專利名稱：：酚取代的偕二膦酸酯衍生物，它們的制備方法和含有它們的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于一類新的化合物——酚取代的偕二膦酸酯衍生物及制備該類化合物的方法。本發(fā)明還涉及含有上述化合物的藥用組合物，尤其是治療高血脂的藥用組合物。廣泛的流行病學(xué)研究表明，血清中膽固醇高的人非常容易患冠狀動(dòng)脈疾病。脂研究——臨床預(yù)肪冠狀動(dòng)脈疾病的初步試驗(yàn)報(bào)告(脂研究——臨床預(yù)防冠狀動(dòng)脈疾病的初步試驗(yàn)結(jié)果I.心臟冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生率的下降，JournaloftheAmericanMedicalAssociation251，p.351-364，1984；脂研究——臨床預(yù)防冠狀動(dòng)脈疾病的初步試驗(yàn)結(jié)果，II.心臟冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)生率的下降與膽固醇降低的關(guān)系，JourraloftheAmericanMedicalAssso-ciation251，P，365-374，1984)提供的有力和明確的證據(jù)表明，用降低膽固醇藥物可以降低心臟冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生率。此外，赫爾辛基(Helsinki)最近的研究報(bào)告指出，用二甲苯氧庚酸進(jìn)行治療可使血清中脂蛋白和血漿中三酸甘油酯含量減少，從而可以降低由于脂血癥所引起人體心臟冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生率(TheNewEnglandJournalofMedicine317(20)，P.1237-1245，1987)。用本發(fā)明的酚取代的偕二膦酸酯進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)它們是有效的降低血脂劑和脂變換劑，此外還發(fā)現(xiàn)其中有些具有降低血壓的作用。因此上述偕二膦酸酯可以用作血脂癥和有關(guān)心血管疾病的有效治療劑。H.Gross及其合作者敘述了(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)亞甲基二膦酸及其甲酯、乙酯和丙酯的合成[Journalf.Prakt.Chemie317(6)，P，890-896(1975)；同上，318(3)，P.403-408(1976)和同上，320(2)，P.344-350(1978)]。但是未曾敘述上述化合物的有效作用。W.Lehnert曾報(bào)道了簡單的苯基亞乙基-二膦酸酯及其羧基膦酸酯的制備方法[Tetrahedron30，P.301-305(1974)]，但是未曾報(bào)道它們有效的作用。SympharS.A.在美國專利4,696,920(1987年)中曾報(bào)道了四乙基和四丁基2-(3，5-二叔丁基-4-羥基)芐基-1，3-亞丙基二膦酸酯的制備方法，并報(bào)道它們可用于治療鈣通道功能障礙所引起或與鈣通道障礙有關(guān)的心血管疾病。SympharS.A.在英國專利2,043,072(1979年)中報(bào)道了未取代的苯基-和苯氧基-亞烷基-1，1-二膦酸及其甲酯和乙酯的合成，并報(bào)道了它們作為抗動(dòng)脈粥樣硬化劑的應(yīng)用。本發(fā)明涉及式I化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4可以相同或不同，它們可以是-OR，其中R為氫、有1-8個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的或環(huán)狀的烷基，-OM，其中M為堿金屬或堿土金屬離子，或?yàn)殇@基NR4，其中R的定義同上，-NR2，其中R的定義同上，-Z1與Z2、Z3與Z4可以形成有2-8個(gè)碳原子的亞烷基二氧環(huán)。X1、X2可以相同或不同，它們可以是氫、鹵原子、有1-8個(gè)碳原子的直鏈、帶支鏈的或環(huán)狀的烷基或烷氧基，X3為氫、有1-4個(gè)碳原子的烷基R1、?；鵆(O)R1、氨基甲?；鵆(O)NHR1，其中R1的定義同上；X3O與兩個(gè)另外的取代基X1和X2中之一可以形成有1-4個(gè)碳原子的亞烷基二氧環(huán)，A為-CH＝CH-CH2-、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-S-、SO2、-S(CH2)n-、SO2(CH2)n-，其中n為整數(shù)1-7，-(CH＝CH)k-(CH2)d-CH＝，其中k為零或1，d為整數(shù)零-4，B為氫、有1-4碳原子的烷基，t為零或1，條件是只有當(dāng)A為(CH＝CH)k-(CH2)d-CH＝(其中k和d的定義同上)時(shí)，t為零。式I化合物包括酚取代的亞烷基二膦酸酯(Ia)和酚取代的亞鏈烯基二膦酸酯(Ib)其中X1、X2、X3、A、B、k、d、Z1、Z2、Z3、Z4的定義同上。結(jié)構(gòu)式(Ia)化合物中，例如X1、X2可以相同或不同，它們可以是有1-8個(gè)碳原子的烷基，X3為氫，A為CH＝CH＝CH2(CH2)n、S、SO2、S-(CH2)n、SO2-(CH2)n，其中n為1-7，B為氫或C1-C4烷基，Z1、Z2、Z3、Z4可以相同或不同，它們可以是羥基，有1-8個(gè)碳原子的烷氧基，或者Z1與Z2及Z3與Z4中一對(duì)或兩對(duì)為有2-8個(gè)碳原子的亞烷基二氧基。結(jié)構(gòu)式(Ib)化合物中，例如X1、X2可以相同或不同，它們可以是有1-8個(gè)碳原子的烷基，X3為氫，k為零或1，d為零-4，Z1、Z2、Z3、Z4可以相同或不同，它們可以是羥基，有1-8個(gè)碳原子的烷氧基，或者Z1與Z2及Z3與Z4中一對(duì)或兩對(duì)為有2-8個(gè)碳原子的亞烷基二氧基。制備式(I)化合物的方法本發(fā)明還涉及制備偕二膦酸酯(Ia)和(Ib)的方法。制備(Ia)的實(shí)驗(yàn)方法包括使化合物二膦酸酯(III)與堿(例如氫化鈉、金屬鈉、烴氧基鈉、正丁基鋰或二異丙基氨基鋰)反應(yīng)。然后起始化合物II與生成的化合物III的陰離子在原處反應(yīng)，得到取代的二膦酸酯(Ia)。反應(yīng)在溶劑，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚或N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。可以應(yīng)用單一的溶劑，或者應(yīng)用混合溶溶劑，這主要根據(jù)所要求的溶劑極性而定。反應(yīng)的溫度范圍為-78℃～溶劑或混合溶劑的沸點(diǎn)之間。反應(yīng)時(shí)間可為數(shù)小時(shí)～數(shù)天。在其中A為硫原子的情況下，合適的起始化合物II為雙(取代的苯酚)二硫化物，并且優(yōu)先選用的堿為正丁基鋰。制備(Ib)的方法包括應(yīng)用四氯化鈦和叔胺(例如甲基嗎啉或吡啶)作為催化劑，使合適的醛IV與化合物二膦酸酯V反應(yīng)，反應(yīng)在醚類溶劑，例如四氫呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷中進(jìn)行。通過加入非極性溶劑，例如四氯甲烷，可以容易地改變反應(yīng)介質(zhì)的極性。反應(yīng)溫度可為-15℃～40℃，最好為0℃～30℃?？梢詫⑺玫降膩嗘溝┗?二膦酸酯氫化，得到相應(yīng)的亞烷基-二膦酸酯(Ia)(其中B＝H)。在結(jié)構(gòu)式(Ib)中含有兩個(gè)雙鍵的特定情況下，即當(dāng)k＝1時(shí)，還原條件可以生成下述兩個(gè)(Ia)化合物部分飽和的化合物，其中A＝(CH＝CH)k-(CH2)d-CH，B＝H；或者為完全飽和的化合物，其中A＝(CH-CH)k-(CH2)d-CH2，B＝H。在極性溶劑(例如甲醇、乙醇)中，將其中k＝1的(Ib)于溫度-15°～室溫下，用復(fù)氫化合物試劑(例如硼氫化鈉或硼氫化鋰)進(jìn)行還原時(shí)，主要得到其中A＝(CH＝CH)k-(CH2)d-CH2，B＝H的部分飽和化合物(Ia)。