)嚢柽^夜。過濾混合物，真空濃縮并將剩余物分配于乙酸乙酯(350ml)和乙醚(250ml)以及5%。碳酸氫鈉溶液(100ml)的混合液中。分離各物相，所得有機(jī)物相同鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥和減壓濃縮得9.5g油狀物。油狀物經(jīng)制備色譜儀HPLC分離(二氧化硅柱)，用從含20%乙酸乙酯的己烷(41)至含40%乙酸乙酯的己烷(41)，再用含40%乙酸乙酯的己烷(41)，1∶1的乙酸乙酯∶己烷(21)以及最后用乙酸乙酯(11)進(jìn)行梯度洗脫。合并含有高Rf值異構(gòu)體的組分并真空濃縮得油狀物。將含有低Rf值異構(gòu)體組分在室溫靜置整個(gè)周未。將高Rf值異構(gòu)體用四氯化碳溶解二次，然后真空濃縮。把剩余物溶解于己烷和乙醚的混合液中，再濃縮得到2.08g的5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-丙酸乙酯。
用每份為75ml的熱乙醚研制含低Rf值異構(gòu)體的剩余物三次。合并乙醚洗滌物，然后減壓濃縮得油狀物和固體物。將油狀物和固體物進(jìn)行閃速色譜分離(Kieselgel

60，230-400目)，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)混合液洗脫得1.2g相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體。標(biāo)題產(chǎn)物的2H-2-四唑異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.85(t，2H);4.16(q，2H);4.06(t，2H);3.05(t，2H);2.97(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);1.99(m，2H);1.92(m，2H);1.52(m，2H);1.25(t，3H);0.92(t，3H).
C21H30N4O5分析理論值C，60.27;H，7.23;N，13.39;
實(shí)測(cè)值C，60.51;H，7.14;N，12.98.
標(biāo)題產(chǎn)物的1H-1-四唑異構(gòu)體n.mr.
(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.57(d，1H);6.41(d，1H);4.49(t，2H);4.11(m，4H);3.05(m，4H);2.62(t，2H);2.57(s，3H);2.08(m，2H);2.00(m，2H);1.52(m，2H);1.23(t，3H);0.92(t，3H).
實(shí)施例125-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(4-丁酸)乙酯和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體在氮?dú)夥障拢瑢⑻妓徕?4.15g，30.0mmol)，碘化鉀(4.98g，30.0mmol)，MEK(300ml)和5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(9.55g.，30.0mmol)混合并攪拌。在攪拌下向混合物中加入4-溴丁酸乙酯(5.00ml，33.2mmol)。再將混合物加熱回流1.5小時(shí)并在室溫?cái)嚢柽^夜。用硅藻土(離)(CeLiteTM)薄層過濾反應(yīng)混合物，濾液于減壓下濃縮。將剩余物分配于乙酸乙酯(250ml)和5%碳酸氫鈉溶液(100ml)中。分離各相，有機(jī)物相用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥和真空濃縮，得15g粗制產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)制備色譜HPLc分離(二氧化硅柱)，用從含20%乙酸乙酯的己烷(41)至含50%乙酸乙酯的己烷(41)，隨后再用1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合液(41)，3∶2的乙酸乙酯∶己烷(21)以及7∶3的乙酸乙酯∶己烷(11)進(jìn)行梯度洗脫。合并含高Rf值異構(gòu)體組分并濃縮得9.34g(72%)的5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(4-丁酸)乙酯。
合并含低Rf值區(qū)域異構(gòu)體的組分并濃縮得3.50g(27%)的相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體，標(biāo)題化合物的2H-2-四唑異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.65(t，2H);4.14(q，2H);4.07(t，2H);2.98(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.34(m，4H);2.00(m，2H);1.93(m，2H);1.52(m，2H);1.25(t，3H);0.92(t，3H).
實(shí)施例135-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(5-戊酸)乙酯和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體按實(shí)施例12類似的操作，混合并攪拌下列給定量試劑碳酸鉀(4.15g，30.0mmol)，碘化鉀(5.00g，30.1mmol)，MEK(300ml)，5-溴戊酸乙酯(5.5ml，34mmol)和5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(9.55g，30.mmol)。
將上述試劑攪拌并加熱回流5小時(shí)，然后冷卻，過濾和真空濃縮。如同實(shí)施例12，對(duì)剩余物進(jìn)行兩相間分配，干燥和過濾，然后經(jīng)制備色譜荋PLc純化(二氧化硅柱)，用從1∶3的乙酸乙酯∶己烷(41)至1∶1的乙酸乙酯∶己烷(41)，隨后用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(21)至3∶1的乙酸乙酯∶己烷(21)進(jìn)行梯度洗脫。合并含高Rf值異構(gòu)值組分并濃縮得8.95g(67%得率)的5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基]丁基]-2H-四唑-2-(5-戊酸)乙酯。同樣合并含低Rf值異構(gòu)體組分并濃縮得3.7g(28%)相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體。標(biāo)題化合物的2H-2-四唑異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.58(t，2H);4.12(q，2H);4.07(t，2H);2.98(t，2H);2.63(t，2H);2.56(s，3H);2.35(t，2H);2.02(m，4H);1.93(m，2H);1.66(m，2H);1.52(m，2H);1.25(t，3H);0.92(t，3H).
標(biāo)題產(chǎn)物的1H-1-四唑異構(gòu)體C23H34N4O5分析理論值C，61.86;H，7.67;N，12.55;
實(shí)測(cè)值C，62.04;H，7.40;N，12.33.
實(shí)施例145-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(6-己酸)乙酯和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體使用下列給定量試劑，按實(shí)施例12相似方法操作碳酸鉀(4.15g，30.0mmol)，碘化鉀(5.08g，30.6mmol)，MEK(300ml)，5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(9.55g，30.0mmol)和6-溴己酸乙酸(7.70g，32.8mmol)。
將上面反應(yīng)物合并，攪拌和加熱回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫并攪拌過夜。經(jīng)通常方法操作后，剩余物經(jīng)制備色譜儀HPLc分離(二氧化硅柱)，用從1∶3的乙酸乙酯∶己烷混合液至1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合液梯度洗脫，得到約7.9g(57%)的5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(6-己酸)乙酯標(biāo)題產(chǎn)物的2H-2-四唑異構(gòu)體m.p.34.5-36℃;n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.55(t，2H);4.11(q，2H);4.06(t，2H);2.97(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.29(t，2H);2.01(m，4H);1.92(m，2H);1.67(m，2H);1.52(m，2H);1.37(m，3H);1.24(t，3H);0.92(t，3H).
C24H36N4O5分析理論值C，62.59;H，7.88;N，12.16;
實(shí)測(cè)值C，62.76;H，7.81;N，12.10.
實(shí)施例155-[6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑-2-(4-丁酸)乙酯和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體使用下列給定量試劑，按實(shí)施例12方法進(jìn)行操作碳酸鉀(1.45g，10.5mmol)，碘化鉀(1.75g，10.5mmol)，MEK(100ml)，5-[6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑(3.47g，10.0mmol)以及4-溴丁酸乙酯(1.7ml，11mmol)。
將反應(yīng)混合物在攪拌下加熱回流過夜，然后以標(biāo)準(zhǔn)的操作處理得到剩余物。剩余物于乙酸乙酯(200ml)和水(50ml)中分配，有機(jī)物相經(jīng)干燥后，用常用方法濃縮。得到的粗制產(chǎn)物經(jīng)閃速色譜分離，(Kieselgel

