專利名稱：抗血膽甾醇過高的四唑化合物及其中間體的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明可提供式Ⅲa和Ⅲb基本順式新型中間體和制備式Ⅲa和Ⅲb基本順式化合物的方法，式Ⅲa和Ⅲb中的R9、R10和R12的定義同下文。上述化合物可用于制備酶抑制劑3-羥基-3-甲基
戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶，因此可用于治療血膽甾醇過高、血膽蛋白過高和動脈粥樣硬化等疾病。本發(fā)明還為制備HMG-COA還原酶抑制劑和其某些手性中間體提供了簡便的手性方法。
本發(fā)明提供用于制備抗血膽甾醇過高劑的、式Ⅲa和Ⅲb的基本順式中間體。
式中R9和R10各為C1～4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基;和R12為氫、C1～4烷基或金屬陽離子。
本發(fā)明除了可提供式Ⅲa、Ⅲb中間體和制備式Ⅲa和Ⅲb化合物的方法之外，還可為制備式Ⅰ和Ⅱ抗血膽甾醇過高劑提供中間體和方法。
式中R1和R4各自為氫、鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基;R2、R3、R5和R6各自為氫、鹵素、C1～4烷基或C1～4烷氧基;和R為氫、可水解酯基或可生成無毒藥用合格鹽的陽離子。
本說明書和權(quán)利要求書中所用的“C1～4烷基”、“C1～6烷基”和“C1～4烷氧基”這幾個術(shù)語，除文中另有注明者外，一律指無支鏈或支鏈的烷基或烷氧基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基等。上述基宜含1～4個碳原子，最宜含1或2個碳原子。除在個別情況另有規(guī)定者外，本說明書和權(quán)利要求書中所用的“鹵素”這一術(shù)語，表示氯、氟、溴和碘，而本說明書和權(quán)利要求書中所用的“鹵化物”這一術(shù)語，表示氯化物、溴化物和碘化物的陰離子。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“可生成無毒藥用合格鹽的陽離子”，表示無毒堿金屬鹽(例如鈉、鉀、鈣和鎂的鹽)、銨鹽、無毒胺(例如三烷基胺類、二芐胺、吡啶、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶和用于生成羧酸鹽的其它胺)鹽，除另有規(guī)定者外，本說明書和權(quán)利要求書中所用的“可水解酯基”這一術(shù)語，表示在生理條件下生理上可接受的和可水解的酯基，例如C1～6烷基、苯甲基和新戊酰氧基甲基。
對式Ⅰ、Ⅱ、Ⅺ和Ⅻ的化合物來說，正如本說明書和權(quán)利要求書在所用的結(jié)構(gòu)式中所指出的，表示雙鍵的構(gòu)型為反式構(gòu)型，即(E);而對式Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ和Ⅸ的化合物來說，正如在本說明書和權(quán)利要求中所指出的，表示雙鍵的構(gòu)型為反式、順式或反、順混合式構(gòu)型，也就是說，當n＝0時為(E)、(Z)，當n＝1時為(E)(E)、(Z)(Z)、(E)(Z)和(Z)(E)。
由于本發(fā)明的化合物具有兩個不對稱的碳原子，因此正如本說明書和權(quán)利要求書中所述的，在制備式Ⅰ和Ⅱ化合物的方法中所用的中間體包括有對映體式和非對映體式兩種中間體。式Ⅰ和Ⅱ化合物含有兩個不對稱中心，因而可以有各為RR、RS、SR和SS對映體的四種可能的立體異構(gòu)體。具體地說，在3和5位上帶含羥基的兩個不對稱碳原子的式Ⅰ化合物有四種可能的立體異構(gòu)體，名為(3R，5S)、(3S，5R)、(3R，5R)和(3S，5S)立體異構(gòu)體。本發(fā)明書和權(quán)利要求書中所用的“赤型”這一術(shù)語，表示(3R，5S)和(3S，5R)兩對映體的混合物，和“蘇型閉庖皇跤錚硎荊 R，5R)和(3S，5S)兩對映體的混合物。用象(3R，5S)這樣的單一符號表示基本上含一種立體異構(gòu)體。式Ⅱ的內(nèi)酯化合物，在4和6位上也有兩個不對稱的碳原子，由此所得的四種立體異構(gòu)體可稱之為(4R，6S)、(4S，6R)、(4R、6R)和(4S，6S)立體異構(gòu)體。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“反式”內(nèi)酯這一術(shù)語表示(4R，6S)和(4S，6R)兩對映體的混合物;而“順式”內(nèi)酯這一術(shù)語，表示(4R，6R)和(4S，6S)兩對映體的混合物。用象(4R，6S)這樣的單一符號表示基本含一種對映體的內(nèi)酯。
本說明書和權(quán)利要求中所述的式Ⅲa和Ⅲb的取代1，3-二氧雜環(huán)己烷化合物以及其它類似化合物，也如式
所示，在4和6位上有兩個不對稱的碳原子，由此所得的四種立體異構(gòu)體可稱之為(4R，6S)、(4S，6R)、(4R，6R)和(4S，6S)立體異構(gòu)體。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“反式”-1，3-二氧雜環(huán)己烷這一術(shù)語，表示(4R，6R)和(4S，6S)兩對映體的混合物，而“順式”-1，3-二氧雜環(huán)己烷這一術(shù)語，表示(4R，6S)和(4S，6R)兩對映體的混合物。由于式Ⅱ內(nèi)酯化合物的最佳對映體偶然與本發(fā)明1，3-二氧雜環(huán)己烷中間體的最佳對映體具有相同的(4R，6S)立體異構(gòu)體名稱，為了避免產(chǎn)生任何可能的混亂，另加了“反式”和“順式”這兩個名稱。
式Ⅲa和Ⅲb的化合物中，R9和R10各為C1～4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。最好是R9和R10各為甲基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)己基。R12最好是氫、甲基或金屬陽離子，特別是鋰陽離子，式Ⅲa的化合物最好是順式異構(gòu)體，式Ⅲb的化合物最好是順式(4R，6S)異構(gòu)體。
式Ⅰ和Ⅱ的抗高膽甾醇過多化合物可用各種方法制取，和最好是用式Ⅲa和Ⅲb的基本順式中間體。式中R9、R10和R12的定義
義同上述。因此，本發(fā)明提供了一種制備式Ⅲa和Ⅲb中間體的方法，還提供了一種制備式Ⅰ和式Ⅱ化合物的改進方法。
如反應流程

圖1所示。制備式Ⅲa和Ⅲb的化合物的方法是使式Ⅳ的醛與乙酰乙酸的酯反應;然后使酮或縮酮與式Ⅵ的化合物反應;接著對所得的式Ⅶ的1，3-二氧雜環(huán)己烷進行水解;和隨意地拆開式Ⅷ的酸。
反應流程圖1
反應流程圖1中R7和R8各自為氫、C1～6烷基或被1個或2個C1～4烷基、鹵素、C1～4烷氧基或三氟甲基任意取代的苯基;R11為可水解的酯基，n為0或1，R9和R10的定義同上述。式Ⅴ的酮酯可用專業(yè)人員熟悉的方法通過乙酰乙酸酯與式Ⅳ的醛在象四氫呋喃之類的惰性有機溶劑中，在溫度約0℃到約-78℃和有諸如氫氧化鈉、二異丙基氨基鋰和正丁基鋰之類的堿存在的條件下進行反應，予以制備。
n＝0和n＝1的式Ⅳ原材料是已知的，或者是通過已知方法容易制得的。n＝1的式Ⅳ原材料還可以通過n＝0的式Ⅳ化合物與三苯基正膦亞基乙醛之類惟梯希試劑反應或其它技術(shù)上熟知的方法予以制備。專業(yè)技術(shù)人員應該知道，式Ⅳ原材料中單一雙鍵(n＝0)或幾個雙鍵(n＝1)的相對構(gòu)型可以是反式、順式或其混合式的。各幾何異構(gòu)體(E)或(Z)的相對量，可根據(jù)工業(yè)有效利用率或制備中使用的反應條件來確定。在本說明書所列舉的具體實施例中，是用主要含反式(E)異構(gòu)體的混合物。專業(yè)技術(shù)的人員應該明白，即使在反應流程圖1所示的整個連續(xù)反應過程中可以有少量的其它異構(gòu)體存在，道理是雙鍵會被氧化并在臭氧分解反應中被除去，因此對異構(gòu)體相對量的要求并不苛刻。
