專(zhuān)利名稱(chēng)：在基本無(wú)水條件下從2-酮-l-古洛糖酸應(yīng)用酸催化劑和具有低親水-親脂平衡值的親脂表 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從2-酮-L-古洛糖酸制造L-抗壞血酸，更具體講是涉及在基本無(wú)水條件下，從2-酮-L-古洛糖酸應(yīng)用具有低親水-親脂平衡值的親脂表面活性劑及基本無(wú)水的氯化氫催化劑制造L-抗壞血酸。
制造L-抗壞血酸的最成功和通用的方法是依據(jù)由Paichstein和Grussner在Helv.Chim.-Acta.，17，311-328(1934)上敘述的從d-古洛糖通過(guò)山梨糖和2-酮-L-古洛糖酸的多步合成法。L-抗壞血酸可以通過(guò)在水中于100℃加熱2-酮-L-古洛糖酸而得到，或可以通過(guò)2-酮-L-古洛糖酸(L-木-2-己酮糖酸)的酯化而得到，后一種方法是將2-酮-L-古洛糖酸于甲醇中用甲醇鈉處理，再用氯化氫氣體酸化轉(zhuǎn)化成L-抗壞血酸。
在A(yíng)dvancesinCarbohydrateChemistryandBiochemistry，Vol.37，PP.79-155(1980)中提供了制造L-抗壞血酸的各種技術(shù)的綜述。L-抗壞血酸除了用作為維生素(維生素C)之外，還有許多另外的工業(yè)和商業(yè)用途。
基于1970年10月5日提交的申請(qǐng)?zhí)枮?7，371的日本專(zhuān)利公布件48(1973)-15931中有關(guān)的L-抗壞血酸的制造已刊登在ChemicalAbstracts，Vol.79，1973，P.352(53169Z)上。該專(zhuān)利公布件揭示了在不活潑的溶劑和表面活性劑存在下，通過(guò)用濃鹽酸處理雙丙酮-2-酮-1-古洛糖酸水合物、2-酮-L-古洛糖酸水合物或2-酮-L-古洛糖酸來(lái)制備L-抗壞血酸。上述專(zhuān)利公布件通過(guò)之施例揭示了將100g雙丙酮-2-酮-L-古洛糖酸，300ml苯，0.3g十八烷基丙二胺二油酸酯和10ml濃鹽酸在65℃加熱5小時(shí)，得到58.7gL-抗壞血酸(純度97.5%)。
1987年2月12日公布的專(zhuān)利合作條約國(guó)際申請(qǐng)WO87/00839(對(duì)先前的1985年8月9日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列號(hào)764，262要求優(yōu)先權(quán))，是敘述在基本上無(wú)水條件下，用表面活性劑和基本上無(wú)水的氯化氫酸性氣體催化劑，由2-酮-L-古洛酮酸一步轉(zhuǎn)化成為L(zhǎng)-抗壞血酸的方法。
上述這些文獻(xiàn)既沒(méi)有敘述或建議在基本上無(wú)水條件下，用具有從約4.3至約10.2的低親水-親脂平衡值的親脂性表面活性劑進(jìn)行由2-酮-L-古洛糖酸(下文有時(shí)稱(chēng)為2-KGA)至L-抗壞血酸的一步法轉(zhuǎn)化，也沒(méi)有敘述在這些條件下進(jìn)行這類(lèi)反應(yīng)會(huì)達(dá)到高的收率和高的純度，即能將L-抗壞血酸粗產(chǎn)物有效地轉(zhuǎn)化成提純精制的L-抗壞血酸。
概括說(shuō)明，本發(fā)明設(shè)計(jì)了一個(gè)制造L-抗壞血酸的方法通過(guò)(a)由2-酮-L-古洛糖酸和在任選含有共溶劑的上層有機(jī)物層中的具有從約4.31至約10.2的低親水-親脂平衡值的親脂性表面活性劑形成基本上無(wú)水的漿液，和(b)所述漿液與基本上無(wú)水的氯化氫氣體酸性催化劑反應(yīng)，將所述的2-酮-L-古洛糖酸轉(zhuǎn)化成L-抗壞血酸。制造L-抗壞血酸的一個(gè)優(yōu)選方法是應(yīng)用2-酮-L-古洛糖酸的一種水合物，一種脂肪酸脫水山梨醇酯表面活性劑和一種醇共溶劑。
制造L-抗壞血酸的該種一般方法包括(a)由2-酮-L-古洛糖酸和在任選含有共溶劑的上層有機(jī)物層中的具有從約4.3至約10.2的低親水-親脂平衡值的親脂性表面活性劑形成基本上無(wú)水的漿液(即除由于生產(chǎn)條件中已存在的少量水外，不另外加入游離的水，并且包括以上述酮的水合物形式存在的少量水)，和(b)所述漿液與基本無(wú)水的酸催化劑反應(yīng)，將所述2-酮-L-古洛糖酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-抗壞血酸。當(dāng)應(yīng)用2-酮-L-古洛糖酸(定義如下)的水合物作為反應(yīng)物時(shí)，除由于生產(chǎn)條件已存在的極少量水外而不另加入游離的水，即能很好地進(jìn)行本發(fā)明的一步法反應(yīng)。將游離水量增加至高于上述的量將會(huì)降低收率。這種不希望出現(xiàn)的效應(yīng)是由于L-抗壞血酸在水溶液中的酸存在下會(huì)發(fā)生部分分解而造成的。
2-酮-L-古洛糖酸中間體能從市售的L-山梨糖起始，通過(guò)若干已知的合成路線(xiàn)而得到。將-L-山梨糖以雙丙酮化合物的形式加以保護(hù)，可在丙酮中用二甲氧基丙烷與硫酸催化劑來(lái)實(shí)施。然后，該雙丙酮-L-山梨糖可在氯化鎳催化劑存在下，用堿性次氯酸鈉進(jìn)行氧化，得到雙丙酮-2-酮古洛糖酸。通過(guò)在蒸餾水中加熱可將該雙丙酮-2-酮古洛糖酸除去保護(hù)基，生成2-酮-L-古洛糖酸。