60，230-400目，柱直徑7.5cm，柱長(zhǎng)15cm)，先用含35%乙酸乙酯的己烷液(31)，再用1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合物洗脫得2.39g(52%)的5-[6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑-2-(4-丁酸)乙酯和1.60g(35%)相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體。標(biāo)題產(chǎn)物的2H-2-四唑異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.64(t，2H);4.14(q，2H);4.02(t，2H);2.90(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.34(m，4H);1.82(m，4H);1.53(m，6H);1.26(t，3H);0.93(t，3H).
C24H36N4O5分析理論值C，62.59;H，7.88;N，12.16;
實(shí)測(cè)值C，62.29;H，8.02;N，11.89.
標(biāo)題產(chǎn)物的1H-1-四唑異構(gòu)體n.m.r.
(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.35(t，2H);4.13(q，2H);4.02(t，2H);2.87(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.40(t，2H);2.22(m，2H);1.86(m，4H);1.53(m，6H);1.26(t，3H);0.92(t，3H).
實(shí)施例165-[6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑-2-(5-戊酸)乙酯和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體本實(shí)例使用下列給定量試劑，按極類似于實(shí)施例15的方法進(jìn)行操作碳酸鉀(1.40g，10.4mmol)，碘化鉀(1.76g，10.6mmol)，MEK(100ml)，5-溴戊酸乙酯(1.65ml，10.3mmol)，5-[6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑(3.47g，10.0mmol)。
將反應(yīng)混合物攪拌回流2.5小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^夜。按實(shí)施例15處理和色譜處理反應(yīng)混合物得2.74g(58%)的5-[6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基]-2H-四唑-2-(5-戊酸)乙酯和1.34g(28%)相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體標(biāo)題產(chǎn)物的2H-2-四唑異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.57(t，2H);4.12(q，2H);4.02(t，2H);2.90(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.34(t，2H);2.04(m，2H);1.82(m，4H);1.66(m，2H);1.51(m，6H);1.24(t，3H);0.93(t，3H).
C25H38N4O5分析理論值C，63.27;H，8.07;N，11.81;
實(shí)測(cè)值C，63.53;H，8.29;N，12.04.
標(biāo)題產(chǎn)物的1H-1-四唑異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.25(t，2H);4.12(q，2H);4.02(t，2H);2.83(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.35(t，2H);1.91(m，6H);1.69(m，2H);1.53(m，6H);1.24(t，3H);0.92(t，3H).
C25H38N4O5分析
理論值C，63.27;H，8.07;N，11.81;
實(shí)測(cè)值C，63.51;H，8.27;N，11.96.
實(shí)施例175-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(α-溴-α′-對(duì)二甲苯基)-2H-四唑和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體使用下列給定量試劑，按實(shí)施例15的相似方法操作碳酸鉀(4.17g，30.2mmol)，碘化鉀(5.03g，30.3mmol)，MEK(300ml)，α，α′-二溴-對(duì)二甲苯(20.0g，74.3mmol)和5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基-2H-四唑(9.55g，30.0mmol)。
反應(yīng)混合物經(jīng)回流溫度攪拌1.5小時(shí)后，在室溫?cái)嚢柽^夜。用常用方式過濾冷卻的反應(yīng)混合物，進(jìn)行沈縮，兩相間分配，分離以及濃縮。所得粗制產(chǎn)物經(jīng)制備色譜儀進(jìn)行MPLc分離(硅膠)，用從1∶3至1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合物液進(jìn)行梯度洗脫。合并含產(chǎn)物組分并進(jìn)行閃速色譜分離(Kieselgel 60，230-400目，柱徑7.5cm，柱長(zhǎng)15cm)，使用從1∶3的乙酸乙酯∶己烷(21)，至含30%乙酸乙酯的己烷(11)，以及含35%乙酸乙酯的己烷(21)(洗脫下第一區(qū)域異構(gòu)體)，然后是含40%乙酸乙酯的己烷(11)，1∶1的乙酸乙酯∶己烷等進(jìn)行梯度洗脫。后一步色譜分離得2.85g，(19%)5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(α-溴-α′-對(duì)二甲苯基)-2H-四唑mp 85-88℃;標(biāo)題產(chǎn)物的2H-2-四唑異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);7.39(m，4H);6.40(d，1H);5.70(s，2H);4.46(s，2H);4.05(t，2H);2.97(t，2H);2.60(t，2H);2.56(s，3H);1.99(m，2H);1.91(m，2H);1.51(m，2H);0.91(t，3H).
C24H29BrN4O3分析
理論值C，57.49;H，5.83;N，11.17;
實(shí)測(cè)值C，57.25;H，5.92;N，11.06.
實(shí)施例185-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-乙基-4-亞甲基(水揚(yáng)酸酯))-2H-四唑使用下列給定量試劑，按實(shí)施例15相似方法進(jìn)行操作碳酸鉀(3.45g，25.0mmol)，4-溴乙基(乙酰水揚(yáng)酸)乙酯，(7.60g，25.2mmol)，MEK(200ml)和5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(7.95g，25.0mmol)。
攪拌和加熱回流反應(yīng)混合物17小時(shí)，然后將其冷卻至室溫并過濾，濾液在減壓下濃縮。濃縮的濾液經(jīng)制備色譜儀進(jìn)行HPLc分離(硅膠)，用從1∶3至1∶1的乙酸乙酯∶己烷(41)，隨后用1∶1的乙酸乙酯∶己烷(41)進(jìn)行梯度洗脫。得到兩種區(qū)域異構(gòu)體以及游離羥基類似物的混合物，尤其得到2H-2-四唑的游離羥基類似物。還得到1.95g(16%)的1H-1-四唑異構(gòu)體游離羥基類似物。另外還得到2H-2-四唑化合物的游離和保護(hù)的羥基衍生物的混合物(4.8g，約36%得率)以及1H-1-四唑異構(gòu)體的游離和酰化的羥基衍生物(3.1g，約25%)。標(biāo)題產(chǎn)物的2H-2-四唑異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);10.90(s，1H);7.84(d，1H);7.58(d，1H);6.90(s，1H);6.80(d，1H);6.41(d，1H);5.69(s，2H);4.40(q，2H);4.05(t，2H);2.98(t，2H);2.61(t，2H);2.56(s，3H);2.00(m，2H);1.91(m，2H);1.51(m，2H);1.40(t，3H);0.91(t，3H).
C28H34N4O7分析理論值C，62.89;H，6.50;N，11.28;
實(shí)測(cè)值C，62.65;H，6.48;N，11.10.
實(shí)施例195-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(4-亞甲基-3-乙酰氧基苯甲酸乙酯)-2H-四唑和相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體使用下列給定量試劑，按實(shí)施例18的類似方法進(jìn)行操作碳酸鉀(2.76g，20.0mmol)，MEK(200ml)，4-(溴甲基)(3-乙酰氧基)苯甲酸乙酯(6.68g，22.2mmol)和5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑(6.37g，20.0mmol)。
攪拌和加熱回流上述反應(yīng)混合物2.5小時(shí)，然后按實(shí)施例18對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行處理和色譜分離，不同之處是在色譜操作終了時(shí)，再用3∶2的乙酸乙酯∶己烷(21)洗脫HPLc柱。經(jīng)上述操作得5.8g(54%)的5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(4-亞甲基-3-乙酰氧基苯甲酸乙酯)-2H-四唑，以及4.4G(41%)相應(yīng)的1H-1-四唑異構(gòu)體。標(biāo)題化合物的2H-2-四唑異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.94(d，1H);7.79(s，1H);7.58(d，1H);7.46(d，1H);6.40(d，1H);5.72(s，2H);4.37(q，2H);4.04(t，2H);2.94(t，2H);2.61(t，2H);2.56(s，3H);2.35(s，3H);1.94(m，2H);1.87(m，2H);1.50(m，2H);1.37(t，3H);0.90(t，3H).
標(biāo)題產(chǎn)物的1H-1-四唑異構(gòu)體 n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.90(d，1H);7.79(s，1H);7.59(d，1H);7.11(d，1H);6.37(d，1H);5.52(s，2H);4.37(q，2H);3.97(t，2H);2.74(t，2H);2.62(t，2H);2.57(s，3H);2.35(s，3H);1.86(m，4H);1.49(m，2H);1.38(t，3H);0.90(t，3H).
C28H34N4O7分析理論值C，62.44;H，6.36;N，10.40;
實(shí)測(cè)值C，62.16;H，6.46;N，10.23.
實(shí)施例205-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(α-氰基-α′-對(duì)二甲苯基)-2H-四唑在氮?dú)夥障拢瑢⒏稍锏腄MSO(25ml)，5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(α-溴-α′-對(duì)二甲苯基)-2H-四唑(1.40g，2.79mmol)和氰化鈉(0.144g，2.88mmol)混合，并在60℃攪拌6.5小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫并在室溫放置過夜。然后把反應(yīng)溶液加入水(200ml)中然后用乙酸乙酯(200ml)萃取。所得有機(jī)物相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥和減壓濃縮，得到黃色油狀物。將油狀物在室溫放置一段時(shí)間后開始出現(xiàn)結(jié)晶體，然后用乙醚/己烷混合物將油狀物全面結(jié)晶，在燒瓶的四周刮擦來引發(fā)結(jié)晶，并把燒瓶放入冰箱約2小時(shí)。通過吸濾收集晶體，并抽吸干燥得0.80g(64%)白色晶體的5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(α-氰基-α′-對(duì)二甲苯基)-2H-四唑mp 72-73℃;標(biāo)題產(chǎn)物的2H-2-四唑異構(gòu)體 n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);7.38(m，4H);6.42(d，1H);5.72(s，2H);4.05(t，2H);3.74(s，2H);2.94(t，2H);2.64(t，2H);2.56(s，3H);2.00(m，2H);1.90(m，2H);1.52(m，2H);0.92(t，3H).
C25H29N5O3分析理論值C，67.09;H，6.53;N，15.65;
實(shí)測(cè)值C，67.37;H，6.63;N，15.46.
實(shí)施例215-[對(duì)(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)苯基]-2-[對(duì)氰基芐基]-2H-四唑和其相應(yīng)的1-取代的-1H-四唑異構(gòu)體在氮?dú)夥障?，?-[對(duì)(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯基]-2H-四唑(0.80g，2.4mmol)，α-溴-對(duì)甲基芐腈(0.50g，2.6mmol)，碳酸鉀(0.35g，2.5mmol)和MEK(25ml)混合，將所得反應(yīng)混合物攪拌和加熱回流2.5小時(shí)，然后冷卻至室溫并過濾。真空濃縮濾液，剩余物經(jīng)閃速色譜分離(Kieselgel 60，230-400目，柱徑4cm，柱長(zhǎng)17cm)用含30%乙酸乙酯的己烷進(jìn)行恒溶劑洗脫。真空濃縮含2-取代的-2H-四唑異構(gòu)體的組分，得到0.45g油狀該異構(gòu)體。將油狀物靜置即結(jié)晶，然后從乙醚/己烷混合液中重結(jié)晶得0.33g(30%)本標(biāo)題產(chǎn)物的2-取代的-2H異構(gòu)體m.p.114-115℃;n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.91(s，1H);8.12(d，2H);7.70(d，2H);7.53(m，3H);7.10(d，2H);6.38(d，1H);5.87(s，2H);2.74(t，2H);2.59(s，3H);1.62(m，2H);0.96(t，3H).
C26H23N5O3分析理論值C，68.86;H，5.11;N，15.44;
實(shí)測(cè)值C，69.08;H，5.32;N，15.56.
實(shí)施例225-[對(duì)(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)苯基]-2-[1-氰基丙-3-基]-2H-四唑和相應(yīng)的1-取代的-1H-四唑異構(gòu)體在氮?dú)夥障拢?5-[對(duì)(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)苯基]-2H-四唑(1.00g，2.96mmol)，碳酸鉀(0.41g，3.0mmol)，碘化鉀(0.54g，3.3mmol)，4-溴丁腈(0.35ml，3.4mmol)和MEK(50ml)混合，攪拌和加熱回流反應(yīng)混合物4小時(shí)又45種印＠淙椿旌銜鎦潦椅攏 用乙酸乙酯(250ml)稀釋，有機(jī)物相用水(50ml)和鹽水(50ml)先后洗滌。分離各物相，將有機(jī)物相在室溫靜置過夜，硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮，得1.7g油狀物。將該油狀物進(jìn)行閃速色譜分離(Kieselgel 60，230-400目，柱徑4cm，柱長(zhǎng)15cm)，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合液進(jìn)行恒溶劑洗脫，將含有兩種異構(gòu)體的組分分別合并并真空濃縮。標(biāo)題產(chǎn)物的2H-2-四唑異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.94(s，1H);8.15(d，2H);7.58(d，1H);7.12(d，2H);6.38(d，1H);4.83(t，2H);2.72(t，2H);2.60(s，3H);2.54(m，2H);2.46(m，2H);1.58(m，2H);0.97(t，3H).
實(shí)施例235-[3-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丙基]-2-[戊酸乙酯]-2H-四唑和相應(yīng)的1-取代的1H-四唑異構(gòu)體在氮?dú)夥障拢?-[3-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丙基]-2H-四唑(2.00g，6.57mmol)，碳酸鉀(0.91g，6.6mmol)，碘化鉀(1.09g，6.57mmol)和MEK(75ml)混合并且在室溫?cái)嚢?。向反?yīng)混合物中加入5-溴戊酸乙酯(1..16ml，7.26mmol)，然后加熱回流5小時(shí)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜并且過濾，減壓下濃縮濾液。將所得剩余物分配于乙酸乙酯(100ml)和5%碳酸氫鈉水溶液(30ml)中。分離各液相，有機(jī)物相依次用水(30ml)和鹽水(30ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮，得3.68g黃色油狀物。油狀物經(jīng)閃速色譜分離(Keiselgel 60，230-400目，柱徑4cm，柱長(zhǎng)15cm)，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合液恒溶劑洗脫，分別合并兩種異構(gòu)體的組分并真空濃縮得2.31g(81%)標(biāo)題產(chǎn)物的2H-四唑異構(gòu)體和0.7g 1H-四唑異構(gòu)體。標(biāo)題產(chǎn)物的2H-2-四唑異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.76(s，1H);7.58(d，1H);6.44(d，1H);4.58(t，2H);4.13(m，4H);3.11(t，2H);2.64(t，2H);2.56(s，3H);2.35(m，4H);2.05(m，2H);1.66(m，2H);1.55(m，2H);1.25(t，3H);0.94(t，3H).
標(biāo)題產(chǎn)物的1H-1-四唑異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.60(d，1H);6.42(d，1H);4.27(t，2H);4.17(t，2H);4.12(q，2H);3.06(t，2H);2.64(t，2H);2.57(s，3H);2.43(m，2H);2.31(t，2H);1.94(m，2H);1.63(m，2H);1.58(m，2H);0.95(t，3H).
C22H23N5O3分析理論值C，61.09;H，7.46;N，12.95;
實(shí)測(cè)值C，61.20;H，7.57;N，12.82.
實(shí)施例23A5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-2H-四唑在氮?dú)夥障?，?-[4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(5-戊腈)-2H-四唑(4.04g，10.1mmol)，疊氮化三正丁基錫(9.6ml，36mmol)和DME(15ml)混合，回流攪拌反應(yīng)溶液兩天。將混合物冷卻至室溫，然后加入甲醇(50ml)和IN鹽酸(40ml)，并在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。把混合物分配于乙酸乙酯(250ml)和水(50ml)中。分離各液相，所得有機(jī)物相用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和減壓濃縮。剩余物經(jīng)制備色譜儀HPLC分離(二氧化硅柱)，用從含30%乙酸乙酯的己烷和1%乙酸混合液(21)至6%乙酸乙酯的己烷和1%乙酸混合液(21)進(jìn)行梯度洗脫。然后先用含60%乙酸乙酯的己烷和1%乙酸混合液(41)，再用含70%乙酸乙酯的己烷和1%乙酸混合液(41)洗脫該色譜柱。合并含產(chǎn)物的組分并真空濃縮。用最少量的熱乙醚溶解濃縮物(約400ml，濃縮到約130ml)，將乙醚溶液冷卻至室溫，同時(shí)用沸騰棒加入晶種。先在室溫結(jié)晶1小時(shí)，然后放入冰箱。過濾收集晶體得到2.98g(67%)的5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基-2H-四唑m.p.79-80℃;
m.p.79-80℃;n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.64(t，2H);4.07(t，2H);3.10(t，2H);3.00(t，2H);2.60(t，2H);2.56(s，3H);2.14(m，2H);2.01(m，2H);1.92(m，4H);1.50(m，2H);0.89(t，3H).
C21H30N8O3分析理論值C，57.00;H，6.83;N，25.32;
實(shí)測(cè)值C，56.75;H，6.73;N，25.16.
實(shí)施例245-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-1H-四唑-1-[5-戊酸]攪拌混合5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-1H-四唑-1-(5-戊酸)乙酯(3.3g，7.4mmol)和無水乙醇(100ml)，然后加入4N氫氧化鉀溶液(17ml)，所得反應(yīng)液體于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加入6N鹽酸(11ml)，調(diào)節(jié)反應(yīng)液體的pH值至1.9。真空除去乙醇，所得濃縮物分配于乙酸乙酯(100ml)和去離子水(40ml)中。分離各液相，所得有機(jī)物相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和減壓濃縮得暗黃色油狀物。室溫靜置該油狀物讓其結(jié)晶，所得晶體從乙酸乙酯和己烷的混合液中進(jìn)行重結(jié)晶，得到2.1g(68%)的5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-1H-四唑-1-[5-戊酸]m.p.103-104℃
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.58(d，1H);6.44(d，1H);4.26(t，2H);4.08(t，2H);2.92(t，2H);2.60(t，2H);2.55(s，3H);2.40(t，2H);2.07(m，2H);1.98(m，4H);1.66(m，2H);1.51(m，2H);0.90(t，3H).
C21H30N4O5分析理論值C，60.27;H，7.23;N，13.39;
實(shí)測(cè)值C，60.04;H，6.96;N，13.31.
實(shí)施例255-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-[3-(1H-四唑-5-基)丙基]-2H-四唑在氮?dú)夥障?，?-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(4-丁腈)-2H-四唑(7.51g，19.5mmol)，DME(40ml)和疊氮化三正丁基錫混合，攪拌和加熱回流反應(yīng)混合物5天。將反應(yīng)液體冷卻至室溫，經(jīng)甲醇(65ml)稀釋后，加入1N鹽酸(65ml)。酸化的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，進(jìn)行減壓濃縮。剩余物經(jīng)制備色譜儀進(jìn)行HPLC分離(二氧化硅柱)，用1∶3的含1%乙酸的乙酸乙酯∶己烷混合液(41)至含1%乙酸的1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合液梯度洗脫，得到8.9g的油狀物。對(duì)油狀物進(jìn)行閃速色譜(Kieselgel

