專(zhuān)利名稱：制備雙(羥甲基)環(huán)丁基嘌呤和嘧啶的方法
下列式Ⅰ化合物及其藥物上可以接受的鹽具有抗病毒作用，式Ⅰ為
在式Ⅰ及整個(gè)說(shuō)明書(shū)中，各符號(hào)的定義如下R1是
其中R2是氫，甲基，氟，氯，溴，碘，羥基或氨基;R3是氟，氯，溴，碘，氫，甲基，三氟甲基，乙基，正丙基，2-氟乙基，2-氯乙基，或
式中R4是氯，溴，碘，氫，甲基或三氟甲基;R5是烷基;R6是氫，烷基，取代烷基，或芳基;R7和R8各自是氫，-PO3H2或
當(dāng)R1是下式基團(tuán)時(shí)，式Ⅰ化合物是優(yōu)選化合物，這些基團(tuán)包括
當(dāng)R1是下式基團(tuán)時(shí)，式Ⅰ化合物是最優(yōu)選化合物，這些基團(tuán)包括
術(shù)語(yǔ)“烷基”意指直鏈或支鏈基團(tuán)。這些基團(tuán)最好含有1至10個(gè)碳。術(shù)語(yǔ)“取代烷基”意指具有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基。優(yōu)選的取代基是鹵素，氨基，疊氮基，羥基，氰基，三烷銨(其中每個(gè)烷基具有1至6個(gè)碳)，具有1至6個(gè)碳的烷氧基，芳基和羧基。術(shù)語(yǔ)“芳基”意指苯基或帶有1，2或3個(gè)取代苯基。優(yōu)選的取代基是1至6個(gè)碳原子的烷基，1至6個(gè)碳的烷氧基，鹵素，三氟甲基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基，氰基，2至11個(gè)碳的烷羰氧基，羧基，氨甲?；?，羥基。
式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽是抗病毒劑，可用于治療如家庭飼養(yǎng)動(dòng)物(如，狗，貓，馬等)、哺乳動(dòng)物和人，以及鳥(niǎo)類(lèi)(如小雞和火雞)的病毒感染。式中R1為下列取代基的式化合物對(duì)下述一種或多種病毒具有有效的對(duì)抗作用。所述取代基為
所述病毒包括單純性皰疹病毒1和2，水痘帶狀泡疹病毒，巨細(xì)胞病毒，牛痘病毒，鼠白血病病毒，人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)。據(jù)認(rèn)為，它們也具有抗各種其他DNA病毒和后病毒的作用。除上述DNA病毒外，可例舉的DNA病毒包括其他皰疹病毒〔如，愛(ài)-巴氏病毒(Epstein-Barr virus)，假狂犬病病毒，等〕其他痘病毒(如，猴痘和肌瘤)，乳多空病毒(如，乳頭瘤病毒)，乙型肝炎病毒和腺病毒。除上述列舉的后病毒外，可列舉的后病毒還包括對(duì)人有影響的后病毒，如，人類(lèi)T細(xì)胞親淋巴病毒(HTLV)和對(duì)其他動(dòng)物有影響的后病毒，如，貓白血病病毒和馬感染貧血病毒。除了式中R1是下式基團(tuán)的式Ⅰ化合物外，所述基團(tuán)為
所有其他式Ⅰ化合物均對(duì)下列一種或多種病毒具有對(duì)抗作用。這些病毒包括單純性皰疹病毒1和2，水痘帶狀泡疹病毒，巨細(xì)胞病毒，和前文所述的后病毒和其他DNA病毒。據(jù)認(rèn)為
的式Ⅰ化合物具有抗前述各種DNA病毒和后病毒的作用，但對(duì)單純性皰疹病毒1和2、水痘帶狀泡疹病毒及巨細(xì)胞病毒無(wú)效。
根據(jù)所用藥劑是用于治療內(nèi)部還是外部病毒感染的區(qū)別，可采用胃腸道外(例如，靜脈，腹膜內(nèi)或肌肉注射)口服或局部形式給予本發(fā)明化合物。