通過用技術(shù)上熟知的還原劑使酮基還原的方法，可使式Ⅴ的酮酯還原成式Ⅵ的二羥基酯。還原反應最好是在立體有擇情況下用二步立體有擇還原法進行，以使式Ⅵ二羥基酯的最佳赤型異構(gòu)體的產(chǎn)量最大。立體有擇還原反應系在溫度約-70℃到室溫下用三取代烷基硼烷(最好是三乙基硼烷或三正丁基硼烷)或烷氧基二烷基硼烷(最好是甲氧基二乙基硼烷或乙氧基二乙基硼烷)〔TetrahedronLetters，28，155(1987)〕進行的。然后再用硼氫化鈉在溫度約-50℃到約-78℃下，在諸如四氫呋喃、乙醚和1，2-二甲氧基乙烷之類的惰性有機溶劑(最好是四氫呋喃)中使生成的配合物還原。然后在加或不加過氧化氫和緩沖劑水溶液的情況下加入甲醇來完成還原反應。有些式Ⅵ的化合物是已知的，是在美國專利第4，248，889號(1981年2月3日出版)和美國專利第4，650，890號(1987年3月17日出版)中描述過的。
式Ⅶ化合物可用式Ⅵ化合物來制備，方法是使諸如2-丙酮、3-戊酮、環(huán)戊酮和環(huán)己酮之類的酮在惰性有機溶劑(例如甲苯、苯或二甲苯)中，在溫度約20℃到所用溶劑回流溫度下，在有少量有機酸、無機酸或樹脂酸(例如對甲苯磺酸)和硫酸的情況下反應;用干燥劑(例如Na2SO4、MgSO4和分子篩)任意地脫除生成的水，或者用迪安-斯達克分水器或類似設備共沸脫水。式Ⅵ化合物與酮的反應也可在無溶劑的情況下進行。另外，上述式Ⅶ化合物可與諸如2，2-二甲氧基丙烷和1，1-二甲氧基環(huán)己烷等的縮酮進行反應。
R12為可水解酯基和最好為C1～4烷基的式Ⅲa化合物，可用通用的方法使烯基氧化成醛基，由式Ⅶ的類似化合物來制備。另一種方法是用堿性水解法首先使式Ⅶ化合物水解成式Ⅷ化合物，然后使式Ⅷ化合物氧化，以得到R12為氫的式Ⅲa化合物。一種特別簡便的氧化方法是使式Ⅶ或Ⅷ的化合物在諸如甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷之類的惰性有機溶劑中與臭氧在溫度約-50℃到約-78℃下進行反應?？筛鶕?jù)反應混合物所顯示的顏色，判定與臭氧的反應是否完成，通過加入溫和的還原劑(例如二甲硫和三苯膦使中間體臭氧化物分解，以得到所需要的式Ⅲa醛。
最可取的式Ⅲb順式(4R，6S)型醛，可通過通用的拆開外消旋混合物的方法(例如在加入適宜的成鹽基之后分級結(jié)晶)，由類似的外消旋酸來制備?？蓪λ玫呐c諸如(1S，2R)-麻黃堿和α-甲基芐基胺之類的旋光成鹽劑形成的非對映異構(gòu)鹽混合物進行分離，和將分出的拆開鹽轉(zhuǎn)化成式Ⅲb化合物。成鹽劑最好是(1S，2R)-麻黃堿;分離方法最好是分級結(jié)晶法。拆開可在惰性有機溶劑中進行，最好是在烴醇混合溶劑(例如己烷甲醇混合物)中進行，用這種混合溶劑時，拆開鹽可從溶液中結(jié)晶出來。如果需要，可使式Ⅲb的酸轉(zhuǎn)化成R12為金屬陽離子的鹽，或R12為C1～4烷基的水解酯基。
式Ⅰ和Ⅱ中最佳的抗血膽甾醇過高的化合物可用本說明書描述的一般方法由式Ⅲa或Ⅲb的化合物來制備。這種一般制備方法在下列文件中已有描述美國專利申請第018，542號(申請日期1987年2月25日)和有關(guān)的“部分繼續(xù)申請”美國專利申請第號(OT-1888A)(申請日期)(，共存申請)，以上兩項的申請人為John J.wright和Sing-Yuen Sit;美國專利申請第018，558號(申請日期1987年2月25日)和有關(guān)的“部分繼續(xù)申請”美國專利申請第號(OT-1890A)(申請日期 )(共存申請)，以上兩項的申請人為John J.wright，Sing-Yuen Sit，Neelakantan Balasu
b
manian和Peter J.Brown。式Ⅲa醛的使用如反應流程圖2所示;式Ⅲb手性醛的使用如反應流程圖3所示。
反應流程圖2
反應流程圖3
反應流程圖2和3中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和R12的定義同上述；和Z為
式中R13為C1～4烷基，R14為被1個或2個C1～4烷基或氯取代基取代的或末取代的苯基，X為溴基、氯基或碘基。
式Ⅹ鏻鹽和式Ⅹ膦酸酯在本說明書中有描述，在下列文件中也有描述美國專利申請第018，558號(申請日期1987年2月25日)和P“部分繼續(xù)申請”美國專利申請第號 (CT－1890A)(申請日期 )(共存申請)，以上兩項的申請人為本專利申請人之一和同事Sing-Yuen Sit,Neelakantan Balasubramanian和Peter J .Brown。旨在制造R12為C1～4烷基的式Ⅺ或Ⅻ化合物的式Ⅹ化合物分別與式Ⅲa或Ⅲb化合物的反應，可以在諸如四氫呋喃和N，N-二甲基甲酰胺之類的惰性有機溶劑中，在有象正丁基鋰之類的強堿存在的情況下和在溫度約-50℃到約－78℃下進行。當式Ⅹ化合物是與R12為氫的或Ⅲa或Ⅲb化合物進行反應時，最好是用二當量的象正丁基鋰之類的強堿。另一種可供選擇的方法是，先制得式Ⅲa或Ⅲb化合物的鹽，然后用式Ⅹ化合物和強堿處理。加入、成鹽和內(nèi)鹽制備等方法，對于專業(yè)技術(shù)人員來說，是熟知的。通過眾所周知的方法，例如用溫和的酸(例如0.5NHCl和0.5NHCl溶于象四氫呋喃之類惰性有機溶劑中)，能容易地使式Ⅺ或Ⅻ的四唑化合物脫去保護，先產(chǎn)生式Ⅰa赤型化合物或式Ⅰb(3R,5S)型化合物，然后用專業(yè)技術(shù)人員熟知的通用方法使之轉(zhuǎn)化為式Ⅱ反式化合物或式Ⅱ(4R，6S)型化合物。
在本發(fā)明的一個可取的實施方案中，式Ⅲa化合物是結(jié)構(gòu)為
的基本順式化合物。式中R9和R10各為C1～2烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)己基;R12是氫、C1～2烷基或金屬陽離子。
在本發(fā)明的一個更可取的實施方案中，式Ⅲb化合物是結(jié)構(gòu)為
的基本順式(4R，6S)型化合物。式中R9和R10各為C1C1～2烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)己基;R12為氫基、C1～2烷基或金屬陽離子。
本發(fā)明的另一可取的實施方案中，式Ⅷ化合物是結(jié)構(gòu)為
的基本順式化合物。式中R7和R8各自為氫、C1～6烷基或苯基;R9和R10各為C1～2烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)己基;n為0或1。
本發(fā)明的另一更可取的實施方案中，式Ⅸ化合物是結(jié)構(gòu)為
的基本順式(4R，6S)型化合物。式中R7和R8各自為氫、C1～6烷基或苯基;R9和R10各為C1～2烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)己基;n為0或1。
另一方面，本發(fā)明可提供式為
的基本順式新型中間體。式中R1和R4各自為氫、鹵素、CC1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基;R2、R3、R5和R6各自為氫、鹵素、C1～4烷基或C1～4烷氧基;R9和R10各為C1～4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基;R12為氫、C1～4烷基或金屬陽離子。
本發(fā)明在一可取的實施方案中提供了式Ⅺ的基本順式中間體。式中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自為氫、氟基、氯基、甲基或甲氧基;R9和R10各為C1～2烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)己基;R12為氫、C1～4烷基或金屬陽離子。
