專利名稱：2-(4-異丁苯基)-丙酸的提純方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-(4-異丁苯基)-丙酸(下面稱為2，4-酸)的提純方法。所述化合物有多種用途，例如作為止痛藥、退熱劑或者抗風(fēng)濕藥，并可作為許多其它物質(zhì)的中間產(chǎn)物。在金屬的切削加工處理過程中，胺鹽形式的2，4-酸水溶液顯示了良好的防腐蝕性能。
合成2，4-酸有許多可用的方法。其中之一(方法A)是在三苯磷和必要時(shí)還有過渡金屬鹵化物的存在下，用一氧化碳使1-(4-異丁苯基)-乙醇羰基化生產(chǎn)該種化合物，如像以專利申請28514(序號)所描述的那樣。在最佳的方法實(shí)施過程中，生成的待提純反應(yīng)混合物含有約85%至93%的2，4-酸。除了2，4-酸之外，反應(yīng)混合物中還有約40%有機(jī)物雜質(zhì)以及三苯磷和三苯磷氧化物。為了從這種在65℃至70℃之間熔化的反應(yīng)混合物中提取一種純凈的、可作為藥品使用的2，4-酸，必須一方面將有機(jī)物雜質(zhì)，另一方面將三苯磷和三苯磷氧化物分離出來，或者使之減少到一個(gè)可允許的含量，其中在提純后的產(chǎn)物中，三苯磷和三苯磷氧化物的濃度應(yīng)小于10ppm。
僅僅從不含三苯磷和三苯磷氧化物的2，4-酸反應(yīng)混合物中分離有機(jī)付產(chǎn)物就已經(jīng)非常昂貴，并需要多個(gè)工藝步驟，如羅馬尼亞專利說明書79345所述。例如，首先必須使2，4-酸轉(zhuǎn)化成一種水溶性鹽，如用氫氧化鈉溶液轉(zhuǎn)化成鈉鹽，再用二氯甲烷對其進(jìn)行萃取以除去中性物質(zhì)，用碳使該精制品水溶液脫色，然后用一種合適的酸(鹽酸)釋放該羧酸，最后在水/甲醇中重結(jié)晶并干燥。
在另一篇專利文獻(xiàn)(GB971700)中描述了，2，4-酸由反應(yīng)混合物經(jīng)過三次重結(jié)晶才成為純凈狀態(tài)。甚至在一種較新的、非常昂貴的方法中，如EP-A170147所述，也選用重結(jié)晶作為2，4-酸的提純方法。
當(dāng)反應(yīng)混合物中存在三苯磷時(shí)，例如在上述方法A中，分離的任務(wù)就特別困難。三苯磷作為堿與2，4-酸和反應(yīng)混合物中的其它酸一起形成一種下式類型的在室溫下穩(wěn)定的加成物
如自身的試驗(yàn)所證明的那樣，這種物質(zhì)由萃取和多次重結(jié)晶都不能從溶劑中分離出去(見比較例)。即使用其它的分離方法如用樹脂吸附或離子交換劑都達(dá)不到充分分離所有雜質(zhì)的目標(biāo)。
在尋求一種合適的分離方法來提純反應(yīng)混合物以獲取2，4-酸的過程中，發(fā)現(xiàn)該任務(wù)可通過真空精餾來完成。這是完全出乎意料之外的，因?yàn)樵诒景l(fā)明解決所述任務(wù)之前，人們一直認(rèn)為通過蒸餾或者精餾來提純在74.8℃熔化的2，4-酸顯然是行不通的。在該文獻(xiàn)中既沒有提到存在于74.8℃的熔點(diǎn)以上的油狀粘性液態(tài)酸的蒸汽壓值，又沒有告知其沸點(diǎn)。酸的較高的熔點(diǎn)使人可以理解，為什么當(dāng)時(shí)人們主要在由各種溶劑結(jié)晶方面尋求提純的可能，并且-在不在三苯磷時(shí)-已經(jīng)找到，就象例如上述文獻(xiàn)所描述的那樣。此外，以高溫下2，4-酸的不穩(wěn)定性為條件的精餾提純法過去看起來成功的希望顯然不大，特別是當(dāng)原酸混合物中還存在其它的可反應(yīng)組分如三苯磷、三苯磷氧化物、酮、苯乙烯衍生物、醇和堿時(shí)，它們可以引起混合物變成深黑色或發(fā)生焦油化或者酯化。人們由此還要特別地估計(jì)到，2，4-酸和-或多種有機(jī)物雜質(zhì)形成共沸混合物。