就治療內(nèi)部感染而言，以治療感染有效量，通過(guò)口服或胃腸道外途徑，給予上述化合物。當(dāng)然，劑量大小取決于感染程度，但其范圍最好是約1.0-50mg/公斤體重。理想的給藥方式是每天以適當(dāng)?shù)拈g隔分次給藥。
就治療眼，或其他外部組織(如，嘴和皮膚)的感染而言，一般是以軟膏，霜?jiǎng)?，氣霧劑，凝膠，粉劑，洗劑，混懸液或溶液(如，滴眼液)的形式將組合物施于患者身體的感染部位。載體中化合物的濃度當(dāng)然取決于感染程度，但最好是約0.1-7%(重量)。
由下式2所示中間體可以制得式中R1是
R7和R8是氫的式1化合物，式2為
式中P是保護(hù)基，例如，?；?，芐基，硅甲烷基，x是離去基團(tuán)，例如，氯，溴，碘或本領(lǐng)域所熟知的芳基或烷基苯磺酸酯基(例如，例如，對(duì)甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)。術(shù)語(yǔ)“?；币庵富鶊F(tuán)R9
，式中R9是含1-6個(gè)支鏈或直鏈碳原子的低級(jí)烷基或者是苯基。術(shù)語(yǔ)“硅甲烷基”是指本領(lǐng)域所熟知的保護(hù)基硅甲烷基〔例如，叔丁基二甲基硅甲烷基，叔丁基二苯基硅甲烷基，(三苯甲基)二甲硅甲烷基，甲基二異丙基硅甲烷基，或三異丙基硅甲烷基)。
在堿存在下，于非質(zhì)子極性溶劑中，式2化合物與例如式3所示鳥(niǎo)嘌呤的保護(hù)形式化合物反應(yīng)，得到相應(yīng)的式4化合物。所述堿包括碳酸鉀，氫化鈉或氫化鉀;所述溶劑包括二甲基甲酰胺，二甲亞砜或環(huán)丁砜。式3為
式4為
在金屬螯合催化劑〔例如，18-冠(醚)-6(1，4，7，10，13，16-六氧雜環(huán)十八烷)或15冠(醚)-5(1，4，7，10，13-五氧雜環(huán)十五烷)〕的存在下，可方便地進(jìn)行該反應(yīng)。從式4化合物中除去保護(hù)基，得到式中R1是
和R7，R8為氫的式1化合物。
當(dāng)4中保護(hù)基P是?；鶗r(shí)，采用起催化作用的甲醇鈉甲醇溶液或甲醇-氨，可選擇性地除去保護(hù)基P。隨后通過(guò)下述方法可以除去嘌呤環(huán)上的保護(hù)基O-芐基，所述方法包括用醇性無(wú)機(jī)酸水溶液(如，甲醇鹽酸水溶液)或于液氨中的金屬鈉處理，或者采用氫解方法(例如，在環(huán)己烷和乙醇中以氫氧化鈀-炭作催化劑)。另外，也可以先除去嘌呤O-芐基保護(hù)基，然后再除去保護(hù)基?；?。
如果化合物4中基團(tuán)P是保護(hù)基硅甲烷基，可采用氟離子(例如，于四氫呋喃中的氟代四丁基銨)除去P基團(tuán)。然后用醇性礦物酸水溶液或通過(guò)氫解除去嘌呤作護(hù)基O-芐基。如果4中的保護(hù)基P是芐基。無(wú)論是采用于液氨中的鈉還是采用氫解(如，以于環(huán)己烷和乙醇中的氫氧化鈀-炭作催化劑)可除去所有的保護(hù)基芐基。另外，用溶解在二氯甲烷中的三氯化硼處理，可以除在所有的保護(hù)基芐基。
采用類(lèi)似于制備化合物4的條件，由式2化合物與式5化合物反應(yīng)，得到式6化合物，式5為
選擇性除去保護(hù)基P，得到式中R1是