從其中k＝1的(Ib)，以甲醇或乙醇作為溶劑，于室溫～回流溫度下，用過量的復(fù)氫化合物試劑(例如硼氫化鈉或硼氫化鋰)進(jìn)行還原，可以得到其中A＝(CH2-CH2)k-(CH2)d-CH2，B＝H的完全飽和化合物(Ia)。另一方便的還原方法是用吸附在活性碳上的鈀或鉑作為催化劑進(jìn)行催化氫化。合適的溶劑有甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、二噁烷、四氫呋喃和乙酸。還原反應(yīng)在室溫下，于1-4大氣壓下進(jìn)行。通過第7頁所述方法之一得到的化合物(I)可以派生出帶有各種酯基團(tuán)的其它產(chǎn)物。其中的方法之一包括用鹽酸或溴代三甲基硅烷/水使化合物四乙基酯(I)(Z1～Z4＝OEt)水解，得到相應(yīng)的二膦酸(I)(Z1～Z4＝OH)。用三烷基原甲酸酯使二膦酸(I)進(jìn)行烷基化，得到相應(yīng)的四烷基酯。另一方法是使四乙基酯衍生物與溴代三甲基硅烷/五氯化磷反應(yīng)，生成二膦?；穆然铩Ｔ撝虚g體用各種醇或二醇進(jìn)行酯化，得到新的衍生物(I)，其中兩對(duì)取代基Z1與Z2以及Z3與Z4可以為獨(dú)立的烷氧基，或者形成亞烷基二氧基環(huán)。第7和第8頁列出了上面所述的合成方法。合成方法制備(Ia)IIIII(Ia)Y＝Cl，Bror只有當(dāng)A為S時(shí)制備(Ib)和(Ia)，其中B＝H，A＝(CH＝CH)k-(CH2)a-CH2和(CH2CH)k-(CH2)d-CH2，其中k為零或1，d為零至4合成方法(續(xù))Z1與Z2以及Z8與Z4每對(duì)形成亞烷基二氧基當(dāng)A為S-(CH2)n或O-(CH2)n時(shí)，(Ia)還可以在堿存在下，由溴代亞烷基二膦酸酯(VIII)分別與硫代氫醌衍生物(VI)或氫醌衍生物(VII)反應(yīng)制得。當(dāng)A為S-(CH2)n(其中n≥3)時(shí)，另一個(gè)制備(Ia)的方法是在基團(tuán)引發(fā)劑，例如過氧化苯甲?；蜻^氧化氫存在下，使VI與亞鏈烯基二膦酸酯(IX)反應(yīng)。應(yīng)用過酸(例如間氯過苯甲酸)或過氧化物鹽(例如高錳酸鉀或過硫酸氫鉀)作為氧化劑，可以將硫醚基轉(zhuǎn)變成高氧化態(tài)的砜基。其中X3不是氫的式(I)化合物可以應(yīng)用其中X3≠H的相應(yīng)起始化合物(II)制備。另一方法是用一般的合成方法使化合物(I)中的酚羥基派生用烷基化劑(如烷基鹵或二烷基硫酸酯)使酚鹽陰離子進(jìn)行烷基化；用?；瘎?如酸酐或酰鹵)進(jìn)行酯化，生成相應(yīng)的酯，或者與異氰酸酯反應(yīng)，生成相應(yīng)的氨基甲酸酯。市場上買不到的起始化合物V可由下述兩個(gè)方法之一制備。烷基亞磷酸酯與鹵代甲基膦酸酯之間進(jìn)行的Arbuzov反應(yīng)，亞甲基二膦酸乙基酯的酯基轉(zhuǎn)移，上述兩個(gè)方法提供了新的起始化合物V，其中取代基Z1、Z2、Z3、Z4可以是獨(dú)立的烷氧基，或者其中取代基對(duì)Z1與Z2和/或Z3與Z4形成亞烷基二氧基環(huán)。式(I)化合物的結(jié)構(gòu)可以通過元素分析、紅外光譜(IR)、質(zhì)譜(MS)和核磁共振譜(NMR)確定?；衔锏募兌瓤赏ㄟ^薄層層析(硅膠，以CH2Cl2/MeoH和CHCl3/MeoH為洗脫劑)、氣液色譜(聚甲基硅氧烷柱)或高壓液相色譜(十八烷基硅烷反相柱)檢驗(yàn)。本專利申請(qǐng)中所應(yīng)用的縮寫注釋如下在表1和表2中，n表示正，i表示異，See表示仲，t表示叔。在NMR譜中，S表示單峰，d表示雙峰，t表示三重峰，m表示多重峰。溫度為攝氏，熔點(diǎn)未經(jīng)校正。沸點(diǎn)是指在球管型蒸餾裝置(Kugelrohr)中，用短路蒸餾得到的數(shù)值。用實(shí)例1-23典型的合成方法進(jìn)一步詳細(xì)敘述本發(fā)明。實(shí)例1(化合物7)四丁基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯將3，5-二叔丁基-4-羥芐基溴(2.48g，8.3mmol)在30ml二惡烷中的溶液加到12.5mmol四丁基亞甲基二膦酸酯鈉(由等摩爾量的NaH和四丁基亞甲基二膦酸酯反應(yīng)制得)的30ml四氫呋喃溶液中。反應(yīng)混合物回流16小時(shí)，然后在H2O和CHCl3間進(jìn)行分配。用MgSO4干燥有機(jī)相，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱層析(SiO2，依次用CHCl3和95/5CHCl3/MeoH洗脫)純化，得2.9g(4.6mmol，56％)四丁基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯。IR(薄膜法)2980cm-1脂肪族C-H1440t-C4H91240P＝O1020-970P-O-CNMR(CDCl3)δ＝7.05(s，2H)芳族H5.08(s，1H)OH4.1-3，95(m，8H)P-O-CH2-C3H73.18(txd，J＝7和16Hz，2H)Ph-CH2-2.66(txt，J＝7和24Hz，1H)Ph-CH2-CH1.60(六重峰J＝7Hz，8H)P-O-CH2CH2-C2H51.44(s，18H)t-C4H91.38(多重峰，J＝7Hz，8H)P-O-C2H4-CH2-CH30.90(2xt，J＝7Hz，12H)P-O-C3H6-CH3實(shí)例2(化合物5)四乙基3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基-亞甲基二膦酸酯于-78℃在氮?dú)饬飨?，向四乙基亞甲基二膦酸?2.43g，8.43mmol)的15ml無水四氫呋喃溶液中加入5.3ml(8.43mmol)1.6M正丁基鋰己烷溶液，然后向上述溶液中加入4.0g(8.43mmol)雙(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)二硫化物(按T.Fujisawa等，Synthesis1972，P.624-625制備)的15ml四氫呋喃溶液。混合物在-78℃保持1小時(shí)，再于25℃攪拌3天，用20ml飽和NH4Cl溶液進(jìn)行水解，混合物用乙醚萃取3次，每次40ml。有機(jī)相用MgSO4干燥，蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱層析(SiO2，用95/5CH2Cl2/MeoH洗脫)純化，得到2.2g(4.2mmol)黃色油狀物，該油狀物結(jié)晶緩慢，產(chǎn)率為49％。mp＝78～80℃mp＝78-80℃元素分析，C23H42O7P2S計(jì)算值(％)C52.66H8.07P11.88S6.11實(shí)測值(％)C52.13H7.77P11.65S6.62IR(薄膜法)3600+3450cm-1OH1430t-C4H91250P＝O1040P-O-CNMR(CDCl3)δ＝7.5(s，2H)芳族H5.4(s，1H)OH4.35-4.2(m，8H)P-O-CH2CH33.55(t，J＝21Hz，1H)-CH-PO3Et21.45(s，18H)t-C4H91.35(t，J-7Hz，12H)P-O-CH2-CH3MS524(M+)實(shí)例3(化合物4)四乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯將分散在礦物油中的80％氫化鈉(2.2g，73.5mmol)懸浮于70m1無水苯中，于室溫下向其中加入四乙基亞甲基二膦酸酯(21.2g，73.5mmol)。向該四乙基亞甲基二膦酸酯鈉溶液中加入20g(66.8mmol)3，5二叔丁基-4-羥芐基溴(按H.Gross.H.Seibt和I.Keitel，Journalfurprakt.chemie317(6)，p.890-896(1975)制備)的30ml甲苯溶液。所得的混合物回流16小時(shí)。