60，230-400目，柱徑4cm，柱長(zhǎng)14cm)，用含1%乙酸的3∶1的乙酸乙酯∶己烷混合物洗脫得到(真空濃縮后)8g油狀物。經(jīng)從乙醚中結(jié)晶，第一批得1.12g(13%)本標(biāo)題產(chǎn)物(m.p.74-77℃)和第二批3.7g(44%)的標(biāo)題產(chǎn)物(m.p.76-78℃)n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.70(t，2H);4.08(t，2H);3.03(m，4H)(overlapping triplets);2.58(m，4H);2.57(s，3H);2.02(m，2H);1.93(m，2H);1.51(m，2H);0.90(t，3H).
C20H28N8O3分析理論值C，56.06;H，6.59;N，26.15;
實(shí)測(cè)值C，56.11;H，6.67;N，25.90.
實(shí)施例265-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-[6-(1H-四唑-5-基)己基]-2H-四唑在氮?dú)夥障拢瑢?-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(7-庚腈)-2H-四唑(5.5g，12.9mmol)，疊氮化三正丁基錫(10ml，37.3mmol)和DME(15ml)混合，攪拌和加熱回流反應(yīng)混合物6天，然后冷卻至室溫。反應(yīng)溶液先后用甲醇(50ml)稀釋和IN鹽酸(40ml)酸化。所得酸化混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。
減壓濃縮反應(yīng)混合物，濃縮物用制備色譜儀進(jìn)行HPLc分離(二氧化硅柱)，用從含40%乙酸乙酯的己烷和1%乙酸混合液(41)至含70%乙酸乙酯的己烷和1%乙酸混合物(41)梯度洗脫，然后再用含70%乙酸乙酯的己烷和1%乙酸混合液(31)作恒溶劑洗脫。合并含產(chǎn)物的組分然后濃縮和在真空下存放過夜。
將濃縮物溶于最少量的熱乙醚中，然后冷卻至室溫。從沉積物中析出乙醚溶液。將溶液冷卻至0℃，過濾收集所生成的結(jié)晶體，得2.15g(35%)5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-[6-(1H-四唑-5-基)己基]-2H-四唑n.m.r.
(300 MHz，CDCl3)δ12.77(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.56(t，2H);4.07(t，2H);3.00(m，4H);2.61(t，2H);2.57(s，3H);1.97(m，8H);1.45(m，6H);0.90(t，3H).
C23H34N8O3分析理論值C，58.71;H，7.28;N，23.81;
實(shí)測(cè)值C，58.95;H，7.49;N，23.98.
實(shí)施例275-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(7-庚酸)使用下列給定量試劑，按與實(shí)施例29相似的方法操作5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(7-庚腈)-2H-四唑(4.27g，9.99mmol)，無水乙醇(15ml)和2.5N氫氧化鈉溶液(80ml)。
將上面的組分?jǐn)嚢杌亓鬟^夜，然后冷卻至室溫并攪拌4天。按一般方式酸化反應(yīng)混合物，萃取和閃速色譜分離(用含1%乙酸的(1∶1)乙酸乙酯∶己烷洗脫)。合并含產(chǎn)物組分并減壓濃縮得油狀物。油狀物放置結(jié)晶，并加入晶種從乙醚/己烷中重結(jié)晶，得0.82g(18%)的淺米色粉狀的標(biāo)題產(chǎn)物 n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.55(t，2H);4.07(t，2H);2.98(t，2H);2.63(t，2H);2.57(s，3H);2.35(t，2H);2.00(m，4H);1.93(m，2H);1.63(m，2H);1.52(m，2H);1.37(m，4H);0.92(t，3H).
C23H34N4O5分析理論值C，61.86;H，7.67;N，12.55;
實(shí)測(cè)值C，61.60;H，7.87;N，12.50.
實(shí)施例285-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-[5-(1H-四唑-5-基)戊基]-2H-四唑按實(shí)施例25相似方法，應(yīng)用下面反應(yīng)條件制備標(biāo)題化合物5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(6-乙腈)-2H-四唑(4.53g，11.0mmol)，疊氮化三正丁基錫(10.0ml，37.3mmol)和DME(15ml);
回流時(shí)間2天甲醇(150ml)1NHCl(40ml)攪拌時(shí)間，溫度室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，HPLC柱二氧化硅梯度洗脫劑從含40%EA的己烷和1%HOAc(41)至含70%EA的己烷和1%HOAc(41);
恒溶劑洗脫含70%EA的己烷和1%HOAc(21);
劑含75%EA的己烷和1%HOAc(31);
結(jié)晶從乙醚得油狀物，油狀物放入冰箱中靜置結(jié)晶，得率2.65g，53%m.p.79-82℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.58(t，2H);4.07(t，2H);3.02(m，4H);2.59(t，2H);2.56(s，3H);2.03(m，4H);1.91(m，4H);1.48(m，4H);0.89(t，3H).
C22H32N8O3分析理論值C，57.88;H，7.07;N，24.54;
實(shí)測(cè)值C，57.75;H，6.95;N，24.32.
實(shí)施例295-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2H-四唑-2-(6-己酸)將5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(6-己腈)-2H-四唑(5.03g，12.2mmol)，無水乙醇(20ml)和2.5N氫氧化鈉溶液(100ml)混合和在回流溫度攪拌過夜?；旌衔镉?N鹽酸(50ml)酸化和用乙酸乙酯(300ml)萃取。有機(jī)物相用鹽水(50ml)洗滌，硫酸鎂干燥，過濾和真空濃縮得棕色油狀物。靜置油狀物過夜，然后用閃速色譜分離(Kieselgel60，230-400目，柱徑7.5cm，柱長(zhǎng)15cm)，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷和1%乙酸混合液洗脫。合并含產(chǎn)品的組分，濃縮得到黃色油狀物，將該油狀物溶于最少量熱的乙醚中并將己烷慢慢加入直至渾濁為止，溶液任其放置過夜得到油狀物。該油狀物再經(jīng)閃速色譜分離(用與上述相同色譜柱)，用1∶1的乙酸乙酯∶己烷混合液洗脫，得到較高Rf值的物料，然后用3∶2的乙酸乙酯∶己烷的混合物洗脫得到目的酸。產(chǎn)生的油狀物靜置后結(jié)晶，試圖用乙醚/己烷混合液重結(jié)晶仍再得到油狀物，該油狀物放置過夜即固化，用1∶1乙醚/己烷混合物洗滌得0.62g(12%)標(biāo)題產(chǎn)物m.p.55-57℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.58(t，2H);4.06(t，2H);2.99(t，2H);2.62(t，2H);2.57(s，3H);2.00(m，4H);1.92(m，2H);1.68(m，2H);1.49(m，2H);1.38(m，2H);0.91(t，3H).
C20H32N4O5分析理論值C，61.09;H，7.46;N，12.95;
實(shí)測(cè)值C，61.24;H，7.41;N，12.68.
實(shí)施例305-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基-丁基]-2-[對(duì)-(1H-四唑-5-基)芐基]-2H-四唑按類似于實(shí)例25的方法，用下列反應(yīng)條件制備標(biāo)題化合物5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(對(duì)甲基芐腈)-2H-四唑(4.3g，10.0mmol)疊氮化三(正丁基)錫(10.0ml，37.3mmol)DME(12ml)回流時(shí)間3天15小時(shí)甲醇(40ml)INHCl(40ml)攪拌時(shí)間，溫度室溫?cái)嚢?小時(shí)，HPLC柱二氧化硅梯度洗脫液從在己烷中的30%乙酸乙酯加1%HOAC至在己烷中的60%乙酸乙酯加1%HOAC結(jié)晶在熱乙醚中研制，熱乙醚漸漸冷卻至室溫，然后放置冰箱中結(jié)晶收率1.62g，34%m.p.127-129℃n.m.r.(300 MHz，DMSO-d6)δ12.84(s，1H);8.05(d，2H);7.79(d，1H);7.56(d，2H);6.62(d，1H);6.00(s，2H);4.10(t，2H);2.94(t，2H);2.58(s，3H);2.51(t，2H);1.84(m，4H);1.42(m，2H);0.91(t，3H).
C23H28N8O3分析理論值C，60.49;H，5.92;N，23.51;
實(shí)測(cè)值C，60.48;H，5.98;N，23.23.
實(shí)施例315-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)-丁基]-2H-四唑-2-(2-亞甲基-對(duì)苯甲酸)使用下列給定量試劑，按實(shí)施例27相似方法進(jìn)行操作5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-丁基]-2-(對(duì)甲基芐腈)-2H-四唑(8.00g，18.5mmol);無水乙醇(25ml);和2.5N氫氧化鈉溶液(150ml)將該混合物攪拌并加熱至回流溫度過夜，然后靜置冷卻至室溫，冷卻時(shí)生成黃色沉淀物。過濾反應(yīng)混合物，濾液用6N鹽酸(70ml)酸化，攪拌酸化的濾液，過濾收集如此形成的米色固體物，用水洗滌，該固體溶于乙酸乙酯然后過濾。濾液通過制備級(jí)HPLC(二氧化硅柱)分離，用1∶1乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸(41)恒溶劑洗脫。濃縮含產(chǎn)物的組分，產(chǎn)生結(jié)晶，母液進(jìn)一步在真空濃縮，剩余物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，室溫靜置過夜。結(jié)晶混合物移至冰箱放置幾小時(shí)，吸濾收集結(jié)晶物并于敞開條件干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物6.1g(73%)。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);8.10(d，2H);7.58(d，1H);7.44(d，2H);6.40(d，1H);5.79(s，2H);4.05(t，2H);2.99(t，2H);2.61(t，2H);2.56(s，3H);1.99(m，2H);1.90(m，2H);1.51(m，2H);0.90(t，3H).
C24H28N4O5分析
理論值C，63.70;H，6.24;N，12.38;
實(shí)測(cè)值C，63.88;H，6.08;N，12.20.
實(shí)施例325-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-丁基]-1-[對(duì)-(1H-四唑-5-基)芐基]-1H-四唑按類似于實(shí)施例25的方法，用下列反應(yīng)條件制備標(biāo)題化合物5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-1-[對(duì)-亞甲基芐腈]-1H-四唑(4.50g，10.4mmol)疊氮化三(正丁基)錫(10.0ml，37.3mmol)DME(15ml)回流時(shí)間6天甲醇(30ml)INHCl(40ml)攪拌時(shí)間，溫度在室溫?cái)嚢鑾仔r(shí)HPLC閃速色譜Kieselgel