R7和R8是氫的式Ⅰ化合物。例如，當(dāng)6中的保護(hù)基是?；鶗r(shí)，采用起催化作用的甲醇鈉甲醇溶液可以選擇性地除去該P(yáng)基團(tuán)。如果6中的保護(hù)基P是硅甲烷基，采用氟離子(例如，氟代四丁基銨)處理，可選擇性地除去該保護(hù)基。如果6中的保護(hù)基是芐基，采用三氯化硼處理可以選擇性地除去P基團(tuán)。
式中R1是a，R7和R8是氫的式Ⅰ化合物中，氯基團(tuán)經(jīng)酸解(例如，采用熱鹽酸水溶液)，得到式中R1是b，R7和R8是氫的式1化合物，a為
按下列方法可以制得式2化合物在熱叔丁醇中，由富馬酸二甲酯和乙烯酮縮乙二醇反應(yīng)，得到式7化合物的外消旋混合物(參見(jiàn)K.C.Brannock，etal.，J.Org.Chem.，29，940(1964))。在溶劑(如，乙醚或四氫呋喃)中用還原劑(如，氫化鋁鋰)處理式7化合物，得到二醇8。按照本領(lǐng)域熟知的方法，用保護(hù)基“P”可以保護(hù)羥基，得到式9化合物。采用于丙酮中的對(duì)甲苯磺酸或于乙腈中的硫酸水溶液使9去縮醇化，得到式10化合物，后者經(jīng)還原劑處理，得到作為次要產(chǎn)物的式11化合物，以及與之共存的作為主要產(chǎn)物的式12異構(gòu)化合物，該化合物可經(jīng)層析分離。前述還原劑包括在醇(如甲醇，乙醇或異丙醇)中的硼氫化鈉或氰基硼氫鈉。另外，先用溶解于四氫呋喃中的三-仲丁基硼氫鋰或三戊基硼氫化鋰處理式10化合物，然后用過(guò)氧化氫和碳酸氫鈉水溶液處理，得到作為主要產(chǎn)物的式11化合物和作為次要產(chǎn)物的式12化合物(如果存在的話)，后者可通過(guò)層析分離(如有必要)。采用本領(lǐng)域熟知的方法，可將式11化合物轉(zhuǎn)化為式2化合物。例如，在吡啶中用對(duì)甲苯磺酰氯或甲磺酰氯處理11，分別得到式中X是對(duì)甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的式2化合物。在溶劑(如，甲苯，醚或二噁烷)中，在三乙胺，三苯膦，偶氮二羧酸二乙酯或二異丙酯存在下，分別用對(duì)甲苯磺酸或甲磺酸處理式12異構(gòu)化合物，可以制得式中X是對(duì)甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的式2化合物。
另外，在溶劑(如，二甲基甲酰胺)中，用鹵代(即，氯，溴，碘)甲基三苯氧基鏻或鹵代甲基三苯基鏻處理式12化合物，得到式中X是氯，溴或碘的式2化合物。此外，按照本領(lǐng)域熟知的方法〔例如，參見(jiàn)H.Loibner，et，al.，Helv.Chim，Acta.，59，2100(1976)〕采用三苯膦，偶氮二羧酸二乙(或二異丙)酯，并以(例如)碘甲烷，溴甲烷或二氯甲烷作為鹵源，從上述式12化合物可以得到式中X是氯，溴或碘的式2化合物。
上述描述圖解如下
從式6化合物可以制得式中R1為c，R7和R8為氫的式1化合物。式c為
例如，當(dāng)6中的基團(tuán)P是保護(hù)基?；蚬杓淄榛鶗r(shí)，先通過(guò)氫化(例如，在甲醇或乙醇中采用甲酸銨和鈀一炭，在環(huán)己烷和乙醇中采用鈀-炭，或者是鈀-炭，氫和乙醇)還原氯基團(tuán)，然后再除去保護(hù)基P。除去保護(hù)基P的具體方法是當(dāng)P是?；鶗r(shí)，既可以采用起催化作用的甲醇鈉，也可以采用甲醇-氨;當(dāng)P是硅甲烷基時(shí)，可以采用氟離子。另外，也可以先除去保護(hù)基?；蚬杓淄榛?，然后再還原氯基團(tuán)。如果6中的保護(hù)基P是芐基，通過(guò)氫解(例如，在環(huán)己烷和乙醇中加入氫氧化鈀-炭;或者在甲醇或乙醇中加入甲酸和鈀-炭)可以同時(shí)完成去保護(hù)和氯基團(tuán)的還原。