已冷卻的甲苯相用H2O萃取，用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)柱層析(Si2O，依次用CHCl3和95/5CHCl3/MeoH溶液洗脫)純化，得到21.3g(產(chǎn)率為63％)四乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯。mp＝62-63℃元素分析，C24H44O7P2計(jì)算值(％)C56.90H8.76P12.23實(shí)測值(％)C56.76H8.53P12.15IR(KBr)3400cm-1O-H2850脂肪族C-H1440叔丁基1240P＝O1040P-O-CNMR(CDCl3)δ＝7.1(s，2H)芳族H5.1(s，1H)OH4.15-4.05(m，8H)P-O-CH2CH33.18(txd，J＝6和17Hz，2H)Ph-CH22.65(txt，J＝6和24Hz，1H)Ph-CH2-CH1.45(s，18H)tC4H91.26(兩個(gè)重疊的三重峰，J＝7Hz，12H)P-O-CH2-CH3實(shí)例4(化合物13)四乙基2-(3，4-亞甲基二氧-6-氯苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯向四乙基亞甲基二膦酸酯鈉(22mmol)在15ml無水二甲氧基乙烷的溶液中加入4.1g(20mmol)6-氯代胡椒基氯。回流16小時(shí)后，反旌銜鐫贓t2O(3×20ml)和H2O(20ml)間進(jìn)行分配，有機(jī)相用MgSO4干燥，經(jīng)短路蒸餾(Kugelrohr)得到3.1g(8.5mmol，43％)標(biāo)題化合物。bp＝200℃/0.05mmHgIR(薄膜法)2950cm-1脂肪族C-H1240P＝O1030P-O-C+OCH2O元素分析，C17H27ClO8P2計(jì)算值(％)C44.70H5.96P13.56Cl7.56實(shí)測值(％)C44.51H6.21P13.41Cl7.65NMR(CDCl3)δ＝6.76(s，1H)芳族H6.70(s，1H)芳族H5.84(s，2H)O-CH2-O4.10-3.96(m，8H)P-O-CH2CH33.10-3.20(m，2H)Ph-CH22.80(txt，J＝7和24Hz，1H)Ph-CH2CH1.12(兩個(gè)重疊的三重峰，J＝7Hz，12H)P-O-CH2CH3實(shí)例5(化合物30)四乙基2-(3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯在氮?dú)饬飨聦?00ml無水四氫呋喃置于500ml反應(yīng)器內(nèi)，并冷卻至0℃。向其中滴加四氯化鈦(27.5g，145mmol)，隨后再加10g(52mmol)3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯甲醛(按G.A.Nikiforov等，Izv.Akad.NaukSSSR，Otd.Khim.Nauk1962，P.1836-8；Chem.Abst.58，7856f(1963)方法合成)，再依次加入四乙基亞甲基二膦酸酯(21g，72mmol)和吡啶(22.9g，290mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)并真空濃縮。將殘余物在Et2O和H2O之間進(jìn)行分配，乙醚相用NaHCO3溶液洗滌至PH為7，干燥并蒸發(fā)至干。得到18.5g(40mmol，產(chǎn)率77％)標(biāo)題化合物，經(jīng)氣液色譜檢驗(yàn)，為純品。IR(薄膜法)3400cm-1OH2950脂肪族C-H1240P＝O1060P-O-CNMR(CDCl3)δ＝8.2(dxd，J＝30和50Hz，1H)Ph-CH＝CP27.7-7.6(m，2H)芳族H4.25-4.05(m，8H)P-O-CH2CH32.25(s，3H)篊H31.4(s，9H)t-C4H91.35和1.2(2xt，12H)P-O-CH2-CH3實(shí)例6(化合物33)四乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯在氮?dú)饬飨?00ml無水四氫呋喃置于1升反應(yīng)器內(nèi)。向冷卻至0℃的THF溶液中加入四氯化鈦(96.5g，0.51mol)，隨后加入40.0g(0.17mol)3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛，再滴加四乙基亞甲基二膦酸酯(69.1g，0.24mol)，接著加入甲基嗎啉(97.6g，0.97mol)，所得的混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物于H2O和乙醚之間進(jìn)行分配，洗滌乙醚相直至PH為中性，干燥并蒸發(fā)。殘余物用丙酮重結(jié)晶，母液經(jīng)柱層析(SiO2，依次用CHCl3和95/5CHCl3/MeoH洗脫)純化，合并各部分，得53g(0.11mol，產(chǎn)率62％)四乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙烯將-1，1-二膦酸酯。mp＝120～121℃元素分析，C24H42O7P2計(jì)算值(％)C57.14H8.39P12.28實(shí)測值(％)C56.89H8.23P12.05IR(KBr)3200cm-1OH2850脂肪族C-H1570C＝C1440叔丁基1240P＝O1060P-O-CNMR(CDCl3)δ＝8.25(dxd，J＝30和48Hz，1H)Ph-CH＝C-P27.7(m，2H)芳族H5.65(s，1H)OH4.2-4.0(2xm，8H)P-O-CH2-CH31.5和1.45(2xs，18H)t-C4H91.4和1.2(2xt，12H)P-O-CH2CH3實(shí)例7(化合物38)四乙基2-(3，4-亞甲基二氧苯基)-亞乙烯基-1，1-二膦酸酯在氮?dú)饬飨拢?00ml冷卻至0℃的無水THF中滴加TiCl4(11ml，100mmol)，隨后依次加入胡椒醛(7.5g，50mmol)溶于30mlTHF的溶液、四乙基亞甲基二膦酸酯(14.4g，50mmol)和N-甲基嗎啉(20.2g，200mmol)?；旌衔镉谑覝叵聰嚢?0分鐘，向其中加入HO(50ml)，所得混合物用Et2O萃取3次，每次100ml。有機(jī)相的殘余物經(jīng)柱層析(SiO2，用95/5CHCl3/MeoH洗脫)純化，得到13.7g(32.6mmol，產(chǎn)率為66％)標(biāo)題化合物。IR(薄膜法)2980，1560(C＝C)，1250(P＝O)，1030(P-O-C)元素分析，C17H26O8P2計(jì)算值(％)C48.58H6.24P14.74實(shí)測值(％)C48.20H6.01P14.21NMR(CDCl3)δ＝8.26-8.04(dxd，J＝48和30Hz，1H)Ph-CH＝C7.52(S，1H)芳族H7.28(d，1H)芳族H6.80(d，1H)芳族H5.98(S，2H)O-CH2-O4.15和4.05(兩個(gè)多重峰，8H)P-O-CH2-CH31.30和1.16(兩個(gè)三重峰，12H)P-O-CH2-CH3實(shí)例8(化合物1)四乙基2-(3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯向4.65g(123mmol)NaBH4的EtOH溶液中加入11.4g(24.6mmol)四乙基2-(3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基)-亞乙烯基-1，1-二膦酸酯，將混合物回流90分鐘。蒸發(fā)乙醇溶液，殘余物在2.5NHCl和Et2O之間進(jìn)行分配，有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到油狀物，該油狀物經(jīng)短路蒸餾純化，得9.9g(產(chǎn)率為87％)四乙基2-(3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯bp＝190℃(0.05mmHg)元素分析，C21H38O7P2計(jì)算值(％)C54.30H8.25P13.34實(shí)測值(％)C54.04H8.15P12.94IR(薄膜法)3400cm-1OH2850脂肪族C-H1240P＝O1060P-O-CNMR(CDCl3)δ＝7.0-6.9(m，2H)芳族H4.2-4.05(m，8H)P-O-CH2-CH33.14(dxt，J＝6和18Hz，2H)Ph-CH22.6(txt，J＝6和24Hz，1H)Ph-CH2-CH2.2(s，3H)CH31.4(s，9H)t-C4H91.25(2xt，12H)P-O-CH2-CH3實(shí)例9(化合物4)四乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯在氮?dú)饬飨孪蚺饸浠?3.3g，15mmol)在250ml乙醇的懸浮液中加入四乙基2-(3，5-二叔丁基4-羥苯基)-亞乙烯基-1，1-二膦酸酯(25.3g，50mmol)(化合物33)的80ml乙醇溶液，混合物回流1小時(shí)。