60，230-400目柱直徑4cm長(zhǎng)15cm用下列混合物(全部含有1%HOAC)梯度洗脫1∶1乙酸乙酯∶己烷(21);
3∶2乙酸乙酯∶己烷(21);
7∶3乙酸乙酯∶己烷(21);
4∶1乙酸乙酯∶己烷(21);
得到產(chǎn)物為黃色油狀物，放置后結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物3.15g(64%)。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.70(s，1H);8.10(d，2H);7.50(d，1H);7.30(d，2H);6.31(d，1H);5.60(s，2H);3.95(t，2H);2.91(t，2H);2.53(s，3H);2.12(m，2H);1.89(m，2H);1.41(m，2H);0.81(t，3H).
實(shí)施例335-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正-丙基苯氧基)-丁基]-1H-四唑-1-[對(duì)-亞甲基苯甲酸]按類似于實(shí)例29進(jìn)行操作，用下列反應(yīng)條件制得羧酸標(biāo)題化合物5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-1-[對(duì)-亞甲基芐基腈]-1H-四唑(4.30g，9.92mmol)無水乙醇(20ml)2.5NNaOH(80ml)回流時(shí)間過夜6NHCl(適量)乙酸乙酯(萃取)(適量)閃速色譜柱(Kieselgel

60，230-400目，直徑14cm長(zhǎng)15cm)洗脫液1∶1乙酸乙酯∶己烷結(jié)晶從乙醚中(約125ml)收率1.8g(40%)m.p.(在干燥后)68-72℃標(biāo)題產(chǎn)物n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);8.10(d，2H);7.58(d，1H);7.25(d，2H);6.37(d，1H);5.59(s，2H);3.98(t，2H);2.83(t，2H);2.58(t，2H);2.56(s，3H);1.97(m，2H);1.87(m，2H);0.89(t，3H).
元素分析C24H28N4O5理論值C，63.70;H，6.24;N，12.38;
實(shí)測(cè)值C，63.91;H，6.26;N，12.18.
實(shí)施例345-[4-(4-乙酰-3-羥基-2正丙基苯氧基)-丁基]-2-[間(1H-四唑-5-基)芐基]-2H-四唑按類似于實(shí)例25方法，用下列反應(yīng)條件制備標(biāo)題化合物5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-(間甲基芐腈)-2H-四唑(4.33g，10.0mmol)疊氮化三(正丁基)錫(10.0ml，37.3mmol)DME(15ml)回流時(shí)間2天(然后在室溫過夜)甲醇(50ml)INHCl(40ml)攪拌時(shí)間，溫度室溫?cái)嚢?.5小時(shí)HPLC柱二氧化硅梯度洗脫從含30%至含60%乙酸乙酯/己烷加1%乙酸結(jié)晶從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶得4.46g(94%)固體物m.p.123-124℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);8.24(m，2H);7.60(m，3H);6.39(d，1H);5.86(s，2H);4.05(t，2H);3.04(t，2H);2.56(m，5H);2.01(m，2H);1.91(m，2H);1.47(m，2H);0.86(t，3H).
元素分析C24H28N8O3理論值C，60.49;H，5.92;N，23.51;
實(shí)測(cè)值C，60.69;H，5.98;N，23.23.
實(shí)施例355-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-2H-四唑-2-(α-亞甲基-間苯甲酸)使用下列給定量試劑，按實(shí)施例29相似方法進(jìn)行操作將5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-2-(間甲基芐腈N-2H-四唑(4.30g，9.92mmol)，無水乙醇(15ml)，和2.5N氫氧化鈉溶液(80ml)混合，將該反應(yīng)混合物攪拌回流過夜。混合物進(jìn)行酸化并按常規(guī)方式濃縮，然后用乙酸乙酯(40ml)和水進(jìn)行分配(水的用量應(yīng)足以使生成的棕色固體物溶解)，按常規(guī)處理有機(jī)物相。產(chǎn)生的油狀物按常規(guī)方法進(jìn)行色譜屋析，濃縮含產(chǎn)物的組分，放置過夜，收集產(chǎn)生的晶種放置一邊，濃縮后組分加入己烷并從中結(jié)晶得到產(chǎn)物，然后將混合物放入冰箱內(nèi)幾小時(shí)將得白色結(jié)晶標(biāo)題產(chǎn)物2.76g，61%。
m.p.124-126℃。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);8.12(m，2H);7.56(m，3H);6.41(d，1H);5.79(s，2H);4.05(t，2H);2.99(t，2H);2.61(t，2H);2.55(s，3H);1.99(m，2H);1.90(m，2H);1.51(m，2H);0.90(t，3H).
元素分析C24H28N4O5理論值C，63.70;H，6.24;N，12.38;
實(shí)測(cè)值C，63.87;H，6.21;N，12.40.
實(shí)施例365-〕4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-1-〔間-(1H-四唑-5-基)芐基〕-1H-四唑使用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例25相似方法制備標(biāo)題化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-1-(間亞甲基芐腈)-1H-四唑(2.16g，4.98mmol)疊氮化三正丁基錫(5.0ml，18.8mmol)DME(8ml)回流時(shí)間過夜實(shí)施例375-〔4-乙酰-3-羥基-2-正丙基芐氧基)-丁基〕-1-〔間亞甲基苯甲酸〕-1H-四唑使用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例29相似方法進(jìn)行操作，制得羧酸標(biāo)題化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-1-〔間亞甲基芐腈〕-1H-四唑(2.16g，4.98mmol)無水乙醇(8.0ml)2.5NNaOH(40ml)回流時(shí)間過夜6NHCl(20ml)乙酸乙酯(萃取)400ml和50ml水閃速色譜柱Kieselgel(R)60，230-400目，直徑4cm，長(zhǎng)15cm.
洗脫液1∶1乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸結(jié)晶油狀物收率2.15g(95%)n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.72(s，1H);8.09(d，1H);7.97(s，1H 7.56(d，1H);7.47(m，3H);6.36(d，1H);5.59(s，2H);3.99(t，2H);2.88(t，2H);2.58(t，2H);2.55(s，3H);1.97(m，2H);1.88(m，2H);1.48(m，2H);0.89(t，3H).
實(shí)施例385-〔5-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-戊基〕-2-〔3-(1H-四唑-5-基)丙基〕-2H-四唑使用下而反應(yīng)條件，按實(shí)施例25相似方法制備標(biāo)題化合物5-〔5-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)戊基〕-2-(4-丁腈)-2H-四唑(1.10g，2.75mmol)疊氮化三(正丁基)錫·93.0ml，11.2mmol)DME(5ml)回流時(shí)間過夜(然后在室溫過夜)甲醇(20ml)1NHCl(12ml)攪拌時(shí)間，溫度室溫?cái)嚢杓s1小時(shí)閃速色譜層析Kieselgel 60，230-400目，柱直徑4cm，長(zhǎng)15cm恒溶劑洗脫液1∶1乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸(11)3∶2乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸(21)結(jié)晶由乙醚中結(jié)晶(在室溫，然后在冰箱溫度)在室溫于真空干燥。
收率0.60g，(49%)m.p.97-99℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.69(t，2H);4.03(t，2H);3.03(t，2H);2.95(t，2H);2.59(t，2H);2.56(m，5H);1.88(m，4H);1.59(m，2H);1.50(m，2H);0.90(t，3H).
元素分析C21H30N8O3理論值C，57.00;H，6.83;N，25.32;
實(shí)測(cè)值C，57.22;H，6.77;N，25.44.
實(shí)施例395-〔5-(乙?；?3-羥基-2-正丙基苯氧基-戊基〕-2-〔4-丁酸〕-2H-四唑用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例29相似方法進(jìn)行操作，制得羧酸標(biāo)題化合物5-〔5-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)戊基〕-2-〔4-丁腈〕-2H-四唑，1.28g(3.20mmol)無水乙醇10ml2.5NNaOH60ml回流時(shí)間3.5小時(shí)(并于室溫過夜)6NHCl(適量)乙酸乙酯(萃取)(適量)閃速色譜柱(Kieselgel