此外，按照類(lèi)似于制備式4化合物的方法，由任意保護(hù)的式13化合物與式2化合物反應(yīng)，然后按本領(lǐng)域熟知的方法除去保護(hù)基，由此可制得上述式1化合物，式13為
采用所列舉的?；?，三苯甲基或取代三苯甲基可以任意地保護(hù)式13化合物中的氨基(-NH2)。所述取代三苯甲基是4-單甲氧基三苯甲基和4，4′-二甲氧基三苯甲基。
按照本領(lǐng)域熟知的方法〔例如，J.C.Martin，et，al.，J.Med.Chem.，28，358(1985)〕，用熱甲醇-氨處理式6化合物，可以制得式中R1是E，R7和R8是氫的式1化合物。式E為
如果6中保護(hù)基團(tuán)P是?；?，例如，可采用熱甲醇-氨處理，導(dǎo)致由氨基取代氯基團(tuán)，同時(shí)除去保護(hù)基酰基。如果保護(hù)基團(tuán)P是芐基或硅甲烷基，可先由氨基團(tuán)置換氯基團(tuán)，然后可以除去保護(hù)基團(tuán)P(例如，采用氫解，或者當(dāng)P是芐基時(shí)，用三氯化硼處理或者當(dāng)P是硅甲烷基團(tuán)時(shí)，用氟離子處理)。
另外，按照類(lèi)似于制備式4化合物所采用的方法，由任意保護(hù)的式14化合物與式2化合物反應(yīng)，然后按本領(lǐng)域熟知的方法去掉保護(hù)基，可以制得上述式1化合物，式14為
采用所列舉的?；?，三苯甲基或取代三苯甲基可任意地保護(hù)14中的氨基。
按照本領(lǐng)域熟知的方法，例如，參見(jiàn)J.F.Gerster，et，al.，J.Amer.Chem.Soc.，87，3752(1965);K.K.Ogilvie，et.al.，Can.J.Chem.，62，2702(1984);M.R.Harndcn，et.al.，J.Med.Chem.，30，1636(1987)，由式6化合物或式中R1是g，R7和R8是氫的式1化合物可以制得式中R1是f，R7和R8是氫的式1化合物，式f為
式g為
另外，按照類(lèi)似于制備式4化合物所采用的方法，由式15化合物與式2化合物反應(yīng)，然后采用本領(lǐng)域熟知的方法除去保護(hù)基團(tuán)P，由此可以制得式1化合物，式15為
按照本領(lǐng)域熟知的方法，從式5化合物可以制式15化合物。例如，參見(jiàn)W.A.Bowles，etal.，J.Med.Clem.，6，471(1963);M.Maccoss，et.al.，Tetra-hedronLett.，26，1815(1985)。
在堿(例如，碳酸鉀，氫化鈉或氫化鉀)存在下，在非質(zhì)子極性溶劑(例如，二甲基甲酰胺，二甲亞砜，或環(huán)丁砜)中，任意地加入18-冠醚-6或15-冠醚-5，由式2化合物與任意保護(hù)形式的式16化合物反應(yīng)，在除去保護(hù)基后，得到相應(yīng)的式中R1是h，R7和R8是氫的式1化合物。式16為
式h為
采用所列舉的?；?，三苯甲基或取代三苯甲基可以任意地保護(hù)式16化合物中的氨基。
另外，按照類(lèi)似于制備式4化合物所采用的方法，由式16a化合物與式2化合物反應(yīng)，繼之除去保護(hù)基，得到式中R1是i，R7和R8是氫的式1化合物。式16a為