蒸除溶劑，殘余物溶于乙醚中。乙醚相用10％HCl溶液、水洗滌直至PH為6，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)乙醚溶液，得24g(47mmol，產(chǎn)率為95％)四乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯?；衔?3的還原也可以通過催化氫化進(jìn)行。將化合物33(1g，2mmol)和20mg10％鈀/活性碳(10％Pd//C)在50ml乙酸中的混合物于室溫和1.5大氣壓下氫化16小時(shí)。濾去催化劑并蒸發(fā)溶劑，得1.0g(2mmol，100％)標(biāo)題化合物。應(yīng)用鉑/活性碳(10％Pt/C)也能得到同樣好的結(jié)果?；衔?3(1g，2mmol)和20mg10％Pt/C在50ml乙酸中的混合物于室溫和1.2大氣壓下氫化16小時(shí)，處理后得到1g化合物4(2mmol，100％)。由上述還原方法制得的化合物其物理和光譜涉及與實(shí)例3所述方法制得的化合物一致。實(shí)例10(化合物8)2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸在無水條件下，向四乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯(1.95g，3.86mmol)的10ml四氯化碳溶液中滴加三甲基溴代硅烷(5ml，38.6mmol)。混合物于室溫下攪拌30小時(shí)，蒸除過量的BrSiMe3，殘余物加20mlH2O處理2小時(shí)，蒸發(fā)水溶液，得1.43g(3.6mol，94％)二膦酸。mp＝177-178℃IR(KBr)3600cm-1OH3000-2500P-O-H1430t-C4H91200P＝O化合物8也可以用鹽酸水解制得。將化合物4(2.5g，50mmol)在10ml37％HCl中的混合物加熱至115℃，保持16小時(shí)。蒸發(fā)至干，得1.9g(4.8mmol，96％)2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸。實(shí)例11(化合物10)四甲基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基1，1-二膦酸酯將3.5g(8.9mmol)2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸和10g(94mmol)三甲基原甲酸酯的混合物回流1小時(shí)。蒸餾除去生成的甲酸甲酯和甲醇。另外再加入新鮮的三甲基原甲酸酯(10g，94mmol)，混合物回流1小時(shí)。除去過量的試劑并經(jīng)短路蒸餾(200℃，0.05mmHg)，得2.5g(65％)四甲基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯。mp＝77-78℃IR(KBr)3400cm-1O-H2850脂肪族C-H1430叔丁基1245P＝O1185P-O-Me1030P-O-C。NMR(CDCl3)δ＝7.25和7.05(m，2H)芳族H5.0(s，1H)OH3.7-3.65(兩個(gè)二重峰，J＝11Hz，12H)P-O-CH33.1(txd，J＝6和17Hz，2H)Ph-CH22.6(txt，J＝6和24Hz，1H)Ph-CH2-CH1.35(s，18H)t-C4H9實(shí)例12(化合物15)四乙基1-(3，5-二叔丁基-4-甲氧基苯基)亞丙基2，2-二膦酸酯向80％NaH(40mg，1.3mmol)在20ml無水THF的懸浮液中加入四乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯(500mg，1mmol)。再加入甲基碘(1.3ml，6mmol)，將反應(yīng)混合物回流16小時(shí)。用Et2O萃取后，有機(jī)相經(jīng)干燥和蒸發(fā)。通過柱層析(SiO2，用95/5CHCl3/MeoH洗脫)后得到440mg(0.84mmol，84％)標(biāo)題化合物。IR2980cm-1脂肪族C-H1240P＝O1030P-O-CMS534(M+)，397(100％，M-PO3Et2)+，233實(shí)例13(化合物41)四乙基2-(3，5-二叔丁基-4-乙酸基苯基)-亞乙烯基-1，1-二膦酸酯將四乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙烯基-1，1-二膦酸酯(3g，6mmol)和催化量(50mg)的H2SO4在3g乙酐中的混合物加熱至80℃，保持3小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入冰中并萃取到Et2O中。有機(jī)相用H2O洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)柱層析(SiO2，用95/5CHCl3/MeoH洗脫)純化，得2.32g(4.2mmol，產(chǎn)率為71％)標(biāo)題化合物。IR2840cm1脂肪族C-H1760C＝O1560C＝C1240P＝O1030P-O-C實(shí)例14(化合物17)四乙基4-(3，5-二叔丁基-4-羥苯硫基)-亞丁基-1，1-二膦酸酯將1.0g(3.04mmol)四乙基3-亞丁烯基-1，1-二膦酸酯(由四乙基亞甲基二膦酸酯和烯丙基溴反應(yīng)制得、0.8g(3.36mmol)3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫酚和0.022g(0.09mmol)過氧化二苯甲酰置于苯中回流過夜。蒸發(fā)溶劑后粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離，得到0.44g(產(chǎn)率為25％)四乙基4-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基)-亞丁基-1，1-二膦酸酯。IR(薄膜法)3400cm-1O-H2850脂肪族C-H1430叔丁基1240P＝O1020P-O-CMS566(M+)，429(M-PO3Et2)+實(shí)例15(化合物19)二乙基1-雙(二甲氨基)氧膦基-2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)乙基膦酸酯按P.Savignac等[Tetrahedronletters26(37)，P.4435～4438(1985)]的方法，用二異丙基氨基鋰的THF溶液使二乙基甲基膦酸酯和雙(二甲氨基)磷酰氯反應(yīng)制備二乙基雙(二甲氨基)氧膦基甲基膦酸酯。在室溫下向80％NaH(0.15g，5mmol)在20ml無水四氫呋喃的懸浮液中加入二乙基雙(二甲氨基)氧膦基甲基膦酸酯(1.4g，5mmol)。再加入3，5-二叔丁基-4-羥芐基溴(1.5g，5mmol)在20ml二噁烷中的溶液，將混合物回流過夜。蒸發(fā)溶劑后，殘余物在H2O和CHCl3之間進(jìn)行分配。有機(jī)相蒸發(fā)，殘余物經(jīng)柱層析(SiO2，用95/5CHCl3/MeoH洗脫)純化，得到490mg(產(chǎn)率為20％)標(biāo)題化合物。