本發(fā)明在另一可取實施方案中，提供了式為
的基本順式(4R，6S)型新型中間體。式中R1和R4各自為氫、鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基;R2、R3、R5和R6各自為氫、鹵素、C1～4烷基或C1～4烷氧基;R9和R10各為C1～4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基;和R12為氫、C1～4烷基或金屬陽離子。
本發(fā)明在另一更可取的實施方案中，提供了式Ⅻ的基本順式(4R，6S)型中間體。式中R1、R2、R3、R4、R5和R6各自為氫、氟基、氯基、甲基或甲氧基;R9和R10各為C1～2烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)己基;R12為氫、C1～4烷基或金屬陽離子。
再另一方面，本發(fā)明提供一種制備式為
的基本順式醛的方法。式中R9和R10各為C1～4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基;R12為氫、C1～4烷基或金屬陽離子。該方法包括的步驟有(a)使式為
的基本赤型二羥基化物在有少量酸存在的情況下與至少1當量式為
的化合物(式中R9和R10的定義同上述)反應，以制取式為
的化合物;式Ⅵ中R7和R8各自為氫、C1～6烷基或被1個或2個C1～4烷基、鹵素、C1～4烷氧基或三氟甲基任意取代的苯基，R11為水解酯基，n為0或1;式Ⅶ中R7、R8、R9、R10和R11以及n的定義同上述;
(b)任意地使式Ⅶ的酯水解，以制得式Ⅷ化合物
式中R7、R8、R9和R10的定義同上述;
(c)使式Ⅶ化合物或式Ⅷ化合物氧化，以制取式為
的基本順式化合物，式中R9、R10和R12的定義同上述。
本發(fā)明在一個可取的實施方案中提供了一種制備式為
的基本順式(4R，6S)型醛的方法;式中R9和R10各為C1～4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基;R12為氫、C1～4烷基或金屬陽離子;該方法包括的步驟有(a)使式為
的基本赤型二羥基化合物在有少量酸存在的情況下與至少1當量式為
的化合物(式中R9和R10的定義同上述)反應，以制取式為
的化合物;式Ⅵ中，R7和R8各自為氫、C1～6烷基或被1個或2個C1～4烷基、鹵素、C1～4烷氧基或三氟甲基任意取代的苯基;R11為水解酯基，n為0或1;式Ⅶ中R7、R8、R9、RR10、R11和n的定義同上述。
(b)使式Ⅶ的酯水解，以制取式為
的化合物，式中R7、R8、R9、R10和n的定義同上述。
(c)使式Ⅷ的酸拆開，以制得式為
的基本順式(4R，6S)型化合物，式中R7、R8、R9、R10和n的定義同上述。
(d)使式Ⅸ的酸氧化，并任意地制備它的酯，以制得式為
的基本順式(4R，6S)型化合物，式中R9、R10和R12的定義同上述。
再另一方面，本發(fā)明可提供一種制備式為
的基本反式化合物的方法;式中R1和R4各自為氫、鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基，R2、R3、R5和R6各自為氫、鹵素、C1～4烷基或C1～4烷氧基;該方法包括的步驟有(a)使式為
的化合物與式為
的基本順式化合物反應，以制取式為
的基本順式化合物;式Ⅹ中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上述，Z為
式中R13為C1～4烷基，R14為被1個或2個C1～4烷基或氯取代基未取代或取代的苯基，X為溴基、氯基或碘基;式Ⅲa中R9和R10各為C1～4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，R12為氫、C1～4烷基或金屬陽離子;式Ⅺ中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和R12的定義同上述;
(b)使式Ⅺ化合物與酸反應，以制取式為
的化合物，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12的定義同上述;
(c)使R12為氫的式Ⅰa化合物環(huán)化，以制得式為
的基本反式化合物，式中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上述。
本發(fā)明在一個可取的實施方案中提供了一種制備式為
的基本反式(4R，6S)型化合物的方法，式中R1和R4各自為氫、鹵素、C1～4烷基、C1～4烷氧基或三氟甲基，R2、R3、R5和R6各自為氫、鹵素、C1～4烷基或C1～4烷氧基;該方法包括的步驟有(a)使式為
的化合物與式為
的基本順式(4R，6S)型化合物反應，以制備式為
的基本順式(4R，6S)化合物;式Ⅹ中R1、R2、R3、R4、R5蚏6的定義同上述，Z為
或
式中R13為C1～4烷基，R14為被1個或2個C1～4烷基或氯取代基未取代或取代的苯基，X為溴基、氯基或碘基;式Ⅲb中R9和R10各為C1～4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，R12為氫、C1～4烷基或金屬陽離子;式Ⅻ中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和R12的定義同上述;
(b)使式Ⅻ化合物與酸反應，以制取式為
的化合物，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12的定義同上述;
(c)使R12為氫的式Ⅰb化合物環(huán)化，以制得式為
的基本反式(4R，6S)型化合物，式中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上述。
鼠體內(nèi)急性膽甾醇生物合成的抑制作用在顛倒采光時間表(上午7點到下午5點黑暗)的情況下，維持雄性wistar鼠(160～200克，每籠裝2只)的正常飲食(Purina鼠飼料和水，不加限制)至少7天。斷食15小時后，給藥。用0.5～1.0毫升水或鈉鹽的丙二醇溶液、內(nèi)酯、或試驗化合物的酯，用胃內(nèi)插管術(shù)，在上午8時將化合物給入胃內(nèi)。對照鼠服用同量的賦形劑。
鼠接收試驗物質(zhì)之后30分鐘，用腹膜內(nèi)注射術(shù)將0.9毫升含〔1-14C〕乙酸鈉(1～3mCi/毫摩爾)0.9%的NaCl溶液(按每千克體重120uCi升)注入鼠體內(nèi)。在60分鐘的注入期之后，將鼠殺死，取出肝和血樣。通過肝素+EDTA處理血的離心分離，得血漿(1.0毫升)等分試樣。取血漿等分試樣和肝均漿(相當于0.50克濕肝重)等分試樣測定具有放射性標記的3-羥基甾醇。按照Kates方法(M.Kates編的“Lipidology”一書中的“Techniques”部分，pp349、360～363，North Holland Publ.Co.，Amsterdam，1972)分出肝樣中的甾醇;同時使血漿樣品直接皂化，繼之分出可毛地黃皂苷沉淀的甾醇。用有效校正過的液體閃爍計數(shù)儀測定14C-標記甾醇。計算出諸處理動物組的混入肝膽固醇和血漿膽固醇的14C的平均百分抑制率，并與同時進行試驗的對照鼠的平均值比較。
因此，上述試驗可提供試驗物質(zhì)對抑制體內(nèi)有口服藥劑的鼠重新合成膽甾醇能力的數(shù)據(jù)。例如，通過試驗可知，實施例13的化合物不但是對血漿膽甾醇而且對肝膽甾醇都可產(chǎn)生50%抑制劑量(ED50)，與用類似方法測得的mevinolin(Lovastatin)的的值不相上下〔Alberts等，Proc.Natl.Acad.Sci，77，3957～3961(1980)〕。