為達(dá)到基本上無(wú)水的反應(yīng)條件的一個(gè)方便方法，是通過(guò)使用2-酮-L-古洛糖酸水合物。然而，2-酮2-L-古洛糖酸的一水合物是一種真實(shí)的水合物，因?yàn)樵俣嗟乃赡軙?huì)與該固體呈非結(jié)合水的形式相連。2-酮-L-古洛糖酸在真空中于50℃干燥過(guò)夜得2-酮-L-古洛糖酸n水合物，其中n是從0至約0.5的水合物。當(dāng)在室溫風(fēng)干時(shí)得到的2-酮-L-古洛糖酸n水合物，其中n是從1至約2的水合物。優(yōu)選物料是通過(guò)在室溫干燥過(guò)夜而成，得到2-酮-L-古洛糖酸nH2O水合物，其中n是約1.5。在2-酮-L-古洛糖酸的水合態(tài)與其轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-抗壞血酸之間顯示有相互關(guān)系。通常，當(dāng)2-酮-L-古洛糖酸的水合態(tài)減少至低于某一最佳水平時(shí)，會(huì)相應(yīng)減低其轉(zhuǎn)化成L-古洛糖酸的收率。這點(diǎn)能通過(guò)控制在2-酮-L-古洛糖酸、氯化氫或共溶劑中的水量來(lái)達(dá)到，并且可能需要將氯化氫溶解于反應(yīng)混合物中。應(yīng)注意的是，在基本上無(wú)水(即缺水)條件下觀(guān)察到對(duì)于水合態(tài)的依賴(lài)關(guān)系?？蓪O少量的水加至反應(yīng)介質(zhì)中以幫助環(huán)化;然而，如果該水合態(tài)足夠高(例如至少在約0.1，最好是約1.5)，并能滿(mǎn)足其它反應(yīng)條件時(shí)則不需要另外加入水。
L-抗壞血酸是白色結(jié)晶體，熔點(diǎn)192℃，并且其在水中的D線(xiàn)鈉光比旋光度為+24°。在溶液中，L-抗壞血酸的pK1為4.17，pK2為11.79。
已知L-抗壞血酸在酸性水溶液中發(fā)生分解，其在70℃的一級(jí)反應(yīng)半衰期為5小時(shí)。因此，要求將L-抗壞血酸與鹽酸水溶液的接觸時(shí)間減少到最低限度。在本發(fā)明中，這個(gè)要求可以通過(guò)將2-酮-L-古洛糖酸在用作反應(yīng)介質(zhì)的上層有機(jī)物層中制成漿液來(lái)達(dá)到。上層的有機(jī)物層可以是芳族烴溶劑，脂族烴溶劑、鹵代烴溶劑或它們的混合物。代表性的芳烴溶劑包括甲苯、二甲苯、苯、乙苯及其它們的混合物。優(yōu)選的有機(jī)溶劑是甲苯，可以單獨(dú)用甲苯或是它們與其它有機(jī)或脂族溶劑相混合。代表性的脂族烴溶劑包括己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、十二烷和它們的混合物。鹵代烴溶劑的代表是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷。
非離子、陽(yáng)離子和陰離子型表面活性劑能用于本發(fā)明;然而優(yōu)選的是非離子和陽(yáng)離子型表面活性劑并包括其混合物。更優(yōu)選的是那些具有低親水-親脂平衡值(HLB)的非離子和陽(yáng)離子型表面活性劑。
具有HLB值從約4.3至約10.2的表面活性劑，并含有≤1的等效的水能發(fā)揮很好效能。最佳的含水量取決于表面活性劑的類(lèi)型，對(duì)于親脂性越強(qiáng)的表面活性劑，越是需要較少量的水。還應(yīng)注意的是，具有較低HLB值的表面活性劑將會(huì)使L-抗壞血酸粗產(chǎn)物的顏色顯著改進(jìn)，其中一部分原因是由于較親脂性表面活性劑對(duì)于在反應(yīng)期間形成的、存在于有機(jī)物相中的帶色雜質(zhì)有更高的溶解能力。顏色較淺并含有較少的有色不溶物和極少雜質(zhì)的粗產(chǎn)物，它們較容易純化。能用于本發(fā)明的表面活性劑的實(shí)例包括季銨鹽、鏻鹽、胺類(lèi)(它們是陽(yáng)離子來(lái)源)，冠醚、乙氧基化醇、穴狀配體、氨基聚醚、磷?；鶃嗧俊⒛承┨烊划a(chǎn)生的離子載體、甘油酯、脂肪酸失水山梨醇酯和它們的混合物。雖然個(gè)別的表面活性劑會(huì)大于10.2或小于4.3，只要它們與其它的HLB值表面活性劑混用時(shí)使兩者的平均HLB值在約4.3-10.2范圍，本發(fā)明就能應(yīng)用這類(lèi)表面活性劑。代表性的表面活性劑包括氯化十六烷基三甲基銨、油胺、氯化四丁銨、氯化芐基三乙基銨、氯化三辛基銨、氯化三辛基甲基銨、四丁基硫酸氫銨、氯化十二烷基三甲基銨、氯化十八烷基三甲基銨、氯化二(氫化牛羊脂基)二甲基銨、氯化聚氧乙烯(15)十八烷基甲基銨、氯化十八烷基二(2-羥乙基)甲基銨、氯化油基二(2-羥乙基)甲基銨、聚乙氧基化胺、油基二(2-羥乙基)胺、單月桂酸失水山梨醇酯、三硬脂酸失水山梨醇酯、單油酸失水山梨醇酯和它們的混合物。其中不含氮的化合物是較優(yōu)選的表面活性劑。脂肪酸失水山梨醇酯是最優(yōu)選級(jí)的表面活性劑。每克2-酮-L-古洛糖酸的表面活性劑的典型用量是從1mg至約250mg。