因此，本發(fā)明的主體是一種從生產(chǎn)2-(4-異丁苯基)-丙酸時(shí)形成的混合物中提純2-(4-異丁苯基)-丙酸的方法，其特征是，對該混合物進(jìn)行真空精餾。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法的優(yōu)點(diǎn)是，通過唯一的一個(gè)工藝流程的單元操作，即可從2，4-酸中除去眾多同時(shí)存在的雜質(zhì)，特別是還可除去三苯磷和三苯磷氧化物，因而實(shí)際上不形成任何廢水和廢氣。
可以使用各種類型的精餾塔來實(shí)施本發(fā)明的方法。編織物填料塔和壓降與編織物填料塔相當(dāng)?shù)乃绕溥m用于本發(fā)明的方法，因?yàn)檫@些塔與其它塔相比壓力損失較小。這里的壓力損失是指塔釜和塔頂之間的壓力差。較小的壓力降取決于塔釜與塔頂之間較小的溫度差，而且是必要的，因?yàn)樵?，4-酸精餾時(shí)釜溫不應(yīng)超過一個(gè)確定的上限，因?yàn)?，4-酸在高溫下分解。由

圖1可以清楚地看到2，4-酸的易分解性，圖中畫出了2，4-酸的熔點(diǎn)(其降低溫度說明了雜質(zhì)的多少)與加熱時(shí)間之間的關(guān)系。可以看出，在250℃試樣的熔點(diǎn)在短時(shí)加熱后即已下降，這歸結(jié)于2，4-酸的分解。雜質(zhì)還可提高2，4-酸的易分解性。基于這種原因，本發(fā)明方法可以有意義地應(yīng)用的最高溫度與混合物的組成有關(guān)。為了提純方法A形成的反應(yīng)混合物，在使用傳統(tǒng)的精餾設(shè)備(泡罩精餾設(shè)備)時(shí)，如圖2所示，釜溫因此在精餾時(shí)較好的是不超過約250℃，特別優(yōu)選不超過約230℃，尤其不超過210℃。
使用現(xiàn)代化的精餾設(shè)備時(shí)，例如那些配備有薄層或降膜蒸發(fā)器的設(shè)備，待精餾物料的停留時(shí)間可以達(dá)到很短，因此在這種類型的精餾設(shè)備中可以使用較高的溫度，而不出現(xiàn)較大的產(chǎn)物損失。在使用最后所述的精餾設(shè)備時(shí)，釜溫最好不應(yīng)超過約280℃。
塔釜的沸騰溫度和塔頂區(qū)域的蒸汽溫度由蒸汽壓力得出。例如，在塔頂蒸汽壓為10百帕斯卡(hpa)和塔釜為13百帕斯卡(hpa)時(shí)，得到溫度范圍為178±0.1℃的塔頂產(chǎn)物，而在塔釜中-取決于該較高壓力和雜質(zhì)含量-沸騰溫度在190和220℃間變化。為了使塔釜的沸騰溫度不超過250℃，有利的是保持塔釜蒸汽壓力低于約60百帕斯卡(hpa)。
分離塔的理論數(shù)據(jù)可在很寬的范圍內(nèi)變化。優(yōu)選的理論數(shù)據(jù)范圍是約10至150，特別優(yōu)選約25至70。
適用于本發(fā)明提純方法的精餾裝置可具有不同的構(gòu)造。圖2示出了一種試驗(yàn)室規(guī)模的示例性精餾裝置。在精餾柱的釜(1)中加熱含2，4-酸的混合物。該裝置也可包括一個(gè)例如薄層或降膜蒸發(fā)器代替釜。易揮發(fā)雜質(zhì)可在柱頂部(2)蒸餾掉。在冷凝器(例如可為冷卻蛇管)下面，冷凝液被捕集在液體分配器(4)中，用它可調(diào)節(jié)回流比。收集有各種餾份和純產(chǎn)物的收集器(5)最好加溫到約80℃，以使產(chǎn)物不凝固。精餾所需的負(fù)壓由合適的真空泵(6)產(chǎn)生。分離柱(7)內(nèi)裝填有編織物填料，其分離功效為最大25個(gè)理論分離級。