下述諸實施例中，所有的溫度均為攝氏溫度。熔點是用T Thomas-Hoover毛細管熔點儀表示的，未加校正。質(zhì)子共振(1HNMR)譜是用Bruker AM300、Bruker WM360或Varian T-60 CW分光計表示的。除另有注明者外，所有波譜都是在CDCl3、DMSO-d6或D2O中測得的，和化學位移都是用δ〔從內(nèi)標四甲基硅烷(TMS)向低磁場移動的單位〕表示的。內(nèi)質(zhì)子偶合常數(shù)用赫茲(Hz)表示，裂分模型所用符號的意見如下S表示單峰;d表示雙重峰;t表示三重峰;q表示四重峰;m表示多重峰;br表示寬峰;dd表示雙重峰中的雙重峰(doublet of doublet);dq表示四重峰中的雙重峰(doublet of quartet)。碳-13核磁共振(13CNMR)譜是用Bruker AM 300或Bruker WM 360分光計表示的，是寬譜帶質(zhì)子去偶的。除注有內(nèi)氘鎖峰者外，所有波譜都是在CDCl3、DMSO-d6或D2O中測定的?；瘜W位移是用δ(從四甲基硅烷向低磁場移動的單位)表示的。紅外(IR)光譜是用4000厘米-1到400厘米-1的Nicolet MX-1 FT分光計測定的，校準到聚苯乙烯薄膜的吸收波長1601厘米-1，用厘米的倒數(shù)(厘米-1)表示。相對強度表示為s表示強;m表示中等;和w表示弱。旋光性〔α〕25D是在規(guī)定濃度下的CHCl3中用Perkin-Elmer 241旋光儀測得的。
分析薄層譜法(TLC)是通過預涂硅膠板(60F＝254)和目測實現(xiàn)的，要用紫外光、碘蒸氣和(或)用下列的一種試劑染色以及加熱。所述試劑是(a)甲或乙磷鉬酸(2%);(b)試劑(a)再加上2%硫酸鈷的5摩爾H2SO4溶液并加熱。柱色譜法(亦稱閃蒸柱色譜法)是用粉碎硅膠(32～63微米硅膠-H)玻璃柱，在稍高于指定溶劑的氣壓下操作。臭氧分解反應是用Welsbach T-23臭氧計進行的。溶劑的所有氣化都是在減壓下實現(xiàn)的。說明書中所用的“己烷類”這一術(shù)語，正如American Chemical Society所規(guī)定的，是指異構(gòu)C6烴的混合物;“惰性”氣氛這一術(shù)語，除另有注明者外，均指氬氣氣氛或氮氣氣氛。
實施例1順式2，2-二甲基-6-(2-苯基乙烯基)-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸甲酯把3，5-二羥基-7苯基-6-庚烯酸甲酯(98%非對映純度)(2.37克，9.48毫摩爾)和2，2-二甲氧基為烷(20毫升)以及催化量的對甲苯磺酸合在一起攪拌16小時。使所得溶液分配在二乙醚和稀碳酸氫鈉水溶液之間。在減壓下對有機層干燥(用Na2SO4)和濃縮，產(chǎn)生一黃色固體。從異丙醚中再結(jié)晶之后，得到1.70克(62%)標題化合物。該化合物為白色固體，熔點84～86.5℃。
另一種可供選擇的方法是，可將0.2克固體碳酸鈉加到2，2-二甲氧基丙烷溶液中，然后猛烈地攪拌。通過槽紋濾紙濾出固體。在減壓下除去多余的2，2-二甲氧基丙烷，得到一黃色固體。將此固體放在異丙醚中再結(jié)晶。
1H NMR(CDCl3)δ7.37～7.19(5H，m)，6.59(1H，d，J＝15.9Hz)，6.14(1H，dd，J＝1.59，6.4Hz)，4.57～4.35(1H，m)，4.42～4.35(1H，m)，3.68(3H，S)，2.58(1H，d，J＝15.6、6.9Hz)，2.14(1H，dd，J＝15.6，6.3Hz)，1.74～1.61(1H，m)，1.52(3H，S)，1.43(3H，S)，1.45～1.35(1H，m)。
分析C17H22O4的計算值C，70.32;H，7.63;
實測值C，70.24;H，7.69。
實施例2順式2，2-二甲基-6-(2-苯基乙烯基)-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸把2，2-二甲基-6-(2-苯基乙烯基)-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸甲酯(8.5克，29.3毫摩爾)和1NNaOH(32毫升)溶液以及甲醇(64毫升)加熱到回流，維持45分鐘。減壓蒸發(fā)后，用二乙醚洗滌水溶液一次，并用1NHCl33毫升酸化。收集沉淀物，并使在乙酸乙酯/異丙醚中再結(jié)晶，得7.2克(90%)標題化合物。該化合物為無色固體，熔點153～155℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.37～7.20(5H，m)，6.60(1H，d，J＝16.0Hz)，6.14(1H，dd，J＝16.0、6.4Hz)，4.59～4.54(1H，m)，4.43～4.35(1H，m)，2.62(1H，dd，J＝16.0、7.2Hz)，2.51(1H，dd，J＝16.0、5.3Hz)，1.77～1.72(1H，m)，1.54(3H，S)，1.46(3H，S)，1.50～1.36(1H，m)。
分析C16H20O4的計算值C，69.54;H，7.30;
實測值C，69.20;H，7.33。
實施例3順式2，2-二甲基-6-(2-苯基乙烯基)-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸的拆開把實施例2制備的外消旋順式2，2-二甲基-6-(2苯基乙烯基)-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(0.31克，1.1毫摩爾)溶解在含(1S，2R)-麻黃堿(0.2克，1.1毫摩爾)的己烷/乙醇沸騰溶液中。使所得的溶液非常慢地降到室溫，得到0.21克(41.4%)熔點為170～171℃的無色手性鹽。建議在拆開過程中使用非對映純的晶種。
通過酸性加工(如實施例4所述)游離出手性酸，通過用L-苯基三氟甲基甲醇作手性溶劑的1H NMR測得這種手性酸的對映純度為100%，〔α〕25D＝+5.45°(C＝1，CHCl3)。
實施例4順式(4R，6S)-2，2-二甲基-6-甲酰-1，3二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸把實施例3制備的順式2，2-二甲基-6-(2-苯基乙烯基)-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸和(1S，2R)-麻黃堿(6.6克，14.9毫摩爾)(實施例3制)的拆開鹽分配在0.5N HCl(30毫升)和乙醚之間。乙醚層經(jīng)鹽水洗滌、干燥(MgSO4/Na2SO4)和減壓濃縮后，得4.1克(99.6%)游離酸。將此酸溶于干二氯甲烷(100毫升)中，并用臭氧在-78℃下通過此溶液，直至達到深蘭色為止。用氮吹洗法除去多余的臭氧，通過加入CH3SCH3(5毫升)和使溶液加熱到室溫，使生成的臭氧化物分解，然后靜置16小時。在減壓下濃縮此溶液，將殘余物溶解在異戊醚(約100毫升)中。除去臭氧分解過程中形成的苯甲醛，在減壓下與異戊醚的共沸蒸餾后得到標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.57(1H，S)，4.40～4.30(2H，m)，2.60(1H，dd，J＝16.0、7.0Hz)，2.49(1H，dd，J＝16.0、6.0Hz)，1.88～1.83(1H，m)，1.49(3H，S)，1.46(3H，S)，1.42～1.31(1H，m)。
實施例5〔3，3-雙(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯-1-基〕膦酸二甲酯把3，3-雙(4-氟苯基)-1-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烷(1.17克，3.0毫摩爾)和亞磷酸三甲酯(0.41克，3.3毫摩爾)兩者的漿液在100℃加熱5分鐘。冷卻到室溫后，在真空中除去多余的亞磷酸三甲酯，得一淡黃色固體。此固體在乙酸乙酯/己烷的混合物中再結(jié)晶，得到純白色的、熔點為140～141℃的固體標題化合物。