可用于本發(fā)明反應(yīng)的其它表面活性劑物質(zhì)是本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所熟知的。表面活性劑的一般說(shuō)明可以在McCutcheon′sEmulsifier和DetergentsI，1983McCutcheonPub.Co.中查找。
該無(wú)水或基本上無(wú)水的酸催化劑可以是一種或多種無(wú)機(jī)酸。代表性的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、硫酸、磷酸和氫氟酸。優(yōu)選的無(wú)機(jī)酸是氯化氫氣體?；旧蠠o(wú)水的氯化氫氣體勝于其它酸的優(yōu)點(diǎn)是成本低，容易從L-抗壞血酸中除去，生成的副產(chǎn)物比其它無(wú)機(jī)酸要少，并且反應(yīng)時(shí)間短。在反應(yīng)中存在少量水時(shí)，例如當(dāng)用作水相的2-酮-L-古洛糖酸的水合程度只能滿(mǎn)足在基本上無(wú)水的氯化氫氣體中使水達(dá)到飽和時(shí)，那么這少量的水對(duì)于得到高收率的L-抗壞血酸來(lái)說(shuō)可能是必需的。
應(yīng)用共溶劑可增加氣態(tài)的無(wú)水氯化氫酸催化劑的溶解度。該共溶劑可以是醇、醚、酯或酮或它們的混合物。能用于本發(fā)明的共溶劑的實(shí)例包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、己醇、庚醇、辛醇、丙酮、異丙醚和它們的混合物。優(yōu)選的共溶劑是醇類(lèi)，尤其是己醇和庚醇。使用共溶劑能有效地減少基本上無(wú)水的氯化氫氣體酸催化劑的總消耗量，該消耗量的減少程度是達(dá)到不含共溶劑體系的1/10或更少。通常在共溶劑存在下進(jìn)行2-酮-L-古洛糖酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-抗壞血酸，然而，對(duì)于所用表面活性劑的HLB值可能需要調(diào)節(jié)，這樣可以在反應(yīng)接近結(jié)束時(shí)防止發(fā)生固體物凝聚。對(duì)于每克2-酮-L-抗壞血酸而言，共溶劑的典型用量是從約0.01ml至約0.04ml。
L-抗壞血酸的收率和純度對(duì)于反應(yīng)時(shí)間和溫度也是敏感的。最佳反應(yīng)溫度是在從約40℃至約80℃的范圍，最佳反應(yīng)時(shí)間是在從約2小時(shí)至約5小時(shí)。通常較低的反應(yīng)溫度由于轉(zhuǎn)化不快而需要長(zhǎng)時(shí)間反應(yīng)。一般較高的溫度能得到滿(mǎn)意的轉(zhuǎn)化率，但是得到的粗產(chǎn)物收率低(可能發(fā)生分解)。優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間是從約2小時(shí)至約4小時(shí)，優(yōu)選的反應(yīng)溫度是從約60℃至約70℃。在約65℃溫度和約3小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間能得到較高的L-抗壞血酸粗產(chǎn)物收率。當(dāng)然，反應(yīng)可以在常壓或加壓條件下進(jìn)行。
“粗產(chǎn)物收率”是指從反應(yīng)中回收的總固體物量，按化學(xué)計(jì)算量產(chǎn)物的百分率表示?！鞍醇兌鹊男Ｕ章省北硎驹诳偣腆w物中含純產(chǎn)物的量，數(shù)值上等于該粗產(chǎn)物收率乘以產(chǎn)物的分析純度值。使用Thyodene指示器(Magnus化學(xué)公司產(chǎn)品)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)碘定量法測(cè)定，利用分析所得I滴定度，以百分純度表示粗產(chǎn)物中L-擴(kuò)壞血酸的含量。重結(jié)晶收率表示粗產(chǎn)物通過(guò)重結(jié)晶回收的純化產(chǎn)物，以用于重結(jié)晶步驟的粗產(chǎn)物(經(jīng)純度校正)的百分率來(lái)表示。衡算計(jì)量是指在重結(jié)晶后測(cè)到的總產(chǎn)物量，包括已分離的抗壞血酸和在母液中的產(chǎn)物。
粗產(chǎn)物的精制要求將固體物溶于熱水(60℃)，用活性炭脫色，溶液經(jīng)過(guò)助濾劑過(guò)濾，再用熱水洗滌，然后將溶液濃縮，置于冰水浴中慢慢攪拌冷卻，使固體物結(jié)晶1至2小時(shí)，然后過(guò)濾。收得物用丙酮(或甲醇、乙醇或異丙醇)洗滌并干燥。將洗滌液與母液合并，并采用將連續(xù)各次母液采用濃縮的方法多次收得產(chǎn)物，或可以將母液再循環(huán)到回收工序。合并回收的產(chǎn)物并送去進(jìn)行成品質(zhì)量合格檢驗(yàn)。質(zhì)量控制的規(guī)格包括(但并不限于此)外觀(guān)-基本上無(wú)外來(lái)異物的白色至微黃色晶體，臭味-無(wú)，含量-99.0-100.5%，鑒定規(guī)格-(+)20.5°-(+)21.5°〔10%w/v水溶液，25℃，D〕
熔點(diǎn)范圍189-192℃溶液色澤〔30g/90ml H2O〕透射%-不小于90%色反射-不大于+4.5透明度-基本透明，僅有微量纖維和外來(lái)異物。