另外，按照類(lèi)似于制備式4化合物所采用的方法，由式2化合物與式17化合物反應(yīng)，然后通過(guò)酸解氯基團(tuán)，并同時(shí)或隨后除去保護(hù)基團(tuán)，由此制得前述式1化合物。式17為
按照類(lèi)似于制備式4化合物所采用的方法，由式2化合物與式18化合物反應(yīng)，然后除去保護(hù)基團(tuán)P，由此得到相應(yīng)的式中R1是j，R7和R8是氫的式1化合物，式18為
按照類(lèi)似于制備式4化合物所采用的方法，式19化合物與式2化合物反應(yīng)，可以制得前述式1化合物，式19為
這一方法提供了相應(yīng)于式20的化合物，式20為
用加熱的在醇(如，甲醇或乙醇)中的氨處理式20化合物，同時(shí)或隨后除去保護(hù)基團(tuán)P，得到式中R1是K，R7和R8是氫的式I化合物，式k為
通過(guò)選擇性除去保護(hù)基團(tuán)P，可從式20化合物制得式中R1是l，R7和R8是氫的式l化合物，式l為
例如，當(dāng)20中保護(hù)基團(tuán)P是酰基時(shí)，采用起催化作用的甲醇鈉甲醇溶液可以選擇性地除去該P(yáng)基團(tuán)。當(dāng)20中保護(hù)基團(tuán)P是硅甲烷基時(shí)，用氟離子(例如，氟代四丁基銨)處理，可以選擇性地除去該P(yáng)基團(tuán)。當(dāng)20中的保護(hù)基團(tuán)P是芐基時(shí)，用三氯化硼處理，可選擇性地除去該P(yáng)基團(tuán)。
將式中R1是m，R7和R8是氫的式1化合物中的氯基團(tuán)酸解(例如，采用熱鹽酸水溶液)或堿解(例如，甲醇?xì)溲趸c水溶液)，得到式中R1是n，R7和R8是氫的式1化合物。式m為
式n為
另外，按照本領(lǐng)域熟知的方法〔例如，M.J.Robins，et al.，J.Med.Chem.，27，1486(1984);K.K.Ogilvie，et al.，Can.J.Chem.，62，241(1984)〕采用腺苷脫氨酶處理式中R1是O，R7和R8是氫的式1化合物，可以制得上述式1化合物，式O為
按照本領(lǐng)域熟知的方法，由相應(yīng)的式中R2，R7和R8是氫的式1化合物可以制得式中R1是A，R2是甲基，氯，溴，碘，羥基或氨基，R7和R8是氫的式1化合物，式A為
由相應(yīng)的式中R2溴或碘，R7和R8是氫的式1化合物可以制得式中R1是q，R2是氟，R7和R8是氫的式1化合物，式q為
用?；梢匀我獾乇Ｗo(hù)氨基(-NH2)和/或羥基。用氟離子處理，然后除去(如果必要)任意的保護(hù)基團(tuán)酰基，得到式中R1是r，R7和R8是氫的式1化合物，式r為
在上述反應(yīng)中，氟離子來(lái)源是在溶劑(如二甲基酰胺或二甘醇)中的氟化鈉或氟化鉀，或者是在四氫呋喃中的氟代四丁基銨，并采用例如起催化作用的甲醇鈉甲醇溶液或甲醇一氨，除去所述保護(hù)基。
采用本領(lǐng)域中已知的方法，從相應(yīng)的式中R2，R7和R8是氫的式1化合物可以制得式中R1是B，R2是甲基，氯，溴，碘，羥基或氨基，R7和R8是氫的式1化合物。式B為
通過(guò)酰基可任意地保護(hù)氨基和/或羥基。
由相應(yīng)的式中R2是溴或碘，R7和R8是氫的式1化合物可以制得式中R1是B，R2是氟，R7和R8是氫的式1化合物?？刹捎悯；我獾乇Ｗo(hù)氨基(-NH2)和/或羥基。用氟離子〔例如，在溶劑(如，二甲基甲酰胺或二甘醇)中的氟化鈉或氟化鉀，或者是在四氫呋喃中的氟代四丁基銨〕處理，然后采用起催化作用的甲醇鈉甲醇溶液或甲醇-氨除去(如有必要)任意的保護(hù)基團(tuán)?；?，由此制得式中R1是U，R7和R8是氫的式1化合物，式U為