IR(KBr)γmax1604，1511厘米-1;
1H NMR(CDCl3)δ7.7～6.8(8H，m)，3.6(3H，S)，3.5(3H，S)，3.42(3H，S)，3.2(2H，d)。
分析N，13.33C19H19F2O3N4P的計算值C，54.29;H，4.56;
實測值C，53.83;H，4.48;N，13.50。
實施例6順式(4R，6S)-6-〔4，4(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基-)-1，3-丁二烯基〕-2，2-二甲基-1，3二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸把實施例4制得的粗手性酸溶于干燥的四氫呋喃(THF)(50毫升)中，然后將由此所得的溶液轉(zhuǎn)移到用氮氣吹掃過的、裝有機械攪拌器的250毫升三頸燒瓶中。此溶液經(jīng)劇烈攪拌和冷卻到-78℃之后，滴入正丁基鋰(2.5摩爾的己烷溶液，5.96毫升)。加到接近最后，溶液轉(zhuǎn)變成白色的類似固體凝膠的懸浮液。
將盛有在氮氣氣氛下的3，3-雙(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯-1-基〕膦酸二甲酯(6.2克，14.7毫摩爾)(實施例5制)和THF(50毫升)的另一燒瓶冷卻到-78℃，慢慢地滴入正丁基鋰(2.5摩己烷溶液，5.96毫升)。所得的棕紅色溶液在-78℃下攪拌15分鐘。通過移液管(double ended needle)將膦酸陰離子溶液轉(zhuǎn)移到上述在-78℃下劇烈攪拌過的、含手性酸鋰鹽的懸浮液中。加完之后，將由此得的棕色溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下16小時。把THF溶液分配在0.5N HCl和乙酸乙酯之間。有機相用鹽水(2次)洗滌、干燥(Na2SO4)和減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠(66∶33∶1/乙醚∶己烷∶乙酸)色譜法凈化之后，得到3.80克(由原料麻黃堿鹽制得的總產(chǎn)率為51.6%;用甲苯共沸分餾殘余乙酸)黃色海綿狀標題化合物?！拨痢?5D＝+106.1°(C＝2.23，CHCl3)。
1H NMR(CDCl3)δ7.24～6.82(8H，m)，6.62(1H，d，J＝15.0Hz)，5.32(1H，dd，J＝15.0，5.7Hz)，4.42～4.37(1H，m)，4.30～4.23(1H，m)，3.51(3H，S)，2.53(1H，dd，J＝15.9、7.0Hz)，2.42(1H，dd，J＝15.9、5.6Hz)，1.62～1.57(1H，m)，1.46(3H，S)，1.33(3H，S)，1.30～1.20(1H，m)。
實施例7反式-(4R，6S)-6-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1，3-丁二烯基〕-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮把順式(4R，6S)-6-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1，3-丁二烯基〕-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸(3.7克，7.45毫摩爾溶解在THF(90毫升)和0.2N HCl(60毫升)的溶液中，然后靜置16小時。將此溶液分配在乙酸乙酯和水之間。有機層用鹽水(2次)洗滌、干燥(Na2SO4)和減壓濃縮，使殘余物溶解于干燥的二氯甲烷(60毫升)中，在有1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉基甲基)碳化二亞胺N-甲對甲苯磺酸酯(6.6克，15.6毫摩爾)存在的情況下攪拌4小時。此溶液減壓濃縮，和殘余物分配在乙酸乙酯和水之間。有機層干燥(Na2SO4)和減壓濃縮。用硅膠(1∶1/乙酸乙酯∶乙醚)色譜法凈化。在從乙酸乙酯-己烷中再結(jié)晶出來之后，得到1.33克(40.1%)熔點為172～173℃的白色固體標題化合物。〔α〕25D＝+237.8°(C＝2.17，CHCl3)。
實施例83-羥基-5-氧代-6，8-癸二烯酸甲酯把二異丙基氨基化鋰(476毫升，1.5摩爾的環(huán)己烷溶液，714毫摩爾)加到乙酰乙酸甲酯(41.5克，357毫摩爾)與THF(500毫升)兩者的冷(-30℃)溶液中。在-30℃下攪拌此溶液15分鐘。冷卻到-78℃后，加入2，4-己二烯醛，在-78℃下攪拌此溶液10分鐘，然后在室溫下攪拌16小時。將此溶液減壓濃縮，殘余漿液分配在1N HCl和乙酸乙酯之間，有機層用鹽水(2次)洗滌、干燥(Na2SO4)和濃縮。用硅膠(乙醚∶己烷/2∶1)色譜法凈化剩余物，得到18.5克(24.4%)油狀標題化合物。
對于(E)(E)異構(gòu)體的1H NMR(200MHz，CDCl3)δ6.3(1H，dd，J＝14.7，11.9Hz)，6.02(1H，dd，J＝14.7、11.9Hz)，5.75(1H，dq，J＝14.7、6.4Hz)，5.5(1H，dd，J＝18.7、6.4Hz)，4.74～4.5(1H，m)，3.73(3H，S)，3.51(2H，S)，2.6(2H，d，J＝5.8Hz)，1.77(3H，d，J＝6.4Hz)。
實施例93，5-二羥基-6，8-癸二烯酸甲酯將三乙基硼烷(1摩爾的THF溶液，113毫升，113毫摩爾)加到3-羥基-5-氧代-6，8-癸二烯酸甲酯(18.5克，86.9毫摩爾)溶于THF(300毫升)的冷(-15℃)溶液中，攪拌此溶液20分鐘。此混合物冷卻到-78℃之后，加入NaBH4(6克159毫摩爾)和甲醇(37.5毫升)。在-78℃下劇烈攪拌此溶液30分鐘，和在室溫下攪拌3小時。減壓下除去溶劑后，將殘余物分配在1N HCl和乙酸乙酯之間。有機層干燥(Na2SO4)和濃縮后，用硅膠(乙醚∶己烷/3∶1)色譜法凈化剩余物，得到7.95克(42.7%)黃色油狀標題化合物。
對于(E)(E)異構(gòu)體的1H NMR(360MHz，CDCl3)δ6.18(1H，dd，J＝15.1，10.4Hz)，6.00(1H，dd，J＝15.1，10.4Hz)，5.69(1H，dq，J＝15.1、7.0Hz)，5.52(1H，dd，J＝15.1、6.7Hz)，4.46～4.37(1H，m)，4.29～4.22(1H，m)，3.69(3H，S)，2.60～2.42(2H，m)，1.72(3H，d，J＝7.0Hz)，1.74～1.57(2H，m)。
實施例10順式4-(1，3-戊二烯基-1，5-二氧雜螺〔5，5〕十一烷-2-乙酸甲酯把3，5-二羥基-6，8-癸二烯酸甲酯(7.6克，35.5毫摩爾)和對甲苯磺酸(0.1克)加到環(huán)己酮(10克，100毫摩爾)，在室溫下攪拌16小時。所得的黃色溶液直接裝到硅膠柱上，用乙醚與己烷(1∶4)洗脫產(chǎn)物。將適當?shù)酿s分合并，得到3.52克(33.6%)的無色油狀標題化合物。
對于(E)(E)異構(gòu)體的1H NMR(360MHz，CDCl3)δ6.16(1H，dd，J＝15.1、10.6Hz)，6.00(1H，dd，J＝15.1、10.6Hz)，5.71～5.65(1H，dd，J＝15.1、6.5Hz)，5.47(1H，dd，J＝15.1、6.4HHz)，4.44～4.39(1H，m)，4.35～4.30(1H，m)，3.66(3H，S)，2.52(1H，dd，J＝1.54、7.9Hz)，2.3(1H，dd，J＝15.4、6.5Hz)，2.1～1.18(12H，m)，1.72(3H，d，J＝6.5Hz)。
分析C17H26O4的計算值C，69.36;H，8.90;
實測值C，69.59;H，9.16。