IR(薄膜法)3400cm-1OH2860脂肪族C-H1440t-C4H91240+1220P＝O1030P-O-CMS(m/e)+504(M+)；369(100％，M+-PO(NMe2)2)；135(PO(NMe2)2)+NMR(CDCl3)δ＝7.08(s，2H)芳族H5.08(s，1H)OH4.1-3.9(m，4H)P-O-CH2CH33.25-3.1(大m，2H)Ph-CH2-CH2.9-2.7(大m，1H)Ph-CH2-CH2.5and2.55(兩個(gè)d，J＝9Hz，12H)N-CH31.38(s，18H)t-C4H91.15(兩鰐，J＝7Hz，6H)P-O-CH2CH3實(shí)例16(化合物16)四乙基3，5-二叔丁基-4-羥基苯磺?；鶃喖谆⑺狨ピ跀嚢韬捅∠拢?00mg四乙基3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基-亞甲基二膦酸酯(化合物5)(0.84mmol)在5mlCH2OH的溶液中加入800mg(1.26mmol)49.5％KHSO5(過硫酸氫鉀，“OXohe”)在0.8mlH2O中的溶液。所得泥漿狀物攪拌過夜，濃縮混合物以除去MeoH。殘余物在H2O和CH2Cl2之間進(jìn)行分配。有機(jī)相用H2O洗滌直至PH為中性，濃縮，殘余物經(jīng)柱層析(CHCl3/MeoH)純化，得到200mg(0.36mmol，29％)四乙基3，5-二叔丁基-4-羥基苯磺?；鶃喖谆⑺狨?。mp＝118-120℃MS(m/e)556(M+)，492((M-SO2)+，100％)，355(M-PO3Et2)+將化合物5(400mg，0.76mmol)和85％間氯過苯甲酸(0.5g，2.5mmol)在5mlCH2Cl2中的混合物于室溫下攪拌16小時(shí)。有機(jī)溶液用飽和NaHSO3、飽和NaHCO3萃取，用MgSO4干燥。經(jīng)柱層析(CHCl3/MeoH)純化，得到160mg化合物16(0.28mmol，38％)。實(shí)例17(化合物42)二丁基二乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞-乙烯基-1，1-二膦酸酯由二丁基亞磷酸鈉和二乙基氯代甲基膦酸酯反應(yīng)制得二丁基二乙基亞甲基二膦酸酯，產(chǎn)率為43％，bp＝140℃(0.05mmHg)(Kuggelrohr)。將TiCl4(4.94g，26mmol)、3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛(3g，13mmol)、二丁基二乙基亞甲基二膦酸酯(4.4g，13mmol)和N-甲基嗎啉(5.25g，52mmol)置于20mlTHF中于室溫下進(jìn)行反應(yīng)，制得二丁基二乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙烯基-1，1-二膦酸酯。經(jīng)柱層析(95/5CHCl3/MeoH)得到2.6g(4.6mmol，36％)標(biāo)題化合物。IR(薄膜法)2980cm-1脂肪族C-H1560C＝C1430t-C4H91240P＝O1020-970P-O-CMS(m/e)560(M+)，423(M-PO3Et2)+，367(M-PO3Bu2)+，311實(shí)例18(化合物21)四乙基1-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞丁基-2，2-二膦酸酯在NaH的四氫呋喃溶液存在下，由四乙基亞甲基二膦酸酯和乙基碘反應(yīng)，制得四乙基亞丙基-1，1-二膦酸酯，產(chǎn)率為65％。向80％NaH(0.143g.75mmol)在無水THF(10ml)的懸浮液中加入四乙基亞丙基-1，1-二膦酸酯(1.5g，4.75mmol)，將混合物攪拌直至NaH消失。向其中加入3，5-二叔丁基-4-羥基芐基溴(1.42g，4.75mmol)的5mlTHF溶液，混合物回流4小時(shí)。處理后經(jīng)柱層析(SiO2，用95/5CHCl3/MeoH洗脫)純化，得到0.9g(1.7mmol，36％)標(biāo)題化合物，mp＝107～110℃。IR(薄膜法)3400cm-1OH2850脂肪族C-H1440叔丁基1240P＝O1040P-O-CNMR(CDCl3)δ＝7.15(m，2H)芳族HH5.1(s，1H)OH4.2-4.04(m，8H)O-CH2-CH33.2(兩個(gè)d，J＝12和16Hz，2H)Ph-CH2-CP22.1-1.9(m，2H)-C(P2)-CH2-CH31.45(s，18H)tC4H91.3-1.15(數(shù)個(gè)t，J＝7Hz，15H)-C(P2)-CH2-CH3+O-CH2CH3實(shí)例19(化合物20)四乙基7-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基)-亞庚基-1，1-二膦酸酯由四乙基亞甲基二膦酸酯鈉與1，6-二溴己烷反應(yīng)制備四乙基7-溴亞庚基-1，1-二膦酸酯。將含有4.2mmol3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基的20ml四氫呋喃溶液加到含有1.89g(4.2mmol)四乙基7-溴亞庚基-1，1-二膦酸酯的20ml四氫呋喃溶液中。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌過夜。水解并用Et2O萃取后，粗產(chǎn)品用柱層析(SiO2，95/5CHCl3/MeooH)純化，得到1.6g(2.63mmol，62％)標(biāo)題化合物。IR(薄膜法)3400cm-1OH2940脂肪族C-H1430t-C4H91250P＝O1030+980P-O-CMS(m/e)608(M+)，371，288(100％)，152實(shí)例20(化合物24)2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)亞乙基-1，1-雙(2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷)將四乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞乙基-1，1-二膦酸酯與BrSiMe3反應(yīng)，得到相應(yīng)的四(三甲基甲硅烷基)二膦酸酯。按照T.Morita等所述反應(yīng)條件(ChemistryLeettersP.435-438(1980))，使四(三甲基甲硅烷基)二膦酸酯在四氯化碳中與五氯化磷反應(yīng)，得到2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)亞乙基-1，1-二膦酰四氯化物。于55℃，向7.86g(78mmol)三乙胺在80ml二噁烷的溶液中同時(shí)加入上述二膦?；穆然?9.0g，19mmol)的40ml二噁烷溶液和1，3-丙二醇(2.9g，38mmol)的40ml二噁烷溶液。加入結(jié)束后，反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。過濾除去三乙胺鹽酸鹽沉淀，濾液經(jīng)柱層析(SiO2，用CHCl3/MeoH95/5洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物1.35g(2.9mmol，產(chǎn)率15％)。mp＝175-176℃IR(KBr)＝3400，1430，1260(P＝O)，1040(P-O-C)MS(m/e)+＝474(M+)，353(100％，M-PO3(C3H6)2)+NMR(CDCl3)δ＝7.25和7.1(m，2H)芳族H5.1(s，1H)OH4.45，4.3和4.1(3m，8H)P-O-(CH2)-3.26(dxt，J＝6和17Hz，2H)Ph-CH2-2.80(txt，J＝7和23Hz，1H)Ph-CH2-CH2.1和1.9(2m，4H)P-O-CH2-CH2-CH21.4(s，18H)t-C4H9實(shí)例21(化合物43)四乙基4-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-1，3-丁間二烯亞基-1，1-二膦酸酯于氮?dú)饬飨拢瑢⑺穆然?3.14g，0.017mol)滴加到冰浴中冷卻的40ml無水THF中。依次加入2.15g(0.008mol)3，5-二叔丁基-4-羥基-肉桂醛、2.39g(0.008mol)四乙基亞甲基二膦酸酯和3.25g(0.033mol)甲基嗎啉。生成的混合物再保持在冰浴中1小時(shí)，然后使其升溫至室溫過夜。