重金屬-不超過(guò)10ppm。
由于本發(fā)明的反應(yīng)最好在基本上無(wú)水條件下進(jìn)行，因此反應(yīng)的實(shí)施包括采用漿液形式的2-酮-L-古洛糖酸(水合物)并且將氯化氫氣體鼓泡通過(guò)漿液。不能使用含水的HCl，因?yàn)槠淠苁筁-抗壞血酸分解。然而，為便于反應(yīng)，可使用少量濃鹽酸。用于形成漿液并因而能有助于促進(jìn)本發(fā)明的反應(yīng)的物料可以是各種各樣的，這主要取決于如L-抗壞血酸的預(yù)定最終用途(即工業(yè)的、藥物的等等)這樣的因素。因此，根據(jù)經(jīng)濟(jì)的和純度的要求，可以使用各種不同物料。當(dāng)然，根據(jù)L-抗壞血酸的最終用途，必須使用符合美國(guó)各州、聯(lián)邦和外國(guó)各項(xiàng)管制條例的物料(如溶劑、表面活性劑、反應(yīng)中間體等)。
通過(guò)下列具體實(shí)施例說(shuō)明上述發(fā)明，其中一些(如實(shí)施例1至5)表示使用具有親水-親脂平衡值范圍從約4.3至約10.2的表面活性劑的結(jié)果。
實(shí)施例1向一個(gè)25ml的三頸燒瓶中加入20ml甲苯和50mg氯化十六烷基三甲基銨(HLB15.8)。溶液加熱至65℃并立即加入全部5.0g(0.023摩爾)2-酮-L-古洛糖酸(1.5水合物)，形成漿液。氯化氫氣體以80ml/分的流量通入漿液，歷時(shí)3小時(shí)。然后于減壓條件下在30℃溫度通過(guò)旋轉(zhuǎn)汽化器蒸除甲苯。固體剩余物用20ml甲苯稀釋并再次蒸發(fā)，以確保除去所有的水。固體物用甲苯洗滌二次，真空干燥過(guò)夜。產(chǎn)物為4.18g，0.0226摩爾，99%，棕黃色L-抗壞血酸1/2水合物。m.p＝184-187℃，93/0wt%L-抗壞血酸/2-酮-L-古洛糖酸(通過(guò)高壓液相色譜法測(cè)定)〔a〕D＝+47.8°(c＝1，在甲醇中)。
實(shí)施例2向一個(gè)25ml的三頸燒瓶中加入20ml甲苯和50mg氯化十六烷基三甲基銨(HLB15.8)。溶液加熱至65℃，加入5.0g2-酮-L-古洛糖酸(1.5水合物)，隨后立即加入1.0ml濃HCl。接著將HCl氯以80ml/分流量鼓泡通入漿液，歷時(shí)2.5小時(shí)。在減壓條件下，于30℃除去甲苯，為確保干燥，將此步驟重復(fù)兩次。所得淡棕色固體物在真空中干燥過(guò)夜。產(chǎn)物為4.32g，0.0213摩爾，94%，m.p.＝180-184℃;90/lwt%L-抗壞血酸/2-酮-L-古洛糖酸(通過(guò)高壓液相色譜法測(cè)定)。
實(shí)施例3向一個(gè)25ml的三頸燒瓶中加入20ml甲苯，1ml蒸餾水和50mg氯化十六烷基三甲基銨(HLB15.8)?；旌衔锛訜嶂?5℃，立即加入全部的5.0g2-酮-L-古洛糖酸(1.5水合物)。邊攪拌邊將氯化氫氣體鼓泡通過(guò)溶液5小時(shí)。冷卻至30℃后，通過(guò)旋轉(zhuǎn)汽化器減壓蒸除甲苯，在另兩次加入甲苯并蒸除后，將黃棕色固體物干燥。產(chǎn)物為4.32g，0.0213摩爾，94%，m.p.＝181-185℃，85/lwt%L-抗壞血酸/2-酮-L-古洛糖酸(通過(guò)高壓液相色譜法測(cè)定)。
實(shí)施例4在一個(gè)配備有攪拌器、溫度計(jì)、加熱套和鼓泡器的25ml三頸圓底燒瓶)中加入20ml甲苯和41.2mg氯化十八烷基三甲基銨(HLB17.1)?；旌衔镞厰嚢柽吋訜嶂?5℃，立即加入全部5.44g 2-KGA-1.48H2O(24.1毫摩爾)。保持65℃，將無(wú)水HCl氣以80cc/分鼓泡通過(guò)反應(yīng)介質(zhì)。反應(yīng)進(jìn)行直至通過(guò)HPLC檢測(cè)不到2KGA時(shí)(約3小時(shí))，此時(shí)停止反應(yīng)，混合物冷卻至室溫，然后通過(guò)旋轉(zhuǎn)汽化器汽提至干。向固體物中加入10至20ml甲苯，再次汽提。再用2×10ml甲苯洗滌固體物，經(jīng)真空干燥得到4.12g灰褐色產(chǎn)物(23.4毫摩爾，97.1%)。用I2滴定度分析產(chǎn)物純度為92.8%。純度校正收率為90.1%。
實(shí)施例5按實(shí)施例4的方法，用50mg氯化十六烷基三甲基銨(HLB 15.8)和22.7毫摩爾2-KGA 1.48H2O進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)真空干燥得到3.87g灰棕色產(chǎn)物(22.0毫摩爾)。用I2滴定度分析產(chǎn)物純度93.3%。純度校正收率為90.5%。
實(shí)施例6按實(shí)施例4的方法，用30mg氯化二(氫化牛、羊、脂基)二甲基錠(HLB 9.7)和23.4毫摩爾2-KGA 1.25H2O進(jìn)行反應(yīng)。經(jīng)真空干燥得到4.05g淺灰色產(chǎn)物(23.0毫摩爾)。用I2滴定度分析產(chǎn)物純度為94.5%。純度校正收率為92.9%。
實(shí)施例7按實(shí)施例4的方法，用55mg油基二(2-羥乙基)胺(HLB 9.9)和23.0摩爾2-KGA 1.5H2O進(jìn)行反應(yīng)。真空干燥后得3.85g中度灰褐色產(chǎn)物(21.9毫摩爾)，通過(guò)I2滴定度分析產(chǎn)物純度89.9%，純度校正收率為85.6%。