，60，230-400目，4cm×15cm(長(zhǎng)))洗脫液3∶2己烷∶乙酸乙酯加1%乙酸結(jié)晶從乙醚/己烷中結(jié)晶收率0.90g(67%)m.p.77-78℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.67(t，2H 4.03(t，2H);2.93(t，2H);2.61(t，2H);2.56(s，3H);2.43(m，2H);2.33(m，2H);1.88(m，4H);1.55(m，4H);0.92(t，3H).
元素分析C21H30N4O5理論值C，60.27;H，7.23;N，13.39;
實(shí)測(cè)值C，60.08;H，7.48;N，13.12.
實(shí)施例405-〔5-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)戊基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-2H-四唑用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例25相似方法制得標(biāo)題化合物5-〔5-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)戊基〕-2-(5-戊腈)-2H-四唑(2.66g，6.43mmol)疊氮化三(正丁基)錫(5.0ml，18.7mmol)DME(11ml)回流時(shí)間(3天)甲醇(25ml)1NHCl(20ml)攪拌時(shí)間，溫度室溫?cái)嚢柽^夜閃速色譜柱(Kieselgel60，230-400目，4cm×15cm(長(zhǎng)))恒溶劑洗脫液

1∶1乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸

3.2乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸結(jié)晶從乙醚中結(jié)晶收率1.97g(67%)m.p.86-88℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.76(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.64(t，2H);4.04(t，2H);3.08(t，2H);2.95(t，2H);2.59(t，2H);2.57(s，3H);2.14(m，2H);1.87(m，6H);1.59(m，2H);1.49(m，2H);0.89(t，3H).
元素分析C22H32N8O3理論值C，57.88;H，7.07;N，24.54;
實(shí)測(cè)值C，58.14;H，7.32;N，24.25.
實(shí)施例415-〔6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-2-〔3-(1H-四唑-5-基)丙基〕-2H-四唑用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例25相似方法制得標(biāo)題化合物5-〔6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基〕-2-(4-丁腈)-2H-四唑(2.83g，6.84mmol)疊氮化三(正丁基)錫(5.0ml，18.7Mmol)DME(15ml)回流時(shí)間(6天)甲醇(30ml)1NHCl(20ml)攪拌時(shí)間，溫度室溫?cái)嚢柽^夜閃速色譜柱(Kieselgel

60，230-400目，4cm×15cm(長(zhǎng)))恒溶劑洗脫液

1∶1乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸

3∶2乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸結(jié)晶從乙醚中結(jié)晶收率2.14g，69%m.p.85-87℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.70(t，2H);4.03(t，2H);3.06(t，2H);2.94(t，2H);2.61(m，4H);2.57(s，3H);1.83(m，4H);1.52(m，6H);0.92(t，3H).
元素分析C22H32N8O3理論值C，57.88;H，7.07;N，24.54;
實(shí)測(cè)值C，58.09;H，7.23;N，24.74.
實(shí)施例425-〔6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-2H-四唑用以下反應(yīng)條件，按實(shí)施例25相似方法制得標(biāo)題化合物5-〔6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基〕-2-〔4-(氰基)丁基〕-2H-四唑(2.76g，6.46mmol)疊氮化三(正丁基)錫(10ml)，37.4mmol)DME(15ml)回流時(shí)間4天甲醇(30ml)1NHCl(20ml)攪拌時(shí)間，溫度室溫?cái)嚢?小時(shí)閃速色譜Kieselgel

60，用1∶1和3∶2乙酸乙酯/己烷各加1%乙酸的梯度洗脫劑進(jìn)行洗脫n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.63(t，2H);4.02(t，2H);3.09(t，2H);2.91(t，2H);2.60(t，2H);2.56(s，3H);2.13(m，2H);1.86(m，6H);1.49(m，6H);0.91(t，3H).
實(shí)施例435-〔6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-1-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-1H-四唑用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例25相似方法制得標(biāo)題化合物5-〔6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基〕-1-(4-氰丁基)-1H-四唑(0.70g，1.5mmol)疊氮化三(正丁基)錫(4.0ml，15mmol)DME(15ml)
回流時(shí)間4天甲醇(20ml)1NHCl(15ml)攪拌時(shí)間，溫度，室溫?cái)嚢柽^夜閃速色譜KieselgelR60，230-400目梯度洗脫步驟與實(shí)施例42相同n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.57(d，1H);6.41(d，1H);4.32(t，2H);4.01(t，2H);3.13(t，2H);2.87(t，2H);2.59(t，2H);2.55(s，3H);2.04(m，2H);1.85(m，6H);1.51(m，6H);0.89(t，3H).
實(shí)施例445-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)-丁基〕-2H-四唑-2-(3-丙酸)用下列給定量的試劑，按實(shí)施例62相似方法進(jìn)行操作5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(3-丙酸乙酯)(2.05g，4.90mol);
無水乙醇(75ml);和4N氫氧化鉀溶液(10ml)在室溫將上述化合物攪拌85分鐘，按實(shí)施例62相似方法進(jìn)行反應(yīng)，放置過夜后，油狀產(chǎn)物中產(chǎn)生墨綠色結(jié)晶體，將油狀物及結(jié)晶體用幾份乙醚加熱回流，合并乙醚部分并過濾，然后在水蒸汽浴中濃縮，滴加己烷直至溶液發(fā)生渾濁為止，這時(shí)產(chǎn)生綠色結(jié)晶沉淀。
沉淀物的母液任其放置導(dǎo)致結(jié)晶，該結(jié)晶從乙醚/己烷混合物中重結(jié)晶，得到0.63g(33%)淺黃色標(biāo)題產(chǎn)物m.p.81-84℃.
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.85(t，2H);4.06(t，2H);3.13(t，2H);2.99(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.00(m，2H);1.91(m，2H);1.51(m，2H);0.92(t，3H).
元素分析C19H26N4O5理論值C，58.45;H，6.71;N，14.35;
實(shí)測(cè)值C，58.46;H，6.43;N，14.05.
實(shí)施例455-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-1H-四唑-1-〔3-丙酸〕用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例44相似方法，從相應(yīng)的乙酯得到羧酸標(biāo)題化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-1H-四唑-1-(3-丙酸乙酯)(1.20g，2.39mmol)4NKOH(5.0ml)無水乙醇(40ml)攪拌時(shí)間30分鐘酸化6NHCl(4.0ml，2.3pH)兩相分配水(25ml)乙酸乙酯(75ml)結(jié)晶粗產(chǎn)物經(jīng)閃速色譜(Kieselgel 60，230-400目，直徑5cm×長(zhǎng)15cm，用含1%乙酸的乙酸乙酯洗脫)，合并含產(chǎn)物組分，在真空中濃縮，剩余物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶。
收率0.32g(34%)m.p.138-140℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.47(t，2H);4.08(t，2H);3.03(m，4H);2.61(t，2H);2.56(s，3H);2.06(m，2H);1.96(m，2H);1.52(m，2H);0.91(t，3H).
實(shí)施例465-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)-丁基〕-2H-四唑-2-(4-丁酸)按實(shí)施例62相似方法將下列給定量試劑混合5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基〕丁基〕-2H-四唑-2-(4-丁酸乙酯)(6.68g，15.4mmol);
4N氫氧化鉀溶液(30ml);和無水乙醇(200ml)在室溫將上述組分?jǐn)嚢?小時(shí)45分鐘，按常規(guī)方法處理該反應(yīng)混合物，產(chǎn)物淺紅棕色油狀物，讓這種油狀物在室溫放置3天，放置時(shí)該油狀物產(chǎn)生結(jié)晶物，用乙醚/己烷混合物將該結(jié)晶物重結(jié)晶，然后置于冰箱貯存，收集該灰白色結(jié)晶物得標(biāo)題產(chǎn)物4.52g(73%)。
m.p.62-63℃;
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.67(t，2H);4.07(t，2H);2.99(t，2H);2.63(t，2H);2.56(s，3H);2.45(t，2H);2.32(m，2H);2.00(m，2H);1.92(m，2H);1.52(m，2H);0.92(t，3H).
元素分析C20H28N4O5理論值C，59.39;H，6.98;N，13.85;
實(shí)測(cè)值C，59.12;H，7.08;N，13.66.
實(shí)施例475-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-1-〔4-丁酸〕-1H-四唑用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例44相似方法，從相應(yīng)的乙酯得到羧酸標(biāo)題化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-1H-四唑-1-(4-丁酸乙酯)(1.11g，2.57mmol);
4NKOH(5.0ml)無水乙醇(40ml)攪拌時(shí)間2.5小時(shí)酸化，6NHCl(4.0ml，pH2.0)兩相分配水(20ml)乙酸乙酯(50ml)結(jié)晶溶于熱的乙醚過濾，加入己烷直至發(fā)生渾濁，得到油狀物，該油狀物與1∶1己烷∶乙醚混合，放置過夜，產(chǎn)生的固體物從乙醚/己烷中結(jié)晶。
收率0.71g(68%)m.p.87-88℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.59(d，1H);6.42(d，1H);4.37(t，2H);4.09(t，2H);2.96(t，2H);2.61(t，2H);2.56(s，3H);2.48(t，2H);2.23(m，2H);2.08(m，2H);1.96(m，2H);1.51(m，2H);0.91(t，3H).
元素分析C20H28N4O5理論值C，59.39;H，6.98;N，13.85;
實(shí)測(cè)值C，59.67;H，6.96;N，13.82.
實(shí)施例485-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)-丁基〕-2H-四唑-2-(5-戊酸)用下列給定量的試劑，按實(shí)施例62相似方法進(jìn)行操作
5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧丁基〕-2H-四唑-2-(5-戊酸乙酯)(8.68g，19.4mmol)4N氫氧化鉀溶液(45ml，180mmol);和無水乙醇(250ml)。
在室溫將上述反應(yīng)物攪拌1.5小時(shí)，按常規(guī)方法處理得到暗黃色油狀物，該油狀物通過閃速色譜分離(KieselgelR60，230-400目，用3∶2乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸洗脫0，回收黃色油狀物，于30℃在真空中存放過夜，該油狀物在乙醚/己烷混合物中結(jié)晶得到標(biāo)題產(chǎn)物4.29g(53%)。
m.p.70-72℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.59(t，2H);4.07(t，2H);2.98(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.41(t，2H);2.06(m，4H);1.92(m，2H);1.67(m，2H);1.52(m，2H);0.92(t，3H).
元素分析C21H30N4O5理論值C，60.27;H，7.23;N，13.39;
實(shí)測(cè)值C，60.42;H，7.15;N，13.29.
實(shí)施例495-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)-丁基〕-2H-四唑-2-(6-己酸)用下列給定量的試劑，按實(shí)施例62相似方法進(jìn)行操作5-〔4-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(6-己酸乙酯)(7.00g，15.2mmol);
無水乙醇(150ml);和4N氫氧化鉀(30ml，120mmol)
在室溫將上述各組分?jǐn)嚢?小時(shí)40分鐘，混合物按常規(guī)方法處理，將生成的油狀物放置24小時(shí)，然后將油狀物放入真空中約1小時(shí)，再在常壓放置，放置后該油狀物固化，得到6.58g白色固體物，該固體物從乙醚/己烷中重結(jié)晶，將無色固體物的標(biāo)題產(chǎn)物4.64g(71%)。
m.p.57-59℃;
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.57(t，2H);4.07(t，2H);2.98(t，2H);2.63(t，2H);2.56(s，3H);2.36(t，2H);2.01(m，4H);1.92(m，2H);1.69(m，2H);1.52(m，2H);1.40(m，2H);0.92(t，3H).
元素分析C22H32N4O5理論值C，61.09;H，7.46;N，12.95;
實(shí)測(cè)值C，60.98;H，7.67;N，12.96.
實(shí)施例505-〔6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-1H-四唑-1-〔4-丁酸〕用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例44相似方法，從相應(yīng)的乙酯得到標(biāo)題的羧酸化合物5-〔6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-1H-四唑-1-(4-丁酸乙酯)(1.3g，2.8mmol)4NKOH(5ml)無水乙醇(25ml)攪拌時(shí)間2小時(shí)酸化，6NHCl(3ml，2.5pH)兩相分配水(用量為足以形成溶液)
乙酸乙酯(75ml)結(jié)晶從乙醚中結(jié)晶，在室溫置于真空中干燥1.5小時(shí)。
收率0.85g(70%)m.p.87-88℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.35(t，2H);4.03(t，2H);2.86(t，2H);2.62(t，2H);2.57(s，3H);2.49(t，2H);2.23(m，2H);1.86(m，4H);1.52(m，6H);0.93(t，3H).
元素分析C22H32N4O5理論值C，61.09;H，7.46;N，12.95;
實(shí)測(cè)值C，60.85;H，7.63;N，13.02.
實(shí)施例515-〔6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-2H-四唑-2-〔4-丁酸〕用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例44相似方法，從相應(yīng)的乙酯得到標(biāo)題的羧酸化合物5-〔6-(4-乙酰-3-羥基-2-(正丙基苯氧基)己基〕-2H-四唑-2-(4-丁酸乙酯)(2.1g，4.6mmol)4NKOH(10ml)無水乙醇(50ml)攪拌時(shí)間2小時(shí)酸化6NHCl(7ml，2.5pH)兩相分配水(用量為足以形成溶液，然后在真空中濃縮)乙酸乙酯(100ml)結(jié)晶將油狀物放入四氯化碳中，再濃縮，從乙醚己烷中重結(jié)晶，風(fēng)干。
收率1.43g(72%)m.p.50-52℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.66(t，2H);4.02(t，2H);2.90(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.44(t，2H);2.33(m，2H);1.83(m，4H);1.51(m，6H);0.93(t，3H).
元素分析C22H32N4O5理論值C，61.09;H，7.46;N，12.95;
實(shí)測(cè)值C，61.26;H，7.47;N，12.71.
實(shí)施例525-〔6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-1-〔5-戊酸〕-1H-四唑用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例44相似方法，從相應(yīng)的乙酯得到標(biāo)題的羧酸化合物5-〔6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-1H-四唑-1-(5-戊酸乙酯)(0.94g，2.0mmol)4NKOH(4ml)無水乙醇(20ml)攪拌時(shí)間1.5小時(shí)酸化6NHCl(3ml，1.6pH)兩相分配水(25ml)乙酸乙酯(75ml)結(jié)晶乙醚收率0.72g(81%)
熔點(diǎn)77-78℃n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.74(s，1H);7.59(d，1H);6.42(d，1H);4.26(t，2H);4.03(t，2H);2.84(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.42(t，2H);1.98(m，2H);1.85(m，4H);1.67(m，2H);1.53(m，6H);0.92(t，3H).
元素分析C23H34N4O5理論值C，61.86;H，7.67;N，12.55;
實(shí)測(cè)值C，61.62;H，7.54;N，12.60.
實(shí)施例535-〔6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-己基〕-2-〔5-戊酸〕-2H-四唑用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例44相似方法，從相應(yīng)的乙酯玫獎(jiǎng)晏獾聶人嶧銜錚 5-〔6-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)己基〕-2H-四唑-2-(5-戊酸乙酯)(2.50g，5.27mmol)4NKOH(10ml)無水乙醇(50ml)攪拌時(shí)間3小時(shí)酸化，6NHCl(6ml，2.5pH)兩相分配水(25ml)乙酸乙酯(75ml)結(jié)晶將油狀物放入四氯化碳中，真空濃縮，然后于室溫放置。
收率1.81g(77%)黃色油狀物n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.73(s，1H);7.58(d，1H);6.42(d，1H);4.58(t，2H);4.01(t，2H);2.90(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.40(t，2H);2.06(m，2H);1.82(m，4H);1.66(m，2H);1.50(m，6H);0.91，t，3H.
實(shí)施例545-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-2-〔對(duì)(亞甲基-(1H-四唑-5-基)芐基〕-2H-四唑用下而反應(yīng)條件，按實(shí)施例25相似方法，制備標(biāo)題化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-〔4-亞甲基-1-氰亞甲基苯基〕-2H-四唑(0.459g，1.03mmol)疊氮化三(正丁基)錫(5.0ml，19mmol)DME(10ml)回流時(shí)間5天甲醇(15ml)1NHCl(15ml)攪拌時(shí)間，溫度室溫?cái)嚢柽^夜閃速色譜(Kieselgel 60，230-400目，4cm×15mc(長(zhǎng)))梯度洗脫步驟＊
1∶1乙酸乙酯∶己烷(0.51);
＊