實施例11順式4-(1，3-戊二烯基)-1，5-二氧雜螺〔5.5〕十一烷-2-乙酸加熱4-(1，3-戊二烯基)-1，5-二氧雜螺〔5.5〕十一烷-2-乙酸甲酯(3.5克，12.4毫摩爾)，使在1N NaOH(13毫升)和甲醇(26毫升)兩者的溶液中回流。減壓除去甲醇后，用1N HCl酸化剩余的水溶液，然后用乙醚提取。有機層干燥(Na2SO4)和濃縮后，殘余固體從乙酸乙酯/己烷中再結(jié)晶出來，得到2.0克(55.9%)熔點為144～146.5℃的無色固體狀標題化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ6.18(1H，dd，J＝18.0，12.5Hz)，5.72(1H，dq，J＝18.0、7.7Hz)，5.99(1H，dd，J＝18.0、12.5Hz)，5.48(1H，dd，J＝18.0、7.6Hz)，4.45～4.37(1H，m)，4.37～4.25(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝18.9、8.8Hz)，2.48(1H，dd，J＝18.9、6.1Hz)，2.60～1.30(12H，m)，1.73(3H，d，J＝7.7Hz)。
分析C16H24O4的計算值C，68.54;H，8.62;
實測值C，68.36;H，8.55。
實施例12順式4-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1，3-丁二烯基〕-1，5-二氧雜螺〔5.5〕十一烷-2-乙酸A.4-甲?；?，5-二氧雜螺〔5.5〕十一烷-2-乙酸使臭氧通過-78℃的4-(1，3-戊二烯)-1，5-二氧雜螺〔5.5〕十一烷-2-乙酸(570毫克，2.0毫摩爾)溶于二氯甲烷(25毫升)的溶液。溶液達到蘭色之后，使氮氣通過溶液，除去多余的臭氧。加入二甲硫(0.5毫升)，減壓濃縮溶液，可得到粘油狀的標題化合物。這種化合物不需進一步凈化，即可在下一工序中使用。
1H NMR(60MHz，CDCl3)δ9.57(1H，S)，4.52～4.14(2H，m)，2.60～2.31(2H，m)，2.10～1.10(12H，m)。
B.順式4-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1，3-丁二烯基〕-1，5-二氧雜螺〔5.5〕十一烷-2-酸把正丁基鋰(1.6毫升，4毫摩爾，2.5摩爾的己烷溶液)加到-78℃的〔3，3-雙(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯基〕膦酸二甲酯(1.7克，4毫摩爾)溶于THF(20毫升)的溶液中。所得的紅棕色溶液在-78℃下攪拌30分鐘。用移液管將該溶液轉(zhuǎn)移到含有4-甲酰-1，5-二氧雜螺〔5.5〕十一烷-2-乙酸(步驟A制)和THF(10毫升)的溶液中，并維持在-78℃。轉(zhuǎn)移完后，合并在一起的反應混合物在-78℃下攪拌1小時，室溫下攪拌4小時。然后將此溶液分配在0.5N HCl和宜嵋陰ブ?。又x閿醚嗡 次)洗滌、干燥(Na2SO4)和減壓濃縮之后，用硅膠(乙醚∶己烷∶乙酸/50∶20∶1)色譜法對殘余物凈化，得到342毫克(31.9%的總產(chǎn)率)黃色海綿狀的標題化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.25～6.84(8H，m)，6.66(1H，d，J＝16.0Hz)，5.32(1H，dd，J＝16.0，5.10Hz)，4.45～4.25(2H，m)，3.52(3H，S)，2.56(1H，dd，J＝16.0、7.6Hz)，2.44(1H，dd，J＝16.0、5.1Hz)，1.89～1.17(12H，m)。
實施例13反式6-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1，3-丁二烯基〕-四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮使4-〔4，4-雙(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1，3-丁二烯基〕-1，5-二氧雜螺〔5.5〕十一烷-2-乙酸(280毫克，0.52毫摩爾)與20毫升THF/0.5N HCl(1∶1)的混合物，維持在室溫下26小時。將此溶液分配在鹽水和乙酸乙酯之間。有機層用鹽水(2次)洗滌、干燥(Na2SO4)和濃縮之后，所得的海綿狀物(126毫克)溶于干燥的二氯甲烷(10毫升)中，用1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉基甲基)碳化二亞胺N-甲對甲苯磺酸酯(0.24克)處理。在室溫下16小時之后，溶液減壓蒸發(fā)，用乙酸乙酯作洗脫劑，硅膠色譜法凈化殘余物，得到38毫克(16.6%)標題化物的無色油狀餾分，此餾分是實施例7化合物的外消旋混合物。
實施例142，2-二甲基-6-甲?；?1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸甲酯順式-2，2-二甲基-6-(2-苯基乙烯基)-1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-乙酸甲酯(實施例1制)溶于甲醇(10毫升)中，并使臭氧通過-78℃的溶液，直到溶液的顏色變?yōu)樘m色為止。氮氣吹過反應混合物，除去多余的臭氧，然后加入二甲硫，加熱使溫度達到室溫。在真空下蒸發(fā)反應物，并用硅膠色譜法(用3∶1的乙醚己烷作洗脫劑)凈化殘余油狀物，生成標題化合物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ9.53(1H，S)，4.40～4.23(2H，m)，3.69(3H，S)，2.53(1H，dd，J＝15.8、7.02Hz)，2.37(1H，dd，J＝15.8、5.98Hz)，1.85～1.76(1H，m)，1.44(3H，S)，1.40(3H，S)，1.35～1.23(1H，m)。
實施例15
3，3-雙(4-氟苯基)-1-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯A.5-乙基-1-甲基-1H-四唑2.5摩爾正丁基鋰的己烷溶液(20毫升，0.05摩爾)在15分鐘的時間內(nèi)加到-78℃和惰性氣氛下的1，5-二甲基四唑(4.9克，0.05摩爾)和干燥的四氫呋喃(50毫升)兩者的漿液中。攪拌此混合物30分鐘，在此期間有淡黃色的沉淀形成。然后，在15分鐘的時間內(nèi)加入甲基碘(3.7毫升，0.06摩爾)。再攪拌30分鐘后，用水稀釋此透明的反應混合物，然后用乙酸乙酯(3×50毫升)提取。用氯仿(2×25毫升)洗滌含水層，合并的有機層用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到一種油狀物。用蒸餾方法凈化這種油狀物，得到5.2克(92%)標題化合物。此化合物在0.05毫米汞柱下的沸點為89～90℃。
1H NMR(CDCl3)δ4.05(S，3H)，2.86(q，2H)，1.41(t，3H);
13C NMR(CDCl3)δ156.0、33.24、16.75、11.20。
B.1，1-雙(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙醇把2.5摩爾正丁基鋰的己烷溶液(20毫升，0.05摩爾)在5分鐘內(nèi)加到-78℃(浴溫)和惰性氣氛下的5-乙基-1-甲基-1H-四唑(5.6克，0.05摩爾)〔步驟A制〕和60毫升干燥四氫呋喃兩者的溶液中。混合物攪拌30分鐘，在5分鐘內(nèi)加入4，4′-二氟二苯甲酮(10.8克，0.5摩爾)溶于25毫升干燥四氫呋喃的溶液。再攪拌此混合物2小時，同時將浴溫慢慢地提高到-20℃。用1NHCl抑制此反應，然后用乙酸乙酯(3×50毫升)和氯仿(3×50毫升)提取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，得到一白色固體。此固體在乙醇-己烷中結(jié)晶凈化，得到10.8克(65%)熔點為160～161℃的標題化合物。