實(shí)施例8按實(shí)施例4的方法，用56mg單月桂酸失水山梨醇酯(HLB 8.6)和18毫摩爾2-KGA 1.26H2O進(jìn)行反應(yīng)。真空干燥后得4.22g淺灰色產(chǎn)物(24.0毫摩爾)。用I2滴定度分析產(chǎn)物純度為94.7%，純度校正收率為91.4%。
實(shí)施例9按實(shí)施例4的方法，用56mg單月桂酸失水山梨醇酯(HLB 8.6)和18毫摩爾2-KGA 1.08H2O進(jìn)行反應(yīng)。真空干燥后得3.78g淺灰色產(chǎn)物(21.5毫摩爾)。通過(guò)I2滴定度分析產(chǎn)物純度為95.0%。純度校正收率是91.6%。
實(shí)施例10按實(shí)施例4的方法，用50mg單油酸失水山梨醇酯(HLB 4.3)和23.0毫摩爾2-KGA 1.5H2O進(jìn)行反應(yīng)。真空干燥后得3.98克淺灰色產(chǎn)物(22.6毫摩爾)。通過(guò)I2滴定度分析產(chǎn)物純度為93.9%，純度校正收率為92.3%。
實(shí)施例11按實(shí)施例4的方法，用105mg單月桂酸失水山梨醇酯(HLB 8.6)和34毫摩爾2-KGA 0.5H2O進(jìn)行反應(yīng)。真空干燥后得5.83g淺灰色產(chǎn)物(33.15毫摩爾)。通過(guò)I2滴定度分析產(chǎn)物純度為95.3%。純度校正收率為92.9%。
實(shí)施例12按實(shí)施例4的方法，用70mg單月桂酸失水山梨醇酯(HLB 8.6)和22.5毫摩爾2-KGA 0.8H2O進(jìn)行反應(yīng)。真空干燥后得3.83g淺灰色產(chǎn)物(21.76毫摩爾)。通過(guò)I2滴定度分析產(chǎn)物純度為96.2%。純度校正收率為93.0%。
實(shí)施例13按實(shí)施例4的方法，用56mg單月桂酸失水山梨醇酯(HLB 8.6)和18毫摩爾2-KGA·1.08H2O進(jìn)行反應(yīng)。真空干燥后得3.05g淺灰色產(chǎn)物(17.35毫摩爾)。通過(guò)I2滴定度分析產(chǎn)物純度為91.6%。純度校正收率為91.6%。
實(shí)施例14按實(shí)施例4的方法，用52mg單月桂酸失水山梨醇酯(HLB 8.6)和23.3毫摩爾2-KGA·1.26H2O進(jìn)行反應(yīng)。真空干燥后得4.22g淺灰色產(chǎn)物(23.97毫摩爾)。通過(guò)I2滴定度分析產(chǎn)物純度為94.7%，純度校正收率為91.4%。
實(shí)施例15按實(shí)施例4的方法，用70mg單月桂酸失水山梨醇酯(HLB 8.6)和23.0毫摩爾2-KGA·1.38H2O進(jìn)行反應(yīng)。真空干燥后得3.92g中度灰色產(chǎn)物(22.26毫摩爾)。通過(guò)I2滴定度分析產(chǎn)物純度為93.9%。純度校正收率為90.9%。
實(shí)施例16抗壞血酸粗產(chǎn)物的重結(jié)晶在氮?dú)夥罩?，將粗產(chǎn)物固體溶于60℃的水中(每克粗產(chǎn)物加3cc水)，并攪拌。每100份抗壞血酸(按粗產(chǎn)物分析測(cè)定)加入2份紐恰爾牌活性炭SA(WestvacChem.)，繼續(xù)攪拌30分鐘?；旌衔锝?jīng)SuperCel(Johns-Manville)過(guò)濾，用60℃水(每克粗產(chǎn)物1cc水)洗滌，合并濾液和洗滌液并濃縮至1/2體積。濃縮物在氮?dú)夥罩芯従彅嚢璨⒗鋮s至0-5℃，認(rèn)其結(jié)晶1小時(shí)(如需要可加入晶種)，然后過(guò)濾。產(chǎn)物用丙酮洗滌(按每克晶體重量用2cc丙酮)，合并洗滌液與母液。在每次的母液相繼濃縮后多次收得產(chǎn)物。在每一次，產(chǎn)物均用丙酮洗滌并合并洗液和母液，然后再濃縮。該精制處理得到的結(jié)果列于下表中
合并收率表面HLB抗壞血酸母液中剩余的衡算含量%顏色活性劑(合并收率)%抗壞血酸%計(jì)量%HTMAC115.8 90.0 6.0 96.0 94.2 淺灰白色ODTMAC215.7 87.9 7.7 95.6 93.8 淺褐白色OHEMAC310 91.0 4.9 95.9 92.2 淺褐色OHEA49.9 91.5 5.2 96.7 99.3 白色略帶黃色DTMAC59.7 91.2 5.3 96.5 99.0 白色略帶黃色lpan 2068.6 91.9 4.8 96.7 99.0 淺灰白色Span 8074.3 93.6 3.4 97.0 98.7 淺灰白色1-氯化十六烷基三甲基銨2-氯化十八烷基三甲基銨3-氯化油基二(2-羥乙基)甲基銨4-油基二(2-羥乙基)胺5-氯化二-(氫化牛羊脂基)二甲基銨6-單月桂酸脫水山梨醇酯7-單油酸脫水山梨醇酯實(shí)施例17抗壞血酸粗產(chǎn)物的精制在氮?dú)夥罩校瑢⒂墒褂脝卧鹿鹚崾嚼娲减サ玫降?4.8g抗壞血酸粗產(chǎn)物溶于55°-60℃的水。在緩和攪拌條件下加入0.7g紐恰爾牌活性炭SA，再加入5.0Gg SuperCel?；旌衔飻嚢?0分鐘，用鋪有SuperCel預(yù)涂層的瓷漏斗，并且在其表面橫吹過(guò)氮?dú)饬?，將混合物進(jìn)行熱過(guò)濾(60℃)。用25cc(60℃)水洗滌濾餅(保持氮?dú)饬?