有時(shí)需要在惰性氣氛下進(jìn)行精餾，在優(yōu)選的精餾裝置中可經(jīng)一根沸騰毛細(xì)管(8)將惰性氣體引入精餾柱的釜中。各種惰性氣體都適用于這一目的。優(yōu)選氮、氬和二氧化碳，特別優(yōu)選氮?dú)?。有時(shí)也可能需要在精餾之前先用水萃取原始2，4-酸，以便除去像氯化物、磷酸鹽、金屬鹽之類的水溶性雜質(zhì)。
原則上，本發(fā)明的精餾可用一或幾個(gè)塔間歇(即除去單一餾份)地或者連續(xù)地進(jìn)行。如果進(jìn)行單塔連續(xù)精餾，塔最好這樣使用，即從塔的大約中間部位側(cè)線抽出氣相的純凈產(chǎn)物，而塔最好在全回流條件下運(yùn)行。在連續(xù)精餾過程中，如果涉及的反應(yīng)混合物存在不應(yīng)超過的關(guān)鍵性溫度穩(wěn)定性界限，則可在分離2，4-酸之前先將易揮發(fā)和難揮發(fā)物質(zhì)分離出去。
本發(fā)明的方法適用于處理任何含有2，4-酸的混合物。但特別有意義的是處理合成2，4-酸時(shí)形成的混合物，尤其是在上述方法A中形成的反應(yīng)混合物。
本發(fā)明的方法適于從按方法A的制備過程中形成的原酸中脫除所有雜質(zhì)，而不需要預(yù)提純步驟。然而，僅僅一個(gè)分雜質(zhì)用精餾法除去，剩余的雜質(zhì)通過一或多個(gè)提純方法除去，也可能是有意義的。這里特別合適的是由溶劑中結(jié)晶和無助劑熔化結(jié)晶。尤其有意義的是在精餾之前至少進(jìn)行一次熔化結(jié)晶。這時(shí)通過冷卻使原酸熔體轉(zhuǎn)換成塊狀晶體，從中除去富含雜質(zhì)的剩余熔體，將晶體熔化后再進(jìn)行本發(fā)明的精餾。通過所述的工藝組合，本發(fā)明的精餾可用一個(gè)具有少數(shù)理論板的分離塔進(jìn)行。下面用實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明。
例1在一個(gè)如圖2所示的分餾裝置中加入500g約90%的2，4-酸混合物，其組成如下表1化合物重量%2-(4-異丁苯基)-丙酸88.77三苯磷0.18異丁苯基乙烷1.904-異丁苯0.024-異丁苯基乙烯0.154-異丁苯基乙酮0.781-(4-異丁苯基)-乙醇0.081-(4-異丁苯基)-氯乙烷0.592-(4-異丁苯基)-丙酸乙酯0.052-(3-異丁苯基)-丙酸1.103-(4-異丁苯基)-丙酸1.90平均克分子量為V.178的易揮發(fā)物1.80平均克分子量為V.320的難揮發(fā)物1.20丁酮0.48其它未確定的雜質(zhì)約1.0圖3表示混合物中所有雜質(zhì)的氣相色譜圖譜。
在氮?dú)獯嬖?、壓力?0hpa和溫度開始為150至最終為230℃的條件下，用變化的回流比對含有上述雜質(zhì)的混合物進(jìn)行分餾。得出下列餾出物餾份
1)20g黃色液體初餾份2)158g含94-98%2，4-酸的中間餾份3)300g主餾份。
燒瓶中留下22g殘余物。主餾份具有如下組成化合物重量%2-(4-異丁苯基)-丙酸99.5三苯磷0.00005其余非有機(jī)磷雜質(zhì)0.5圖4表示主餾份的氣相色譜圖譜。
例2用例1所述精餾裝置對那里所述約90%的2，4-酸混合物進(jìn)行二級精餾。在第一級精餾過程中，分離出餾份后，重點(diǎn)即落在釜液的分離上，因?yàn)楦懈患瞬焕娜搅纂s質(zhì)。在第二級精餾過程中，再對第一精餾級中約含97%2，4-酸的主餾份再一次精餾，其中釜溫約為200℃。由此從942g加入的產(chǎn)物中得到下述各餾份1)245g含2，4-酸至98.8%的中間餾份2)640g主餾份3)57g精餾殘液。
主餾份具有以下組成化合物重量%2-(4-異丁苯基)-丙酸99.5三苯磷0.00005其余非有機(jī)磷雜質(zhì)0.5