加入50ml水，生成的混合物用乙醚萃取3次，每次50ml。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌3次，每次50ml，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)柱層析(SiO2，95/5CHCl3/MeoH)純化，得到3.6g(0.0068mol，產(chǎn)率82％粗的標(biāo)題化合物。用丙酮重結(jié)晶，得到2.1g(0.0040mol，產(chǎn)率48％)純的產(chǎn)物。熔點(diǎn)為141-143℃，熔融時(shí)為深紅色溶液。IR(KBr)3360cm-1OH1600，1550和1530C＝C1420和1430tC4H91200P＝O1020P-O-CMSm/e530(M+)，515(M-Me)，393(M-PO3Et2)NMR(CDCl3)δ＝8.05-7.7(數(shù)個(gè)m，2H)C＝CH-CH＝C7.4(s，2H)芳族H7.04(d，J＝15Hz，1H)Ph-CH＝C5.6(s，1H)OH4.2(m，8H)P-O-CH2CH31.45(s，18H)t-C4H91.35(t，J＝7Hz，12H)P-O-CH2CH3實(shí)例22(化合物45)二乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-1-(2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己-2-基)乙烯基-1-膦酸酯使三乙基亞磷酸酯與2-氯甲基-2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷進(jìn)行Arbuzov反應(yīng)，制得二乙基(2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己-2-基)甲基膦酸酯(IR1260和1030)。應(yīng)用二乙基(2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己-2-基)甲基膦酸酯作為膦酸酯試劑，按實(shí)例6所述一般反應(yīng)條件進(jìn)行。處理后，經(jīng)柱層析純化，得到標(biāo)題化合物，為油狀物，產(chǎn)率63％。IR(薄膜法)3450cm-1，1570(C＝C)，1420，1260，1030(P-O-C)MS488(M+)，367(M-PO3Et2)+，351(M-PO3(CH2)3)+，57(t-Bu)NMR(CDCl3)＝8.2(dxd，J＝30和48Hz，1H)Ph-CH＝CP27.75(m，2H)芳族H5.65(m，1H)OH4.3-4.0(數(shù)個(gè)m，8H)P-O-CH2-CH3andP-O-CH2-(CH2)22.1-1.6(數(shù)個(gè)m，2H)P-O-CH2-CH2-CH21.4(s，18H)t-C4H91.4(t，J＝7Hz)P-O-CH2-CH3實(shí)例23(化合物28)四乙基4-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-亞丁基-1，1-二膦酸酯將0.5g(0.94mmol)四乙基4-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-1，3-丁間二烯亞基-1，1-二叔酸酯(化合物43)、0.23g10％鈀-碳的25ml冰醋酸溶液置于帕爾(Parr)氫化裝置中，加3個(gè)大氣壓的氫氣進(jìn)行催化氫化，直至不再吸收氫為止。濾出催化劑。濾液用等體積的水稀釋，并用氯仿萃取。氯仿相依次用10％氫氧化鈉、水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。蒸去溶劑得0.4g標(biāo)題化合物(經(jīng)氣相色譜檢驗(yàn)，純度為98％)。IR(薄膜法)3400cm-1O-H2940脂肪族C-H1440叔丁基1250P＝O1020P-O-CNMR(CDCl3)δ＝6.96(s，2H)芳族H5.03(s，1H)OH4.24-4.10(m，8H)P-O-CH2-CH32.52(t，J＝7Hz，2H)Ph-CH2-2.28(txt，J＝6和24Hz，1H)Ph-CH2-CH2-CH2-CHP22.04-1.78(2xm，4H)Ph-CH2-CH2-CH2-CHP21.40(s，18H)tC4H91.28(兩個(gè)重疊的t，J＝7Hz，12H)P-O-CH2-CH3MS534(M+)經(jīng)色譜和光譜分析，該化合物與由3-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)-丙基溴(mp為52～54℃)和四乙基亞甲基二膦酸酯的鈉鹽在苯中反應(yīng)所分離的物質(zhì)是相同的。表1酚取代的偕二膦酸酯(Ia)化合物X1X2X3ABZ1Z2Z3Z4mporbp(mmHg)，℃分子式a13-Me5-t-Bu4-HCH2HOEtOEtOEtOEt23-i-Pr5-i-Pr4-HCH2HOEtOEtOEtOEt33-sec-Bu5-sec-Bu4-HCH2HOEtOEtOEtOEt43-t-Bu5-t-Bu4-HCH2HOEtOEtOEtOEt53-t-Bu5-t-Bu4-HSHOEtOEtOEtOEt63-t-Bu5-t-Bu4-HCH2HOi-PrOi-PrOi-PrOi-Pr73-t-Bu5-t-Bu4-HCH2HOn-BuOn-BuOn-BuOn-Bu83-t-Bu5-t-Bu4-HCH2HOHOHOHOH93-t-Bu5-t-Bu4-HSHOHOHOHOH103-t-Bu5-t-Bu4-HCH2HOMeOMeOMeOMe113-OMe5-OMe4-HCH2HOEtOEtOEtOEt123-OMe5-OMe4-MeCH2HOEtOEtOEtOEt136-Cl3，4-OCH2-CH2HOEtOEtOEtOEt143-t-Bu5-t-BuH(CH2)2HOEtOEtOEtOEt153-t-Bu5-t-BuMeCH2MeOEtOEtOEtOEt163-t-Bu5-t-Bu4-HSO2HOEtOEtOEtOEt190(0.05)195(0.05)200(0.05)62-6378-80104-105b177-178183-18577-78b205(0.05)200(0.05)bb118-120C21H38O7P2C22H40O7P2C24H44O7P2C24H44O7P2C23H42O7P2SC28H52O7P2C32H60O7P2ccC20H36O7P2dC19H34O9P2C17H27ClO8P2C25H46O7P2C26H48O7P2C23H42O9P2Sp><p>表1(續(xù))a＝C，H，P分析，結(jié)果在理論值0.4％以內(nèi)b＝徑柱層析純化c＝用NaOH滴定鑒定d＝用紅外和質(zhì)譜鑒定表2酚取代的偕二膦酸酯(Ib)化合物X1X2X3kdZ1Z2Z3Z4mporbp(mmHg)，C分子式a303-Me5-t-Bu4-H00OEtOEtOEtOEt313-i-Pr5-i-Pr4-H00OEtOEtOEtOEt323-sec-Bu5-sec-Bu4-H00OEtOEtOEtOEt333-t-Bu5-t-Bu4-H00OEtOEtOEtOEt343-t-Bu5-t-Bu4-H00Oi-PrOi-PrOi-PrOi-Pr353-t-Bu5-t-Bu4-H00On-BuOn-BuOn-BuOn-Bu363-t-Bu5-t-Bu4-H00OHOHOHOH373-OMe5-OMe4-H00OEtOEtOEtOEt38H3，4-OCH2-00OEtOEtOEtOEt39H3，4-O(CH2)2-00OEtOEtOEtOEt403-t-Bu5-t-Bu4-Me00OEtOEtOEtOEt413-t-Bu5-t-Bu4-MeCO00OEtOEtOEtOEt423-t-Bu5-t-Bu4-H00OEtOEtOBuOBu433-t-Bu5-t-Bu4-H10OEtOEtOEtOEt443-t-Bu5-t-Bu4-H02OEtOEtOEtOEt453-t-Bu5-t-Bu4-H00O(CH2)3OOEtOEtb97-100102-105120-121131-13259-61135-13753-55bbbbb141-143bbC21H36O7P2C22H38O7P2C24H42O7P2C24H42O7P2C28H50O7P2C32H58O7P2cC18H30O9P2C17H26O8P2C18H28O8P2C24H44O7P2C26H44O8P2C28H50O7P2C26H44O7P2dC23H48O7P2</table></tables>表2(續(xù))</tables>a＝C，H，P分析，結(jié)果在理論值0.4％以內(nèi)b＝徑柱層析純化c＝用NaOH滴定鑒定d＝甲紅外和質(zhì)譜鑒定偕二膦酸酯(式I)的藥理活性在常規(guī)篩選中，發(fā)現(xiàn)了偕二膦酸酯衍生物的藥理活性譜。