，濾液通過(guò)旋轉(zhuǎn)汽化器在55℃濃縮至60cc，然后將其轉(zhuǎn)移至燒杯中并用10cc水沖洗。在氮?dú)夥罩袑饪s物冷卻至0-5℃，并使其成顆粒，此段時(shí)間為1.5小時(shí)。過(guò)濾顆粒并用15cc冷甲醇洗滌，然后在40℃真空干燥得27.68g白色結(jié)晶物，通過(guò)I2滴定度分析純度為99.9%。另外將第一批母液及洗滌液濃縮至22cc，在氮?dú)夥罩屑尤?cc甲醇，溶液冷卻至0.5℃，以1.5小時(shí)使之成顆粒。過(guò)濾顆粒，用10cc冷甲醇洗滌，真空干燥后得8.33g白色結(jié)晶物，通過(guò)I2滴定度分析純度為99.4%。第二批母液濃縮至10cc，在氮?dú)夥罩屑尤?cc甲醇，溶液冷卻至0-5℃并以1小時(shí)使其成顆粒。過(guò)濾顆粒，用5cc冷甲醇洗滌，真空干燥得到5.18克略帶色的產(chǎn)物，通過(guò)I2滴定度分析純度為98.6%。第三批母液及洗滌液經(jīng)處理干燥后得到3.3g蛋殼色固體物，通過(guò)I2滴定度分析純度為81.8%。
實(shí)施例18精制的抗壞血酸質(zhì)量控制試驗(yàn)再重復(fù)二次實(shí)施例17的精制步驟。從實(shí)施例17得的第一批產(chǎn)物與從二次重復(fù)實(shí)驗(yàn)得到的各第一批產(chǎn)物合并，該合并產(chǎn)物下文規(guī)定為產(chǎn)物1。按同樣步驟得第二和第三批產(chǎn)物，合并的產(chǎn)物分別規(guī)定為產(chǎn)物2和產(chǎn)物3。三個(gè)產(chǎn)物的質(zhì)量控制分析列于下表中
外觀(guān)純度比旋光度熔點(diǎn)范圍顏色反射規(guī)格白色至微99-100.5%(+)20.0至189-192℃不大于黃色結(jié)晶(+)21.5+4.5產(chǎn)物1符合標(biāo)準(zhǔn)100.1%(+)21.1°189-190°2.20產(chǎn)物2符合標(biāo)準(zhǔn)99.9%(+)21.1°189-190°2.41產(chǎn)物3符合標(biāo)準(zhǔn)98.8%(+)21.1°186.5-2.49實(shí)施例19用混合共溶劑進(jìn)行2-酮-L-古洛糖酸的環(huán)化在一個(gè)配備有攪拌器、溫度計(jì)、加熱套和氣體鼓泡器的100cc圓底三頸燒瓶中加入52.5cc甲苯和0.18cc辛醇(99%)，然后加入0.105g單月桂酸失水山梨醇酯和0.025g氯化十六烷基三甲基銨?；旌衔飻嚢杓訜嶂?5℃，立即加入全部的12.75g 2KGA·0.9H2O(0.06摩爾);溫度保持在65℃，間歇鼓泡通入約1.41無(wú)水HCl氣。反應(yīng)系統(tǒng)在各次加入HCl氣體之間保持密閉，反應(yīng)進(jìn)行至通過(guò)HPLC檢測(cè)無(wú)2KGA為止，歷時(shí)3.1小時(shí)。
反應(yīng)停止后冷卻，濾去溶劑，固體物用17ml甲苯和3ml丙酮再制成漿液，然后過(guò)濾。固體物中的剩余水使用旋轉(zhuǎn)汽化器于45℃，用20ml甲苯共沸蒸發(fā)除去。真空干燥(45℃)后得10.45g(98.8%粗產(chǎn)物收率)淺灰色產(chǎn)物，通過(guò)I2滴定度分析純度是93.9%，校正收率92.8%。
實(shí)施例20按實(shí)施例19的方法，用乙醇(0.5% v/v)，0.18摩爾2-KGA·1.08HO和1.0g單月桂酸失水山梨醇酯進(jìn)行反應(yīng)。真空干燥得到31.30g(97.9%粗產(chǎn)物收率)淺至中度灰色產(chǎn)物，通過(guò)I2滴定度分析純度是95%，純度校正收率為93.0%。
實(shí)施例21按實(shí)施例19的方法，用乙醇(0.19% v/v)，0.06摩爾2-KGA·0.6H2O和0.35g單月桂酸失水山梨醇酯進(jìn)行反應(yīng)。真空干燥后得10.22g(粗產(chǎn)物收率96.8%)淺灰色產(chǎn)物。純度校正收率93.0%。
實(shí)施例22按實(shí)施例19的方法，用乙醇(0.19% v/v)，0.06摩爾2-KGA·6H2O，0.35g油基二(2-羥乙基)胺和0.20g單月桂酸失水山梨醇酯進(jìn)行反應(yīng)。真空干燥后得9.83g(93.1%粗產(chǎn)物收率)淺至中度灰色產(chǎn)物，通過(guò)I2滴定度分析純度為96.9%，純度校正收率90.2%。
實(shí)施例23按實(shí)施例19的方法，用己醇(0.34% v/v)，0.06摩爾2-KGA·0.9H2O，0.105g單月桂酸失水山梨醇酯和0.025g氯化十六烷基三甲基銨(HLB 115.8進(jìn)行反應(yīng)。真空干燥后得到10.48g淺灰色產(chǎn)物(99.2%粗產(chǎn)物收率)。通過(guò)I2滴定度分析產(chǎn)物純度93.3%，純度校正收率為93.8%。
實(shí)施例24L-抗壞血酸的純化向一個(gè)50ml的三頸圓底燒瓶中加入20ml蒸餾水，將粗制的抗壞血酸2.0g溶于室溫水中，加入0.2g脫色用的活性炭。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該漿液，用5ml水洗滌濾餅。經(jīng)旋轉(zhuǎn)汽化器除水，白色固體物用甲苯洗滌并置于真空烘箱中干燥。產(chǎn)物是1.90gL-抗壞血酸;m.p.＝180-181℃。