IR(KBr)γ最大3400厘米-1;
1H NMR(CDCl3)δ7.8～7.02(m，8H)，5.95(S，1H)，4.65(q，1H)，3.98(S，3H)1.29(d，2H)。
13C NMR(CDCl3)δ162.57、162.37、159.14、156.71、142.48、140.54、128.25、128.13、127.52、127.42、114.67、114.41、114.38、78.56、36.99、33.43、14.52。
分析C17H16F2N4O的計算值C，61.81;H，4.88，N，16.96;
實測值C，61.79;H，4.90;N，17.09。
C.1，1-雙(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-丙烯將1，1-雙(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙醇(8.25克，0.025摩爾)〔步驟B制〕和100毫克對甲苯磺酸一水合物與二甲苯(60毫升)制成的漿液加熱到回流，用迪安-斯達克蓄水設備的情況下，維持12小時。在加熱的同時，用1NNaOH(10毫升)洗滌反應混合物。然后用水(100毫升)洗滌，有機層濃縮的產(chǎn)物是一種灰白色的晶體，經(jīng)過在乙醇-己烷中再結(jié)晶凈化，得7.1克(91%)熔點為146～147℃的白色結(jié)晶狀標題化合物。
IR(KBr)γ最大1575、1500厘米-1。
1H NMR(CDCl3)δ7.42～6.85(m，8H)，3.53(S，3H)，2.14(S，3H)，13CC NMR(CDCl3)δ163.37、163.08、160.13、155.61、144.60、145.34、136.47、136.42、136.24、136.19、131.65、131.54、131.11、131.01、119.53、115.51、115.27、115.22、33.50、21.20。
分析C17H14F2N4的計算值C，65.37;H，4.51;N，17.94;
實測值C，65.64;H，4.61;N，18.09。
D.3，3-雙(4-氟苯基)-1-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯將1，1-雙(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-丙烯(61.46克，0.197摩爾)〔步驟C制〕、N-溴琥珀酰亞胺(35.06克，0.197摩爾)和催化量的偶氮二異丁腈或過氧化苯甲酰與四氯化碳(1.2升)制成的漿液在惰性氣氛中加熱到回流，保持2小時。使反應混合物冷卻到室溫，從反應物中濾出固體。濾液減壓濃縮所得的固體在甲苯-己烷中再結(jié)晶，得到72克(93%)熔點為159～160℃的白色結(jié)晶狀標題化合物。
IR(KBr)γ最大1600厘米-1。
1H NMR(CDCl3)δ7.5～7.1(m，8H)，4.44(S，2H)，3.53(S，3H)。
13C NMR(CDCl3)δ163.94、163.74、160.60、160.45、143.42、149.68、135.20、135.15、134.69、131.43、131.31、130.90、130.80、119.57、115.94、115.77、115.65、115.50。
分析C17H13F2BrN4的計算值C，52.19;H，3.34;N，14.32;
實測值C，52.58;H，3.47;N，14.49。
實施例16溴化〔1，1-雙(4-氟苯基)-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1-丙烯-3-基〕三苯基鏻將3，3-雙(4-氟苯基)-1-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-2-丙烯(1.95克，0.005摩爾)〔實施例15步驟D制〕和三苯基膦(1.3克，0.005摩爾)以及環(huán)己烷(25毫升)三者的漿液加熱到回流。30分鐘后，反應混合物成為透明的溶液，1小時后呈現(xiàn)白色沉淀。將此混合物再加熱8小時，冷卻到室溫，用過濾法收集固體，用乙醚洗滌固體。在真空、50℃下干燥此白色粉末，得到3.0克(92%)熔點為254～255℃的標題化合物。
IR(KBr)γ最大3450、1600、1500、1425厘米-1。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.92～6.80(m，23H)，4.94(6d，2H)，3.83(S，3H);
13C NMR(DMSO-d6)δ163.53、163.36、160.28、160.87、154.04、153.89、152.76、135.11、134.79、134.16、133.68、133.54、130.53、130.45、130.35、130.21、130.07、118.02、116.89、116.18、115.89、115.62、115.32、111.43、111.39、34.22、28.88、28.22。
分析C35H28BrF2N4P的計算值C，64.31;H，4.32;N，8.57;
實測值C，64.02;H，4.37;N，8.89。
權(quán)利要求
1.一種式為
的基本順式(4R，6S)型化合物，式中R7和R8各自為氫、C1-6烷基或被1或2個C1-4烷基任意取代的苯基、鹵素、C1-4烷氧基或三氟甲基；R9和R10各為C1-4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，成為環(huán)戊基、環(huán)已基或環(huán)庚基；和n為0或1。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7和R8各自為C1-6烷基或苯基;n為0;和R9和R10各為C1-4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R7是苯基，R8是氫，n為0;R9和R10各為甲基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7和R8各自為C1-4烷基或苯基;n為1;R9和R10各為C1-4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中R7為甲基;n為1;R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)己基。
6.具有式為
的基本順式(4R，6S)型化合物，式中R9和R10各為C1-4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基;R12為氫，C1-4烷基或金屬陽離子。
7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中R9和R10各為甲基;和R12為氫、C1-4烷基或金屬陽離子。
8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中的R12為氫。
9.權(quán)利要求7所述的化合物，其中R12是金屬陽離子，其中該金屬陽離子是鋰陽離子。
10.權(quán)利要求6所述的化合物，其中R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)己基;和R12是氫、C1-4烷基或金屬陽離子。
11.權(quán)利要求10所述的化合物，其中的R12是氫。
12.權(quán)利要求10所述的化合物，其中R12是金屬陽離子，該金屬陽離子是鋰陽離子。
13.具有式為