按照本領(lǐng)域熟知的方法，從相應(yīng)的式中R2，R7和R8是氫的式1化合物可以制得式中R1是V，R2是甲基，氯，溴，碘，羥基或氨基，R7和R8是氫的式1化合物，式V為
采用?；扇我獾乇Ｗo(hù)氨基(-NH2)和/或羥基。
采用本領(lǐng)域已知的方法，從式21化合物可以制得式R1是W，R7和R8是氫的式1化合物式21為
式中P是保護(hù)基團(tuán)?；絎為
通過(guò)已知方法，從式中R1是X，R7和R8是氫的式1化合物可以制得式21化合物。式X為
可采用?；我獾乇Ｗo(hù)羥基。
制備8-取代嘌呤核苷及其同系物的一般方法，參見(jiàn)例如，M.J.Robins，etal.，J.Med.Chem.，27，1486(1984);R.E.Holmes，etal.，J.Amer.Chem.Soc.，86，1242(1964);R.A.Long，etal.，J.Org.Chem.，32，2751(1967);R.E.Holmes，etal.，J.Amer.Chem.Soc.，87，1772(1965);M.Ikehara，etal.，Tetrahedron，26，4251(1970);H.J.Brentnall，etal.，TetrahedronLett.，2595(1972);M.Ikehara，etal.，Chem.Pharm.Bull.，13，1140(1965);M.Ikehara，etal.，Chem.Commun.，1509(1968).
按照下述已知方法，由式中R1是Z，R7和R8是氫的式1化合物可以制得式中R1是Y，R7和R8是氫的式1化合物，式Y(jié)為
式Z為
所述方法參見(jiàn)J.A.Montgomery，etal.，in“SyntheticProceduresinNucleicAcidChcmistry，”Vol.l.W.W.ZorbachandR.S.Tipson，Eds.，IntersciencePublishers(JohnWileyandSons)，N.Y.，P.205，1968。
在堿存在下，在非質(zhì)子極性溶劑中，以及在18-冠醚-6或15-冠醚-5的存在下，由相應(yīng)的式23化合物與式2化合物反應(yīng)，可以制得式中R3是氫，氟，甲基，乙基，正丙基，2-氯乙基或2-氟乙基的式22化合物，所說(shuō)堿包括碳酸鉀，氫化鈉，或氫化鉀，所說(shuō)非質(zhì)子極性溶劑包括二甲基甲酰胺，二甲亞砜或環(huán)丁砜。式22為
式23為
在該反應(yīng)中形成式24中間體。除去保護(hù)基團(tuán)P即得到相應(yīng)的式22化合物。式24為
例如，當(dāng)P是?；鶗r(shí)，用甲醇鈉甲醇溶液或甲醇-氨處理，可以除去該保護(hù)基，或者當(dāng)P是硅甲烷基時(shí)，用氟離子即可去保護(hù)。當(dāng)P是芐基時(shí)，通過(guò)氫解(如，在環(huán)己烷和乙醇中以氫氧化鈀-炭催化)或者用三氯化硼處理，即可完成去保護(hù)。
采用本領(lǐng)域已知的方法〔H.Griengl et al.，J.Med，Chem.，30，1199(1987);J.Med，Chem.，28，1679(1985)〕可以制得式中R3是2-氯乙基或2-氟乙基的式23化合物。