純化所使用的方法可因各種因素而不同，這些因素如用于形成漿液的物料(如毒性的、非毒性的)，L-抗壞血酸所需的最終用途(如工業(yè)用，藥物用)，原料的可得性，反應(yīng)時(shí)間和經(jīng)濟(jì)觀(guān)點(diǎn)。
本文已揭示和敘述了本發(fā)明，并包括具體實(shí)施例，然而，本發(fā)明的范圍僅受權(quán)利要求的限制而并不受具體實(shí)施例的限制。
權(quán)利要求
1.一種制造L-抗壞血酸的方法，包括(a)由2-酮-L-古洛糖酸和至少一種存在于上層有機(jī)物層中的具有從約4.3至約10.2的低親水-親脂平衡值的親脂性表面活性劑形成基本上無(wú)水的漿液，(b)所述漿液與基本上無(wú)水的氯化氫氣體酸催化劑反應(yīng)，使所述的2-酮-L-古洛糖酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-抗壞血酸。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中所述親脂性表面活性劑是選自脂肪酸脫水山梨醇酯類(lèi)及其混合物。
3.按權(quán)利要求1的方法，其中所述親脂性表面活性劑是選自脂肪酸脫水山梨醇酯、氯化十六烷基三甲基銨、氯化十二烷基三甲基銨、氯化十八烷基三甲基銨、氯化二(氫化牛羊脂基)二甲基銨、氯化聚氧乙烯(15)十八烷基甲基銨、氯化十八烷基二(2-羥乙基)甲基銨、聚乙氧基化胺、油基二(2-羥乙基)胺和它們的混合物。
4.按權(quán)利要求2的方法，所述親脂性表面活性劑是選自單月桂酸脫水山梨醇酯、單油酸脫水山梨醇酯和它們的混合物。
5.按權(quán)利要求1的方法，其中所述親脂性表面活性劑是單月桂酸脫水山梨醇酯。
6.按權(quán)利要求1的方法，其中所述親脂性表面活性劑是油基二(2-羥乙基)胺。
7.按權(quán)利要求1的方法，其中所述親脂性表面活性劑是氯化二(氫化牛羊脂基)二甲基銨。
8.按權(quán)利要求1的方法，其中所述親脂性表面活性劑是單油酸脫水山梨醇酯。
9.按權(quán)利要求1的方法，其中所述親脂性表面活性劑是選自單月桂酸脫水山梨醇酯、油基二(2-羥乙基)胺、氯化二(氫化牛羊脂基)二甲基銨、單月桂酸脫水山梨醇酯和它們的混合物。
10.按權(quán)利要求1的方法，其中所述親脂性表面活性劑是陽(yáng)離子和非離子型表面活性劑的混合物。
11.按權(quán)利要求10的方法，其中所述親脂性表面活性劑是氯化十六烷基三甲基銨和單月桂酸脫水山梨醇酯的混合物。
12.按權(quán)利要求1的方法，其中所述上層有機(jī)物層含有一種共溶劑。
13.按權(quán)利要求12的方法，其中所述共溶劑選自醇類(lèi)、醚類(lèi)、酮類(lèi)、酯類(lèi)和它們的混合物。
14.按權(quán)利要求13的方法，其中所述共溶劑是選自醇類(lèi)及其混合物。
15.按權(quán)利要求14的方法，其中所述共溶劑是選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、己醇、庚醇、辛醇和它們的混合物。
16.按權(quán)利要求14的方法，其中所述共溶劑是選自己醇、辛醇及它們的混合物。
17.按權(quán)利要求13的方法，其中所述共溶劑是選自丙酮、異丙醚和它們的混合物。
18.按權(quán)利要求1的方法，其中所述親脂性表面活性劑是選自陽(yáng)離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑和它們的混合物;其中所述上層有機(jī)物層含有的共溶劑是選自醇類(lèi)、醚類(lèi)、酮類(lèi)和它們的混合物。
19.按權(quán)利要求18的方法，其中所述親脂性表面活性劑是選自脂肪酸脫水山梨醇酯，陽(yáng)離子型表面活性劑和它們的混合物，其中所述共熔劑是選自醇類(lèi)及其混合物。
20.按權(quán)利要求19的方法，其中所述親脂性表面活性劑是選自單月桂酸脫水山梨醇酯、三硬脂酸脫水山梨醇酯、單油酸脫水山梨醇酯、陽(yáng)離子型表面活性劑和它們的混合物，其中所述的共溶劑是選自乙醇、異丙醇、丁醇、己醇、辛醇和它們的混合物。
21.按權(quán)利要求1的方法，其中所述2-酮-L-古洛糖酸是一種水合物。
22.按權(quán)利要求21的方法，其中所述水合物是2-酮-L-古洛糖酸·nH2O，其中n是從約0.1至約2.0。
23.按權(quán)利要求21的方法，其中所述水合物是2-酮-L-古洛糖酸·nH2O，其中n是從約0.8至約1.75。
24.按權(quán)利要求21的方法，其中所述水合物是2-酮-L-古洛糖酸·nH2O，其中n是從約0.8至約1.5。
25.按權(quán)利要求1的方法，其中所述上層有機(jī)物層是選自芳族烴溶劑、脂族烴溶劑及它們的混合物。
26.按權(quán)利要求25的方法，其中所述上層有機(jī)物層是選自甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷和它們的混合物。
27.按權(quán)利要求25的方法，其中所述上層物是甲苯。
28.按權(quán)利要求25的方法，其中所述親脂性表面活性劑是選自脂肪酸脫水山梨醇酯及其混合物。