最明顯的作用降血脂(降低血膽固醇和或甘油三酯)。有些二膦酸衍生物具有抗炎作用，有些二膦酸酯可降血壓。還發(fā)現(xiàn)具有利尿和增強(qiáng)收縮力作用。另外，在偕二膦酸酯的結(jié)構(gòu)上含有二烷基羥苯基部分時(shí)，還可能具有抗氧化劑和自由基消除作用。已經(jīng)知道，自由基清除劑可防止由氧化作用而引起的若干疾病的病理變化。因此，偕二膦酸酯對(duì)于下列疾病可能是有用的組織缺血，例如心臟和腦缺血肌肉營養(yǎng)不良慢性阻塞性肺臟疾病病毒感染老年性角化病(SenileCaractogehesis)維生素E缺乏癥A.降血脂作用為尋找新的降血脂的藥物，將本專利申請(qǐng)所論述的新的二膦酸酯用口服途徑給予小白鼠，齒類動(dòng)物血脂含量比較接近人(一般高于150mg/dl)。例如喂以通常飼料的小白鼠，血中膽固醇和甘油三酯的濃度在100mg/dl范圍內(nèi)，大白鼠接近50mg/dl。有些科學(xué)家最近將巳知能降低人高血脂的藥物同新的試藥進(jìn)行了比較研究，發(fā)現(xiàn)這種動(dòng)物可用作篩選降血脂藥物動(dòng)物模型(非諾貝特、二甲苯氧庚酸和煙酸對(duì)正常鼠和高血脂鼠中血脂蛋白水平的影響，篩選藥物推薦的模型，olivier，P.等Atherosclerosis70P.107-114，1988)。1)方法每次過篩試驗(yàn)用30只OF1品系的小白鼠，體重25-35克，分成五組，每組6只，其中四組給以受試化合物或者對(duì)照藥物。第五組用作對(duì)照。化合物溶解于乙醚中，將此溶液加入食丸中，醚可自然揮發(fā)。所有被試化合物在動(dòng)物飼料中的最終濃度均為0.1％，動(dòng)物每天吃入的藥量大約相當(dāng)于180mg/kg。連續(xù)給藥10天，然后斷食一夜，動(dòng)物用乙醚麻醉，斷頭處死，采血，裝入含EDTA的試管內(nèi)。用酶法(AmesKit№6376和№6630)測定血漿膽固醇和甘油三酯。接受試藥或?qū)φ账幍拿拷M動(dòng)物，其平均膽固醇和甘油三酯的含量，用對(duì)照組動(dòng)物平均值的百分率表示。2)結(jié)果表3表明，若干二膦酸酯衍生物(化合物3，4，5，6，7，18，21，22，23，24，33，34，37，47和48)具有明顯的降低膽固醇作用，其中，化合物33和34的作用最強(qiáng)(-40％和-41％)。臨床上用于治療高血脂病的氯貝丁酯、二甲苯氧庚酸和非諾貝特，降低膽固醇的作用低于許多試驗(yàn)的二膦酸酯類化合物。非諾貝特是試驗(yàn)對(duì)照藥中作用最強(qiáng)的，其效果也僅為-15％。上述文獻(xiàn)(olivier，P.等)中還報(bào)道給小白鼠服用上述的對(duì)照藥，觀察類似的降膽固醇活性?；衔?，5，6，7，21，22，23，24，30，31，33，37，47和48，具有明顯的降低甘油三酯作用。應(yīng)該特別指出的是，化合物3，19，24，30，37和47，降低血漿甘油三酯的作用高于44％，所用的對(duì)照藥均未顯出這樣的作用。二甲苯氧庚酸是降低甘油三酯作用最強(qiáng)的對(duì)照物，其作用為-35％，與文獻(xiàn)報(bào)道的作用強(qiáng)度一致。這些二膦酸酯降低血脂的確切機(jī)制尚不清楚，但用體外標(biāo)本的研究表明，這些化合物可抑制和干擾某些重要的涉及到膽固醇合成和代謝的酶，如酰基輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)、脂酶等，從而提示了其可能的作用位置。B.抗炎活性1)方法用大鼠腳爪腫脹模型，研究了四個(gè)經(jīng)選擇的二膦酸酯對(duì)角叉菜膠所致炎癥反應(yīng)的作用。每組有8只動(dòng)物。將角叉菜膠溶液溶于0.9％的氯化鈉溶液中，其濃度為1％(w/v)，取0.1ml注入每只動(dòng)物右后肢的蹠部腱膜內(nèi)，制成腫脹模型。角叉菜膠注射前1小時(shí)，用胃管給予受試化合物(100mg/kg)和對(duì)照藥(吲哚美辛，30mg/kg)。注射角叉菜膠后0，1，2.5和4小時(shí)，測定每只動(dòng)物右腳爪的溶積(本文中僅列出4小時(shí)的結(jié)果)。2)結(jié)果正如所料，吲哚美辛完全防止了腳爪腫脹的增加，化合物8和36顯示明顯的抑制作用，而它們中相應(yīng)的乙酯卻僅有很小的活性。這些結(jié)果表明，在上述動(dòng)物模型上，二膦酸類(如化合物8)具有抗炎作用。C.高血壓動(dòng)物的口服降壓作用自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)是一種良好的人體動(dòng)脈高血壓的動(dòng)物模型。將偕二膦酸酯(式I)給予大鼠(SHR)時(shí)，可產(chǎn)生明顯的降壓作用。在過篩試驗(yàn)中，將各種偕二膦酸酯溶于吐溫-80，并給予大鼠(SHR)。用尾套法測量血壓，每小時(shí)一次，給藥后兩小時(shí)測得的降壓作用列于表5?；衔?，6，7和18可使血壓降低30～50％，其降壓作用與所用的對(duì)照藥相似。這些對(duì)照藥是用于治療心絞痛和高血壓的藥物。偕二膦酸酯(式I)可松弛平滑肌，在治療心血管疾病方面可能是很有用的。這些化合物的主要適應(yīng)癥將是治療心絞痛，充血性心力衰竭和高血壓。表3二膦酸酯(式I)和對(duì)照藥的降血脂活性<tablesid="table5"num="005"><tablewidth="714">化合物(I)膽固醇(對(duì)照的％)甘油三酯(對(duì)照的％)124678101935333031353638-2+6-12-37-23-2-5-6-19-22-40+2+40-9-5-28-17-1-34-15+19-19-44-46-24-21-45-11+7-5-6</table></tables>表3(續(xù)p><p>表4二膦酸酯(式I)和吲哚美辛的抗炎活性對(duì)大鼠右后腳瓜容積增加的抑制作用(引起腫脹后4小時(shí)的結(jié)果)化合物(I)對(duì)照的％化合物4″8″33″36對(duì)照藥吲哚美辛+1.5-54.2-5.8-25.0-92.3</table></tables>給藥方式因此，式(I)偕二膦酸酯可以用于治療高血脂癥和/或高血壓，并且最好以膠囊劑、片劑和顆粒劑形式服用。為此，有效的組成部分應(yīng)該與藥用載體充分混勻。此外所用的術(shù)語“藥用載體”是指固體或液體填充劑、稀釋劑或膠囊材料。用作為藥用載體的實(shí)例有糖、淀粉、纖維素及其衍生物、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硫酸鈣、植物油、多元醇、聚乙二醇、瓊脂、藻酸、無熱原水、等滲鹽水和磷酸鹽緩沖溶液以及用于藥物制劑中其它無毒的可配位的物質(zhì)。還可以應(yīng)用濕潤劑、潤滑劑，例如硫酸月桂酯鈉)，也可以應(yīng)用著色劑，調(diào)味劑和防腐劑。藥用載體與本發(fā)明的膦酸酯一起應(yīng)用，組合物的濃度足以提供有效的劑量。藥用載體最好約占整個(gè)組合物重量的0.1％～99％。按通常的方法，應(yīng)用下述實(shí)例所述的液體或結(jié)晶形式的偕二膦酸酯制備膠囊劑和片劑膠囊劑的實(shí)例成分mg/膠囊化合物7300明膠100聚乙二醇1000600山梨酸鉀0.5片劑的實(shí)例成分mg/片化合物33500羥丙基甲基纖維素500硬脂酸鎂3為了治療具體的疾病，服用含有藥學(xué)上適用的偕二膦酸酯的組合物可以按溶液劑、混懸劑、乳劑的形式給藥，或者經(jīng)真皮內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射或腹膜內(nèi)注射給藥。將有效成分加到普通的透明凍膠基質(zhì)中制備栓劑，偕二膦酸酯可以徑直腸給藥。