例3在一個(gè)其冷卻/加熱夾套與恒溫器相連的管式結(jié)晶器中，將組成如例1的約90%的2，4-酸混合物作為熔體放入。在10小時(shí)內(nèi)，使凝固點(diǎn)為58℃中熔體冷卻到40℃，這時(shí)設(shè)備中析出一種致密的晶體。此后放出結(jié)晶器中留下的深褐色液體成份，熔化這樣得到的淺色晶體，并進(jìn)行本發(fā)明的精餾。由500g90%的添加產(chǎn)物中，得到440g酸純度為98.5%的結(jié)晶。
對這種方式預(yù)提純的2，4-酸進(jìn)行本發(fā)明的精餾，直到釜溫為220℃為止。由此得到約370g具有下列組成的主餾份化合物重量%2-(4-異丁苯基)-丙酸99.6三苯磷0.00005其余非有機(jī)酸雜質(zhì)0.4比較例1在一個(gè)帶有回流冷卻器的250ml玻璃燒瓶中，使含有0.4%三苯磷的20g2，4-酸在溶劑回流溫度下溶解在50mln-己烷中。此后使該溶液冷卻至室溫，濾出沉淀的酸，用20ml冷的n-己烷洗滌，在干燥器中干燥。重結(jié)晶酸的分析表明，三苯磷含量保持不變。這樣得到的2，4-酸此后還要進(jìn)行第二、第三和第四次在n-己烷中的重結(jié)晶，但卻不能改變?nèi)搅椎暮俊?br> 權(quán)利要求
1.從制備2-(4-異丁苯基)-丙酸時(shí)形成的混合物中提純2-(4-異丁苯基)-丙酸的方法，其特征在于，對該混合物進(jìn)行真空精餾。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征是，用裝有編織物填料的塔或具有類似水壓降的塔進(jìn)行精餾。
3.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征是，用泡罩精餾設(shè)備在釜溫低于約250℃條件下進(jìn)行精餾。
4.按照權(quán)利要求1或2的方法，其特征是，用帶有薄層或降膜蒸發(fā)器的精餾設(shè)備在釜溫低于約280℃條件下進(jìn)行精餾。
5.按照權(quán)利要求1至4中一或多項(xiàng)的方法，其特征是，分離塔具有約10至150塊理論板。
6.按照權(quán)利要求1至5中一或多項(xiàng)的方法，其特征是，精餾在惰性氣體存在下進(jìn)行。
7.按照權(quán)利要求1至6中一或多項(xiàng)的方法，其特征是，用一或多個(gè)塔進(jìn)行間歇精餾。
8.按照權(quán)利要求1至6中一或多項(xiàng)的方法，其特征是，用一或多個(gè)塔進(jìn)行連續(xù)精餾。
9.按照權(quán)利要求1至8中一或多項(xiàng)的方法，其特征是，從在三苯磷存在下和必要時(shí)一種過渡金屬鹵化物存在下用一氧化碳向1-(4-異丁苯基)-乙醇引入羰基所形成的混合物中分離2-(4-異丁苯基)-丙酸。
10.按照權(quán)利要求1至9中一或多項(xiàng)的方法，其特征是，通過精餾使2-(4-異丁苯基)-丙酸與所有雜質(zhì)分離開。
11.按照權(quán)利要求1至9中一或多項(xiàng)的方法，其特征是，用于精餾的混合物事先已經(jīng)過至少一次熔化結(jié)晶除去一部分雜質(zhì)。
12.按照權(quán)利要求1至9中一或多項(xiàng)的方法，其特征是，僅用精餾法除去一部分雜質(zhì)，用溶劑結(jié)晶和/或熔化結(jié)晶法分離其余的雜質(zhì)。
全文摘要
2-(4-異丁苯基)-丙酸的提純方法。
文檔編號C07C51/00GK1035821SQ8910146
公開日1989年9月27日 申請日期1989年1月27日 優(yōu)先權(quán)日1988年1月29日
發(fā)明者西格伯特·里特耐爾, 阿道夫·施密特, 拉里·O·威勒, 加里·L·莫斯, 愛德華·G·澤 申請人:赫徹斯特股份公司, 赫希斯特人造絲公司