29.按權(quán)利要求1的方法，其中所述基本上無(wú)水的漿液所含的水僅是所述的2-酮-L-古洛糖酸的水合水。
30.按權(quán)利要求1的方法，其中2-酮-L-古洛糖酸轉(zhuǎn)化至L-抗壞血酸的反應(yīng)進(jìn)行時(shí)間為從約1-約5小時(shí)。
31.按權(quán)利要求30的方法，其中2-酮-L-古洛糖酸轉(zhuǎn)化至L-抗壞血酸的反應(yīng)進(jìn)行時(shí)間為從約2-約4小時(shí)。
32.按權(quán)利要求1的方法，其中L-抗壞血酸的制造收率大于90%。
33.按權(quán)利要求32的方法，其中L-抗壞血酸的制造收率大于93%。
34.按權(quán)利要求1的方法，其中所述L-抗壞血酸基本上為淺灰或淺褐色。
35.按權(quán)利要求1的方法，其中所述L-抗壞血酸基本上為白色。
36.按權(quán)利要求1的方法，反應(yīng)是在密閉系統(tǒng)中并在高于大氣壓力進(jìn)行的。
37.按權(quán)利要求1的方法，其中所述2-酮-L-古洛糖酸是一種水合物，所述上層有機(jī)物層是一種芳族烴溶劑，并且所述上層有機(jī)物層含有一種共溶劑。
38.按權(quán)利要求37的方法，其中所述2-酮-L-古洛糖酸水合物是約1.5水合態(tài)。
39.按權(quán)利要求37的方法，其中所述芳族烴溶劑是甲苯，所述表面活性劑是選自脂肪酸脫水山梨醇酯和它們的混合物，所述共溶劑是選自醇類(lèi)及其混合物。
40.按權(quán)利要求39的方法，其中所述表面活性劑是選自單月桂酸脫水山梨醇酯、三硬脂酸脫水山梨醇酯、單油酸脫水山梨醇酯和它們的混合物。
41.一種制造L-抗壞血酸的方法，包括(a)由2-酮-L-古洛糖酸和在含有共溶劑的上層有機(jī)物層中的具有低親水-親脂平衡值的親脂性表面活性劑形成基本上無(wú)水的漿液;(b)所述漿液與基本上無(wú)水的氯化氫氣體酸催化劑反應(yīng)，將所述2-酮-L-古洛糖酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-抗壞血酸。
42.按權(quán)利要求41的方法，其中所述共溶劑是選自醇類(lèi)、醚類(lèi)、酮類(lèi)、酯類(lèi)和它們的混合物。
43.按權(quán)利要求42的方法，其中所述共溶劑是選自醇類(lèi)及某混合物。
44.按權(quán)利要求43的方法，其中所述共溶劑是選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、己醇、庚醇、辛醇和它們的混合物。
45.按權(quán)利要求43的方法，其中所述共溶劑是選自己醇、辛醇和它們的混合物。
46.按權(quán)利要求42的方法，其中所述共溶劑是選自丙酮、異丙醚和它們的混合物。
47.按權(quán)利要求1的方法，其中所述L-抗壞血酸是從所述的漿液中分離的。
48.按權(quán)利要求47的方法，其中所述L-抗壞血酸是通過(guò)將L-抗壞血酸溶于水中并用一種脫色劑將溶解的L-抗壞血酸進(jìn)行脫色來(lái)純化的。
49.按權(quán)利要求48的方法，其中所述脫色劑是活性炭。
50.按權(quán)利要求48的方法，其中所述經(jīng)脫色的L-抗血酸溶液進(jìn)行過(guò)濾然后用水洗滌。
51.按權(quán)利要求50的方法，其中將所述經(jīng)過(guò)濾與洗滌的L-抗壞血酸溶液進(jìn)行濃縮。
52.按權(quán)利要求51的方法，其中L-抗壞血酸是從所述的L-抗壞血酸濃縮溶液中進(jìn)行結(jié)晶的。
53.按權(quán)利要求52的方法，其中所述結(jié)晶的L-抗壞血酸用一種溶劑洗滌。
54.按權(quán)利要求53的方法，其中所述溶劑是選自丙酮、甲醇、乙醇和異丙醇。
55.按權(quán)利要求53的方法，其中所述經(jīng)洗滌的L-抗壞血酸包括基本上無(wú)外來(lái)異物的白色至淺黃色結(jié)晶顆粒。
56.按權(quán)利要求55的方法，其中所述白色至淺黃色結(jié)晶的L-抗壞血酸顆粒的綜合收率大于90%。
57.按權(quán)利要求56的方法，其中所述綜合收率是在約91.0至約93.6%的范圍。
58.按權(quán)利要求55的方法，其中所述白色至淺黃色結(jié)晶的L-抗壞血酸顆粒的純度不低于95%。
59.按權(quán)利要求58的方法，其中所述純度是在約98.7%至約99.3%的范圍。
全文摘要
本文提供制造L-抗壞血酸的方法，包括(a)由2-酮-1-古洛糖酸與至少一種存在于任選含有共溶劑的上層有機(jī)物層中的具有從約4.3至約10.2的低親水-親脂平衡值的親脂性表面活性劑形成基本上無(wú)水的漿液；(b)所述漿液與基本上無(wú)水的氯化氫氣體酸催化劑反應(yīng)，使所述的2-酮-L-古洛糖酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-抗壞血酸。
文檔編號(hào)C07D307/62GK1035665SQ8910012
公開(kāi)日1989年9月20日 申請(qǐng)日期1989年1月5日 優(yōu)先權(quán)日1988年1月6日
發(fā)明者梅里爾·洛曾諾夫 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司, 路布里佐爾公司