3∶2乙酸乙酯∶己烷(0.51);
＊

7∶3乙酸乙酯∶己烷(0.51);
＊加1%乙酸結(jié)晶乙酸乙酯/己烷收率0.38g(75%)m.p.128-129℃n.m.r.與結(jié)構(gòu)一致;
元素分析C25H30N8O3理論值C，61.21;H，6.16;N，22.84;
實(shí)測(cè)值C，61.42;H，6.11;N，22.63.
實(shí)施例555-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-2H-四唑-2-〔4-(亞甲基)水楊酸〕用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例44相似方法，從相應(yīng)的乙酰氧基取代的乙酯得到標(biāo)題的羥基取代的羧酸化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-(4-亞甲基(乙酰基水楊酸)乙酯)-2H-四唑(3.1g，5.8-6.2mmol)4NKOH(15ml)無水乙醇(75ml)攪拌時(shí)間在回流溫度攪拌3小時(shí)酸化6NHCl(10ml)＊兩相分配水(50ml)乙酸乙酯(250ml)＊(水首先加入使鹽溶解，然后濃縮物在兩相間分配)結(jié)晶a制備級(jí)HPLC(二氧化硅柱)分離，用從含30%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸(41)至含60%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸(41)進(jìn)行梯度洗脫，然后從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶。
收率0.33g(12%)m.p.138-140℃n.m.r.與結(jié)構(gòu)一致元素分析C24H28N4O6理論值C，61.53;H，6.02;N，11.96;
實(shí)測(cè)值C，61.54;H，6.26;N，11.78.
實(shí)施例565-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-1H-四唑-1-〔(4-亞甲基)-3-羥基苯甲酸〕用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例44相似方法，從相應(yīng)的乙酰氧基取代的乙酯得標(biāo)題的羥基取代羧酸化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-1H-四唑-1-(4-亞甲基)-3-乙酰氧基苯甲酸乙酯)(3.4g，6.3mmol)4NKOH(12ml)無水乙醇(100ml)攪拌時(shí)間過夜酸化6NHCl(10ml)＊兩相分配水乙酸乙酯(200ml)＊(水首先加到酸化的混合物中，使鹽溶解，過濾并濃縮)結(jié)晶a制備級(jí)HPLC分離(二氧化硅柱)用從含30%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸(21)至3∶2乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸(21)進(jìn)行梯度洗脫;再用恒溶劑，3∶2乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸(41)洗脫。
b產(chǎn)物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶收率0.85g(29%)m.p.160-163℃n.m.r.與結(jié)構(gòu)一致;
元素分析C24H28N4O6理論值C，61.53;H，6.02;N，11.96;
實(shí)測(cè)值C，61.59;H，6.02;N，11.93.
實(shí)施例575-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-2H-四唑-2-〔4-(亞甲基)-3-羥基苯甲酸〕用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例44相似方法，從相應(yīng)的乙酯得到標(biāo)題的羧酸化合物5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(4-亞甲基-3-乙酰氧基苯甲酸乙酯)(4.0g，7.4mmol)4NKOH(15ml)無水乙醇(150ml)攪拌時(shí)間27小時(shí)酸化6NHCl(11ml，2.5pH)＊兩相分配水(50ml)乙酸乙酯(150ml)＊(足量的水首先加到混合物中，使生成溶液，再將溶液濃縮)結(jié)晶

制備HPLC分離;硅膠柱用從1∶3乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸(41)至1∶1乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸(41)進(jìn)行梯度洗脫;

從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶收率1.29g(37%)m.p.157-159℃n.m.r.與結(jié)構(gòu)一致;
元素分析C24H28N4O6理論值C，61.53;H，6.02;N，11.96;
實(shí)測(cè)值C，61.66;H，6.06;N，11.86.
實(shí)施例585-〔對(duì)(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-苯基〕-2H-四唑-2-〔對(duì)(亞甲基)苯甲酸〕用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例25相似方法，制得羧酸標(biāo)題化合物5-〔對(duì)(4-乙?；?3-羥基-2-(正丙基)苯氧基)苯基〕-2-〔對(duì)(亞甲基)芐腈〕-2H-四唑(0.28g，0.62mmol)無水乙醇(2ml)2.5NNaOH(10ml)回流時(shí)間過夜6NHCl(5ml)乙酸乙酯(萃取)(35ml)閃速色譜柱(Kieselgel