的基本順式化合物，其中R1和R4各自為氫、鹵素、C14烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基;R2、R3、R5和R6各自為氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基;R9和R10各為C1-4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基;R12為氫、C1-4烷基或金屬陽離子。
14.具有式為
的權(quán)利要求13化合物，式中R9和R10各為C1-4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基;R12是氫、C1-4烷基或金屬陽離子。
15.權(quán)利要求14所述的化合物，其中R9R10各為甲基;R12為氫，C14烷基或金屬陽離子。
16.權(quán)利要求15所述的化合物，其中的R12是氫。
17.權(quán)利要求14所述的化合物，其中R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)己基;R12是氫、C1-4烷基或金屬陽離子。
18.權(quán)利要求17所述的化合物，其中的R12是氫。
19.具有式為
的基本順式(4R，6S)型的權(quán)利要求13化合物，式中R1和R4各自為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或三氟甲基，R2、R3、R5和R6各自為氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基;R9和R10各為C1-4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子，為環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基;R12為氫、C1-4烷基或金屬陽離子。
20.具有式為
的權(quán)利要求19的化合物，式中R9和R10各為C1-4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基;R13為氫、C1-4烷基或金屬陽離子。
21.權(quán)利要求20中所述的化合物，其中R9和R10各為甲基;R12為氫、C1-4烷基或金屬陽離子。
22.權(quán)利要求21中所述的化合物，其中R12為氫。
23.權(quán)利要求20中所述的化合物，其中R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)己基;R12為氫，C1-4烷基或金屬陽離子。
24.權(quán)利要求23所述的化合物，其中R12為氫。
25.一種制備式為Ⅲb的基本順式(4R，6S)型醛的方法法。式中R9和R10各為C1-4烷基，
或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起為環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，R12為氫、C1-4烷基或金屬陽離子;該方法包括的步驟有(a)使式Ⅶ的酯水解，以產(chǎn)生式Ⅷ的化合物;式Ⅶ中R7和
R8各自為氫，C1-6烷基或被1或2個C1-4烷基任意取代的苯基、鹵素、C1-4烷氧基或三氟甲基，R9和R10各為C1-4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起成為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，n為0或1，和R11為水解酯基;式Ⅷ中R7、R8、R9、R10和n的定義同上述;(b)使式Ⅷ的酸拆開，以產(chǎn)生式Ⅸ的基本順式(4R，6S)
型化合物，式中R7、R8、R9、R10和n的定義同上述;和(c)使式Ⅸ的酸氧化，以產(chǎn)生式Ⅲb的基本順式(4R，
6S)典化合物，式中R9、R10和R12的定義同上述。
26.一種權(quán)利要求25所述的方法，其中的R9和R10各為甲基。
27.一種權(quán)利要求25所述的方法，其中的R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)己基。
28.一種權(quán)利要求25所述的方法，其中R7是苯基，R8是氫和n是0。
29.一種權(quán)利要求25所述的方法，其中R7是甲基，R8是氫和n是1。
30.一種制備式為
的基本反式(4R，6S)型化合物的方法，式中R1和R4各自為氫、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基，R2、R3、R5和R6各自為氫、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基;該方法包括的步驟有(a)使式Ⅹ化合物與式Ⅲb基本順式(4R，6S)
型化合物反應，以產(chǎn)生式Ⅻ基本順式(4R，6S)型化合物;
式Ⅹ中R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上述，和Z為
，式中R13為C14烷基，R14為未被或已被1個或2個C14烷基或氯取代基取代的苯基，X為溴基、氯基或碘基;或Ⅲb中R9和R10各為C1-4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起為環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，R12為氫、C14烷基或金屬陽離子基;式Ⅻ中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10和R12的定義同上述;(b)使式Ⅻ化合物與酸反應，以產(chǎn)生式Ⅰb化合物，式中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R12的定義同上述;和
(c)使式Ⅰa(式中的R12為氫)的化合物環(huán)化，以產(chǎn)生式為
的基本反式(4R，6S)型化合物，式中的R1、R2、R3、R4、R5和R6的定義同上述。
31.一種權(quán)利要求30所述的制備式為
的基本反式(4R，6S)型化合物的方法，該方法包括的步驟有(a)使式Ⅹa化合物與式Ⅲb基本順式(4R，6S)
型化合反應，以產(chǎn)生式Ⅻa基本順式(4R，6S)
型化合物;式Ⅹa中Z為
或
，其中R13為C14烷基，R14為未被或已被1個或2個C1-4烷基或氯取代基取代的苯基，X為溴基、氯基或碘基;式Ⅲb中R9和R10各為C1-4烷基，或R9和R10與連接它們的碳原子合在一起為環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，R12為氫、C1-4烷基或金屬陽離子;式Ⅻa中R9、R10和R12的定義同上述;(b)使式Ⅻa化合物與酸反應，以生產(chǎn)式Ⅰc化合物，式中R12的定義同上述;
(c)使式Ⅰa(其中R12為氫)化合物環(huán)化，以生產(chǎn)式為
的基本反式(4R，6S)型化合物。
32.一種權(quán)利要求31所述的方法，其中的R9和R10各為甲基。
33.一種權(quán)利要求31所述的方法，其中的R9和R10與連接它們的碳原子合在一起，為環(huán)己基。
34.一種權(quán)利要求31所述的方法，其中的Z為
，其中R14為苯基，X為溴基。
35.一種權(quán)利要求31所述的方法，其中的Z為
，其中的R13為甲基。
全文摘要
本發(fā)明提供了式為
文檔編號C07D405/10GK1036013SQ8910085
公開日1989年10月4日 申請日期1989年2月17日 優(yōu)先權(quán)日1988年2月18日
發(fā)明者威廉·太衛(wèi)漢, 約翰·約森·來特 申請人:布里斯托爾-梅爾公司