權(quán)利要求1.制備酚取代的偕二膦酸酯類衍生物(式I)的方法，其中Z1、Z2、Z3和Z4可以相同或不同，它們可以是OR，其中R為氫、有1-8個(gè)碳原子的直鏈、帶支鏈或環(huán)狀的烷基，OM，其中后為堿金屬或堿土金屬離子，或者為銨基NR4，其中R的定義同上，NR2，其中R的定義同上，Z1與Z2及Z3與Z4可以形成有2-8個(gè)碳原子的亞烷基二氧基環(huán)，X1、X2可以相同或不同，它們可以是氫、鹵原子、有1-8個(gè)碳原子的直鏈、帶支鏈或環(huán)狀烷基或烷氧基，X3為氫、有1-4個(gè)碳原子的烷基R1、?；鵆(O)R1、氨基甲?；鵆(O)NHR1，其中R1的定義同上；X3O與其它兩個(gè)取代基X1或X2中之一可以形成有1-4個(gè)碳原子的亞烷基二氧環(huán)，A為-CH＝CH-CH2-、-(CH2)n-、-O(CH2)n-、-S-、-SO2-、-S(CH2)n-、-SO2(CH2)n-、其中n為整數(shù)1-7，-(CH＝CH)k-(CH)d-CH＝，其中k為零或1，并且d為整數(shù)零～4，B為氫、有1-4個(gè)碳原子的烷基，t為零或1，條件是只有當(dāng)A為(CH＝CH)k-(CH2)d-CH＝(其中k和d的定義同上)時(shí)，t為零，該方法包括在四氫化鈦和叔胺存在下，于對(duì)質(zhì)子有惰性的溶劑中，在0℃～30℃，使醛(式IV)與二膦酸酯(式V)反應(yīng)，得到酚取代的亞鏈烯基二膦酸酯(式Ib)然后，使化合物(Ib)與還原劑反應(yīng)，得到酚取代的亞烷基二膦酸酯(Ia)其中A＝(CH＝CH)k-(CH2)d-CH2或(CH2-CH2)k-(CH2)d-CH2。2.按照權(quán)利要求1所述制備(Ib)的方法，其中催化劑為四氯化鈦，叔胺為吡啶或甲基嗎啉，對(duì)質(zhì)子呈惰性的溶劑為四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、四氯化碳，或者是上述溶劑的混合物。3.按照權(quán)利要求1所述制備式中A＝(CH＝CH)k-(CH2)d-CH2的化合物(Ia)的方法，其中化合物(Ib)中亞乙烯基-二膦酸酯的雙鍵用復(fù)氫化合物，例如硼氫化鈉或硼氫化鋰在乙醇或甲醇中，于溫度-15℃-25℃進(jìn)行有選擇地還原。4.按照權(quán)利要求1所述制備式中A＝(CH2-CH2)k-(CH2)d-CH2的化合物(Ia)的方法，其中化合物(Ib)的雙鍵用過量的復(fù)氫化物，例如硼氫化鈉或硼氫化鋰在乙醇或甲醇中，于溫度30℃～80℃進(jìn)行完全的還原。5.按照權(quán)利要求1所述制備式中A＝(CH2-CH2)k-(CH2)d-CH2的化合物(Ia)的方法，其中化合物(Ib)的雙鍵用吸附在活性碳上的鈀或鉑作為催化劑，以氫氣作為試劑，在極性溶劑，例如甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、二噁烷、四氫呋喃或乙酸中，于室溫下，在1-4個(gè)大氣壓下，通過催化氫化進(jìn)行完全的還原。6.制備其中X1、X2、X3、A、B、Z1、Z2、Z3、Z4如權(quán)利要求1所述的式(Ia)化合物的方法，該方法是在堿存在下使式II化合物與二膦酸酯(式III)反應(yīng)，式中Y＝Cl、Br或7.按照權(quán)利要求6所述的方法，該方法在于，使由III與堿(如氫化鈉)反應(yīng)生成的化合物二膦酸酯(III)的陰離子與式II的鹵化物(II，Y＝Cl或Br)在對(duì)質(zhì)子呈惰性的溶劑中，于溫度65℃～110℃進(jìn)行反應(yīng)，對(duì)質(zhì)子呈惰性的溶劑有烴(如甲苯、苯)或醚(如四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷)或上述兩種溶劑的混合物。8.按照權(quán)利要求6制備式中A＝S的化合物(Ia)的方法，該方法在于，使由III與堿(如正丁基鋰)反應(yīng)生成的化合物二膦酸酯(III)的陰離子與二硫化物(式II)在溶劑(如四氫呋喃或苯)中，于溫度-78℃～40℃進(jìn)行反應(yīng)。9.制備權(quán)利要求1所定義的化合物二膦酸(I，其中Z1＝Z2＝Z3＝Z4＝OH)的方法，該方法在于，在回流溫度下用濃鹽酸使二膦酸酯(式I，其中Z1＝Z2＝Z3＝Z4＝OEt)進(jìn)行水解，或者先用溴代三甲基硅烷，然后用水進(jìn)行處理。10.制備權(quán)利要求1所定義的化合物四甲基二膦酸酯(I，其中Z1＝Z2＝Z3＝Z4＝OMe)的方法，該方法在于，在回流溫度下，使權(quán)利要求9所述的二膦酸與三甲基原甲酸酯進(jìn)行反應(yīng)。11.制備權(quán)利要求1所定義的環(huán)狀二膦酸酯(I，其中兩對(duì)取代基Z1與Z2以及Z3與Z4各自形成有2-8個(gè)碳原子的亞烷基二氧環(huán))的方法，該方法是在極性醚溶劑(如二噁烷)中，于叔胺存在下，在溫度20℃～100℃，使二膦酰四氯化物與二醇反應(yīng)，二膦酰四氯化物是由四乙基二膦酸酯(I，其中Z1＝Z2＝Z3＝Z4＝OEt)先與三甲基溴代硅烷，然后與五氯化磷反應(yīng)制得的。12.制備權(quán)利要求1所定義的其中A＝-S-(CH2)n-或-O-(CH2)n-的化合物(I)的方法，該方法是在堿存在下，使苯硫酚(式VI)或氫醌(式VII)分別與溴代亞烷基二膦酸酯(式VIII)反應(yīng)。13.制備權(quán)利要求1所定義的其中A＝-S(CH2)n-，n≥3的化合物(I)的方法，該方法包括在基本的引發(fā)劑(如過氧化二苯甲酰)存在下，使苯硫酚(式VI)與亞鏈烯基二膦酸酯(式IX)反應(yīng)。14.制備權(quán)利要求1所定義的其中A為-SO2(CH2)n-的化合物(I)的方法，該方法是用間-氯過苯甲酸或過硫酸氫鉀使其中A＝-S-(CH2)n-的化合物(I)氧化。15.按照權(quán)利要求1所述方法制備選自以下一組式(I)化合物中之一的方法四乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)亞乙烯基-1，1-二膦酸酯，四乙基2-(3-叔丁基-4-羥基-5-甲基苯基)亞乙烯基-1，1-二膦酸酯，四異丙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)亞乙烯基-1，1-二膦酸酯，四甲基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)亞乙烯基-1，1-二膦酸酯，2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)亞乙烯基-1，1-二膦酸，四乙基2-(3，5-二仲丁基-4-羥苯基)亞乙烯基-1，1-二膦酸酯，四異丙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)亞乙烯基-1，1-二膦酸酯，四丁基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)亞乙烯基-1，1-二膦酸酯，四乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)亞乙烯基-1，1-二膦酸酯，四乙基2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯硫基)亞甲基二膦酸酯，2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)亞乙基-1，1-雙(2-氧代-1，3，2-二氧雜磷雜環(huán)己烷)，以及2-(3，5-二叔丁基-4-羥苯基)亞乙基-1，1-二膦酸。16.制備藥用組合物的方法，該藥用組合物包括至少一個(gè)權(quán)利要求1所述治療上有效量的化合物二膦酸酯(式I)以及藥學(xué)上適用的載體。全文摘要本發(fā)明是關(guān)于由酚取代的新的偕二膦酸酯類衍生物(式I)，以及它們的制備方法和含有它們的藥用組合物。文檔編號(hào)C07F9/40GK1036772SQ89101830公開日1989年11月1日申請(qǐng)日期1989年3月30日優(yōu)先權(quán)日1988年3月31日發(fā)明者蘭·古彥,埃瑞克·尼索,黑尤·范,皮埃爾·米克勒,克萊格·本津申請(qǐng)人:西姆法有限公司