60，230-400目，2cm×15cm(長(zhǎng)))洗脫液(恒溶劑)1∶1乙酸乙酯∶己烷加1%乙酸結(jié)晶乙醚/己烷(然后在真空中過夜干燥)收率0.11g(38%)m.p.137-142℃n.m.r.與結(jié)構(gòu)一致;
元素分析C26H24N4O5理論值C，66.09;H，5.12;N，11.86;
實(shí)測(cè)值C，66.31;H，5.26;N，11.81.
實(shí)施例595-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-丁基〕-2-〔5-(1H-四唑-5-基)丙基〕-2H-四唑用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例25相似方法制備標(biāo)題化合物5-〔對(duì)(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)苯基-2-〔3-(氰)丙基〕-2H-四唑(0.60g，1.5mmol)疊氮化三(正丁基)錫(2.0ml，7.5mmol)DME(5.0ml)回流時(shí)間42小時(shí)甲醇(20ml)1NHCl(8ml)攪拌時(shí)間，溫度室溫?cái)嚢?小時(shí)閃速色譜(Kieselgel

60，230-400目，4cm×15cm(長(zhǎng)))＊梯度洗脫步驟①30%乙酸乙酯/己烷(11);
②40%乙酸乙酯/己烷(0.51);
③50%乙酸乙酯/己烷(0.51);
④60%乙酸乙酯/己烷(0.51);
⑤70%乙酸乙酯/己烷(0.51);
＊(在梯度洗脫步驟的每個(gè)混合物中均含有1%乙酸)結(jié)晶濃縮物(油狀物)溶于乙酸乙酯/己烷成泡沫狀，48小時(shí)后開始結(jié)晶，將所有固體物從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶收率0.22g(33%)n.m.r.與結(jié)構(gòu)一致;
元素分析C22H24N8O3理論值C，58.92;H，5.39;N，24.99;
實(shí)測(cè)值C，58.66;H，5.46;N，24.90.
實(shí)施例605-〔對(duì)(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)苯基〕-2H-四唑-2-〔4-丁酸〕用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例29相似方法制得羧酸標(biāo)題化合物
5-〔對(duì)-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)苯基〕-2-〔4-丁腈〕-2H-四唑(0.60g，1.5mmol)無水乙醇(5ml)2.5NNaOH(15ml)回流時(shí)間26小時(shí)6NHCl(6ml，pH2)(混合物分配于乙酸乙酯(50ml)和水(25ml)之間。(分出的)有機(jī)物相用水(25ml)再用鹽水(25ml)洗滌，干燥，在真空中濃縮得油狀物。
結(jié)晶將油狀物用四氯化碳處理兩次，濃縮，在室溫于真空中干燥1小時(shí)，從乙醚中重結(jié)晶，(存放于冰箱內(nèi)過夜)。
收率0.30g，47%m.p.129-131℃;
n.m.r.與結(jié)構(gòu)一致;
元素分析C22H24N4O5理論值C，62.25;H，5.70;N，13.20;
實(shí)測(cè)值C，62.45;H，5.91;N，13.17.
實(shí)施例615-〔3-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-丙基〕-1H-四唑-1-〔5-戊酸〕用下列反應(yīng)條件，按實(shí)施例44相似方法從相應(yīng)的乙酯得到標(biāo)題羧酸化合物5-〔3-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丙基〕-1H-四唑-1-(5-戊酸乙酯)(0.70g，1.6mmol)4NKOH(3ml)無水乙醇(25ml)
攪拌時(shí)間2小時(shí)酸化6NHCl(2ml，pH2)兩相分配水(10ml)乙酸乙酯(30ml)結(jié)晶從乙醚中結(jié)晶收率0.37g(57%)m.p.96-99℃n.m.r.與結(jié)構(gòu)一致元素分析C20H28N4O5理論值C，59.39;H，6.98;N，13.85;
實(shí)測(cè)值C，59.46;H，7.05;N，13.72.
實(shí)施例625-〔3-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)-丙基〕-2H-四唑-2-(5-戊酸)5-〔3-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基〕-2H-四唑-2-(5-戊酸乙酯)(2.30g，5.32mmol)，無水乙醇(75ml)和4N氫氧化鉀溶液(10ml)混合，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入6N鹽酸(7ml)使反應(yīng)溶液的pH調(diào)至約為2。
過濾反應(yīng)混合物，于真空濃縮濾液，剩余物分配于乙酸乙酯(60ml)和水(30ml)之間，有機(jī)物相用鹽水洗，硫酸鎂干燥，于真空濃縮得到油狀物，放置后結(jié)晶，該油狀物從乙醚/己烷中重結(jié)晶得1.55g(72%)無色結(jié)晶產(chǎn)物m.p.62-64℃元素分析C20H20N4O5理論值C，59.39;H，6.98;N，13.85;
實(shí)測(cè)值C，59.65;H，6.74;N，13.85.
制備14-(1H-四唑-5-基)丁酸乙酯4-氰基丁酸乙酯(約15g)溶于DME，向其中加入疊氮化三(正丁基)錫(5ml)，反應(yīng)溶液加熱至85℃過夜，然后冷卻至室溫，該冷溶液用甲醇(20ml)稀釋，再加入1N鹽酸(20ml)，將該溶液攪拌1小時(shí)，然后分配于乙酸乙酯和水之間，分離有機(jī)物層，硫酸鎂干燥，減壓蒸

，剩余物通過制備級(jí)HPLC(二氧化硅柱)色譜分離，用含30%-70%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸的洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物3.39gn.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ4.2(q，2H);2.95(t，2H);2.5(t，2H);2.1(t，2H);1.3(t，3H).
制備24-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酸乙酯4-氰甲基苯甲酸乙酯(約8g)溶于DME(10ml)，向溶液中加入疊氮化三(正丁基)錫(5ml)，攪拌生成的溶液并在85℃加熱過夜。該溶液冷卻至室溫，用甲醇稀釋該已冷的溶液，然后用1N鹽酸酸化，該酸化混合物攪拌1小時(shí)后分配于乙酸乙酯和水之間，分離有機(jī)物相、硫酸鎂干燥、過濾，于真空中濃縮。
濃縮物通過制備級(jí)HPLC(二氧化柱)色譜分離，用從含30%至50%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸的洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，得到1.28g標(biāo)題產(chǎn)物n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ8.0(d，2H);7.4(d，2H);4.4(s，2H);4.4(q，2H);1.4(t，3H).
制備32′-羥基-3′-正丙基-4′-(4-溴代丁氧基)苯乙酮2′.4′-二羥基-3′-正丙基苯乙酮(19.1g)，1，4-二溴丁烷(48ml，0.4mol)，碳酸鉀(13.8g)，和碘化鉀(50mg)混合于MEK(300ml)中，攪拌反應(yīng)混合物并加熱至回流溫度過夜，然后冷卻至室溫，該冷卻的溶液分配于乙酸乙酯和水之間，分離有機(jī)物相，硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。該濃縮物通過制備級(jí)HPLC(二氧化硅柱)色譜分離，用從含1%至含20%乙酸乙酯的己烷洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，得到11.2g標(biāo)題產(chǎn)物。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.8(s，1H);7.6(d，1H);6.45(d，1H);4.1(t，2H);3.55(t，2H);2.7(t，2H);2.65(s，3H);2.25(m，2H);2.05(m，2H);1.58(m，2H);0.98(t，3H).
實(shí)施例632-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-5-丁酸乙酯和其相應(yīng)的1H-四唑異構(gòu)體將(3.3g)2′-羥基-3′-正丙基-4′-(4-溴丁氧基)苯乙酮，4-(1H-四唑-5-基)丁酸乙酯(1.98g)，碳酸鉀(1.4g)，碘化鉀(100mg)和MEK(100ml)混合，攪拌并加熱至回流溫度2小時(shí)，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并于真空濃縮。該濃縮物通過制備級(jí)HPLC(二氧化硅柱)色譜分離，先用從含30%至含60%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸(各為41)的洗脫劑梯度洗脫，再用從含60%至含100%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸(各為21)的洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，通過色譜分離得到標(biāo)題產(chǎn)物的2H-四唑異構(gòu)體2.4g和標(biāo)題產(chǎn)物的1H-四唑異構(gòu)體0.90g。
2H-2-四唑異構(gòu)體的n.m.r.為(300 MHz，CDCl3)δ12.8(s，1H);7.6(d，1H);6.4(d，1H);4.7(t，2H);4.2(q，2H);4.1(t，2H);3.0(t，2H);2.65(t，2H);2.6(s，3H);2.4(t，2H);2.2(m，4H);1.9(m，2H);1.55(m，2H);1.3(t，3H);0.98(t，3H).
1H-1-四唑異構(gòu)體的n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.8(s，1H);7.6(d，1H);6.4(d，1H);4.4(t，2H);4.1(m，4H);3.0(t，2H);2.65(t，2H);2.6(s，3H);2.5(t，2H);2.2(m，4H);1.9(m，2H);1.55(m，2H);1.3(t，3H);0.97(t，3H).
實(shí)施例642-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-5-丁酸在無水乙醇(20ml)中混合2-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-5-丁酸乙酯(2.4g)與5N氫氧化鉀溶液(20ml)，該混合物加熱至50℃0.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。該冷卻的混合物分配于乙酸乙酯和水之間，分離有機(jī)物相，硫酸鎂干燥，過濾，于真空濃縮，該濃縮物通過制備級(jí)HPLC(二氧化硅柱)色譜分離，用從含25%至含50%乙酸乙酯的己烷加1%乙酸乙洗脫劑進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題產(chǎn)物n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.80(s，1H);7.54(d，1H);6.35(d，1H);4.60(t，2H);4.01(t，2H);2.82(m，2H);2.57(t，2H);2.51(s，3H);2.20(m，4H);1.95(m，2H);1.80(m，2H);1.46(m，2H);0.88(t，3H).
實(shí)施例651-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-(正丙基苯氧基)丁基〕-1H-四唑-5-丁酸1-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-1H-四唑-5-丁酸乙酯(900mg)與5N氫氧化鉀(20ml)和無水乙醇(10ml)混合。該混合物加熱至50℃0.5小時(shí)，然后冷卻至室溫，該冷卻的溶液分配于水和乙酸乙酯之間，分離出水相，加入1NHCl將其pH調(diào)至2.5，該酸化的水層用乙酸乙酯萃取，將萃取物用硫酸鎂干燥，于真空處理干燥，剩余物從乙酸乙酯和己烷的混合物中重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.75(s，1H);7.60(d，1H);6.42(d，1H);4.39(t，2H);4.09(t，2H);2.96(s，3H);2.55(t，2H);2.16(m，4H);1.90(m，2H);1.53(m，2H);0.92(t，3H);
元素分析C20H28N4O5理論值C，59.39;H，6.98;N，13.85;
實(shí)測(cè)值C，59.16;H，6.95;N，13.58.
實(shí)施例664-〔〔2-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)-2H-四唑-5-基〕甲基〕苯甲酸乙酯及其相應(yīng)的1H-異構(gòu)體2′-羥基-3′-(正丙基)-4′-(溴丁氧基)苯乙酮(1.65g，5mmol)，4-(1H-四唑-5-基甲基)苯甲酸乙酯(1.16g，5mmol)，碘化鉀(50ml)，碳酸鉀(64g)和MEK(200ml)混合，然后攪拌并在回流溫度加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后分配于乙酸乙酯和水之間。分離有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并于真空濃縮。該濃縮物通過制備級(jí)HPLC(二氧化硅柱)色譜分離，用從含20%至含40%乙酸乙酯的己烷洗脫劑梯度洗脫，得到1.3g標(biāo)題產(chǎn)物的2H-四唑異構(gòu)體。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.8(s，1H);8.0(d，2H);7.6(d，1H);7.4(d，2H);6.4(d，1H);4.8(t，2H);4.4(q，2H);4.35(s，2H);4.1(t，2H);2.65(t，2H);2.6(s，3H);2.3(m，2H);1.9(m，2H);1.6(m，2H);1.4(t，3H);and 0.95(t，3H);
280mg標(biāo)題產(chǎn)物的2H-四唑異構(gòu)體n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.8(s，1H);8.0(d，2H);7.6(d，1H);7.3(d，2H);6.4(d，1H);4.4(t，2H);4.4(q，2H);4.35(s，2H);4.1(t，2H);2.65(t，2H);2.6(s，3H);2.3(m，2H);2.0(m，2H);1.8(m，2H);1.4(t，3H);0.9(t，3H).
實(shí)施例674-〔〔2-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-5-基〕甲基〕苯甲酸將4-〔〔2-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-4-基〕甲基〕苯甲酸乙酯(1.3g()與5N氫氧化鉀溶液(20ml)在無水乙醇(10ml)中的溶液混合，將該溶液加熱至60℃維持0.5小時(shí)，將溶液冷卻至室溫，將該冷卻的溶液分配于乙酸乙酯和水中。分離出水層，加入1NHCl使其pH調(diào)至2.5，用乙酸乙酯萃取酸化的水層，萃取液用硫酸鎂干燥、過濾，于真空濃縮。濃縮物從乙醚中重結(jié)晶，得到產(chǎn)物。
n.m.r.(300 MHz，CDCl3)δ12.79(s，1H);8.06(d，2H);7.59(d，1H);7.43(d，2H);6.40(d，1H);4.70(t，2H);4.33(s，2H);4.06(t，2H);2.63(t，2H);2.58(s，3H);2.25(m，2H);1.86(m，2H);1.54(m，2H);0.93(t，3H).
元素分析C24H28N4O5理論值C，63.70;H，6.24;N，12.38;
實(shí)測(cè)值C，63.72;H，6.35;N，12.10.
實(shí)施例684-〔〔1-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基-苯氧基)丁基〕-1H-四唑-5-基〕甲基〕苯甲酸用下列試劑和起始物質(zhì)，按實(shí)施例67相似方法進(jìn)行反應(yīng)4-〔〔1-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-1H-四唑-5-基〕甲基〕苯甲酸乙酯(280mg);
5NKOH(5ml);
無水乙醇(5ml);
(在50℃攪拌0.5小時(shí))將冷卻的反應(yīng)溶液分配于乙酸乙酯和水之間，水層用1N鹽酸酸化，用水洗滌，干燥，蒸

至干，剩余物從乙醚中重結(jié)晶，得85mg標(biāo)題產(chǎn)物。
m.p.99-102℃;n.m.r.(300 MHz，CDCl3)12.77(s，1H);8.05(d，2H);7.60(d，1H);7.30(d，2H);6.35(d，1H);4.39(s，2H);4.26(t，2H);3.94(t，2H);2.59(t，2H);2.57(s，3H);1.99(m，2H);1.76(m，2H);1.52(m，2H);0.91(t，3H).
元素分析C24H28N4O5理論值C，63.70;H，6.24;N，12.38;
實(shí)測(cè)值C，63.64;H，6.23;N，11.94.
實(shí)施例695-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(α-(對(duì)亞甲基苯甲酸)鈉鹽5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(α-(對(duì)亞甲基-對(duì)-苯甲酸))(9.05g，20.0mmol)，無水乙醇(200ml)和5N氫氧化鈉(4.0ml，20mmol)混合，于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后減壓濃縮，生成的泡沫狀物在乙醚中攪拌，于室溫過夜。以吸濾法收集這樣得到的白色固體物，于真空中在35℃干燥過夜，得到標(biāo)題產(chǎn)物，8.4g(89)。
m.p.215℃(dec.);n.m.r.(300 MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H);7.82(d，2H);7.76(d，1H);7.20(d，2H);6.59(d，1H);5.83(s，2H);4.08(t，2H);2.89(t，2H);2.55(s，3H);1.82(m，4H);1.41(m，2H);0.81(t，3H).
元素分析C24H27N4O5理論值C，60.75;H，5.74;N，11.81;
實(shí)測(cè)值C，60.69;H，5.65;N，11.90.
實(shí)施例705-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基〕-2H-四唑鈉鹽5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-2H-四唑(0.88g，2.0mmol)懸浮于無水乙醇(10ml)中，向其滴加5N氫氧化鈉溶液(0.40ml)。在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后于真空濃縮，將乙醇加至濃縮物中再次進(jìn)行濃縮，產(chǎn)生的油狀物在真空中干燥形成泡沫狀物，該泡沫狀物于真空干燥過夜，得到標(biāo)題產(chǎn)物0.60g(65%)。
n.m.r.(300 MHz，DMSO-d6)δ12.81(s，1H);7.78(d，1H);6.61(d，1H);4.60(t，2h);4.11(t，2H);2.90(t，2H);2.62(t，2H);2.56(s，3H);2.50(m，2H，partially obscured by DMSO peak at 2.49);1.86(m，6H);1.54(m，2H);1.44(m，2H);0.85(t，3H).
元素分析C21H29N8O3Na·1/2H2O理論值C，53.27;H，6.39;N，23.66;
實(shí)測(cè)值C，53.22;H，6.29;N，23.67.
實(shí)施例71用下列組分制備硬明膠膠囊含量(mg/每個(gè)膠囊)5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-2H-四唑250淀粉200硬脂酸鎂10將上述組分混合并以460mg量裝填入硬明膠膠囊。
實(shí)施例72用下列組分制備藥片含量(mg/每片)5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-2H-四唑，鈉鹽250微晶纖維素400烘制二氧化硅10硬脂酸鎂5將上述組分混合并壓制成每片重665mg的藥片。
實(shí)施例73制備含有下列組分的氣溶膠溶液重量%5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(α-(對(duì)亞甲基苯甲酸))鈉鹽0.25乙醇30.00推進(jìn)劑11(三氯代氟甲烷)10.25推進(jìn)劑12(二氯代二氟甲烷)29.75推進(jìn)劑114(二氯代四氟乙烷)29.75
將活性化合物溶于乙醇，該溶液加到推進(jìn)劑11中，冷至-30℃，轉(zhuǎn)移到加料裝置。然后按所需量加料進(jìn)入容器，進(jìn)一步用冷注法或壓注法，將預(yù)先混合的推進(jìn)劑12和114灌入，然后把閥門裝置安裝到容器上。
實(shí)施例74按下列方法制備每片含60mg活性組分的藥片5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(α-(對(duì)亞甲基苯甲酸))，鈉鹽60mg淀粉45mg微晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4mg羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石粉1mg總計(jì)150mg將活性組分、淀粉和纖維素用美制45目的篩過篩，充分混合，該粉末與聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后通過美制14目篩。將這樣制成的顆粒在50-60℃干燥，通過美制18目篩。將羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先通過美制60目篩，然后將其加入上述顆粒中，混合后在制片機(jī)上壓制成每片重150mg的藥片。
實(shí)施例75按下述方法制備每粒含80mg藥劑的膠囊5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-2H-四唑80mg淀粉59mg微晶纖維素59mg
硬脂酸鎂2mg合計(jì)200mg將活性組分，纖維素，淀粉和硬脂酸鎂混合，通過美制45目篩，以每個(gè)200mg的量裝填入硬明膠膠囊。
實(shí)施例76按下述方法制備每個(gè)含225mg活性組分的栓劑5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-丙基苯氧基)丁基〕-2H-四唑-2-(4-丁酸)225mg不飽和或飽和脂肪酸甘油酯加至2000mg上述活性組分通過美制60目篩，懸浮于脂肪酸甘油酯中，該脂肪酸甘油酯事先用所需的最少熱量熔融，然后將混合物倒入標(biāo)稱容量為2g的栓劑模子中，讓其放冷。
實(shí)施例77按下述方法制備每5ml劑量含50mg藥劑的懸浮液5-〔4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基〕-2-〔4-(1H-四唑-5-基)丁基〕-2H-四唑50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖1g羥苯甲酸甲酯0.05mg羥苯甲酸丙酯0.03mg香味劑適量色料適量加純水至5ml將藥劑通過美制45目篩，與羧甲基纖維素鈉、糖和部分水混合，形成懸浮液，然后溶入兩種羥苯甲酸酯、香味劑和色料，加入一些水并攪拌，然后加入足量的水達(dá)到所需的體積。
權(quán)利要求
1.制備式Ⅰ化合物或其藥物上可接受鹽的方法
式中R1是C1-C8烷基或苯基，R2是C2-C8烷基或C3-C6鏈烯基，L1是C3-C10亞烷基或苯基，[Tet]為下式的二取代1H-或2H-四唑基環(huán)。
L2是1)C1-C10亞烷基，或2)下式的芐基
其中R7是氫原子，羥基或乙酰氧基，n是0至3(并且鍵接在環(huán)上的單個(gè)亞甲基也是鍵接在四唑基環(huán)[Tet]上)，A是1)式-COOH的基；2)5-(四唑基)基團(tuán)，但當(dāng)L1為苯基時(shí)，-L2-A不能鍵接在[Tet]四唑基環(huán)的5位上，本方法包括a)水解式Ⅱ的腈或酯中間體
式中R1，R2和L1的定義如前，[TetB]為下式的二取代1H-或2H-四唑基環(huán)
式中L2是1)C1-C10亞烷基，或2)下式的芐基
其中R7是乙酰氧基或保護(hù)的羥基，n是0至3(并且單個(gè)亞甲基也是鍵接在[TetB]上)B是-COOR8或氰基，其中R8是乙基或羧基保護(hù)基，或b)用疊氮衍生物處理式Ⅱ的腈中間體
式中R1，R2，L1和[TetB]的定義如前，B為氰基，和c)任選將上面所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其制備的化合物中，[Tet]為下式的二取代2H-四唑基環(huán)
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其制備的化合物中，R1是甲基，R2是正丙基和L1是正-(C3-C6)烷基或苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其制備的化合物為5-[4-(4-乙酰-3-羥基-2-正丙基苯氧基)丁基]-2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-2H-四唑或其藥物上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供二取代的四唑化合物，其在選擇的組織中能對(duì)白三烯C
文檔編號(hào)C07D257/04GK1031224SQ8810604
公開日1989年2月22日 申請(qǐng)日期1988年8月12日 優(yōu)先權(quán)日1987年8月14日
發(fā)明者溫斯頓·斯坦利·馬歇爾, 桑德拉·凱·西格蒙德, 西莉亞·安·懷特西特 申請(qǐng)人:伊萊利利公司