由相應(yīng)的式中R3是氫的化合物22也可制得式中R3是氟的式22化合物，即，用酰基任意地保護(hù)各個(gè)羥基，繼之用次氟酸甲酯氟化，該方法為本領(lǐng)域中的已知方法，參見(jiàn)例如，M.J.Robins，et al.，J.Amer.Chem.Soc.，93，5277(1971)和Chem.Communs.，18(1972);T.S.Lin，et al.，J.Med.Chem.，26，1691(1983)。
由式25化合物也可制得式中R3是2-氯乙基和2-氟乙基的式22化合物，式25為
式中P2和P是彼此不同的保護(hù)基，其中當(dāng)P存在時(shí)可選擇性地除去P2。例如，當(dāng)P2是硅甲烷基，三苯甲基或取代三苯甲基時(shí)，P可以是芐基或?；Ｍ瑯?，當(dāng)P2是酰基或芐基時(shí)，P可以是保護(hù)基團(tuán)硅甲烷基。選擇性除去保護(hù)基團(tuán)P2，得到式中R3是2-羥乙基的式24化合物。用三苯基膦-四氯化碳處理這一化合物，繼之除去保護(hù)基團(tuán)P，得到式中R3是2-氯乙基的式22化合物。同樣，用三苯基膦-N-溴代琥珀酰胺或三苯基膦-N-溴代琥珀酰胺-碘代四丁基銨代替三苯基膦-四氯化碳例如，參見(jiàn)H.Griengl，et al.，J.Mecl.Chem.，28，1679(1985)〕分別得到式中R3是2-溴乙基或2-碘乙基的式24化合物。繼之用離子處理，然后再除去保護(hù)基團(tuán)P，得到式中R3為2-氟乙基的式22化合物。當(dāng)P是硅甲烷基時(shí)，用氟離子處理進(jìn)行去保護(hù)。另外，用二乙基氨基三氟化硫處理式中R3是2-羥乙基的式24化合物使之除去保護(hù)基團(tuán)P，得到式中R3是2-氟乙基的式22化合物。
按照類(lèi)似于制備式中R3是氫，甲基或乙基的式24化合物所采用的方法，由式26化合物與式2化合物反應(yīng)，可以制得式25化合物。式26為
采用本領(lǐng)域已知的方法，由相應(yīng)的游離醇，可以制得式26化合物。
采用本領(lǐng)域熟知的方法，由相應(yīng)的式24化合物(式中P是保護(hù)基團(tuán)酰基)可以制得式中R3是下述基團(tuán)的式27化合物，這些基團(tuán)包括氫，氟，甲基，乙基，正丙基，2-氯乙基或2-氟乙基。例如，參見(jiàn)I.Wempner，et al.，“Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistvy”，Vol.l，W.W.Zorbach and R.S.Tipson，Eds.，Interscince Publishrs，N.Y.，P.299，1968T.S.Lin，et al.，J.Med.Chem.，26，1691(1983);P.Herdewijn，et al.，J.Med.Chem.，28，550(1985)。采用甲醇-氨或甲醇鈉甲醇溶液去保護(hù)，得到相應(yīng)的式27化合物，式27為
另外，在堿存在下，在非質(zhì)子極性溶劑中，以及在18-冠醚-6或15-冠醚-5的存在下，由相應(yīng)的式28化合物與式2化合物反應(yīng)，然后除去保護(hù)基，由此制得式中R3是氟，氫，甲基，乙基，正丙基，2-氯乙基或2-氟乙基的式27化合物。上述堿包括碳酸鉀，氫化鈉或氫化鉀;上述溶劑包括二甲基甲酰胺，二甲亞砜或環(huán)丁砜，式28為
例如，用?；梢匀我獾乇Ｗo(hù)28中的氨基(-NH2)。采用甲醇鈉甲醇溶液或甲醇-氨可以除去這一保護(hù)基。
另外，采用本領(lǐng)域熟知的方法，通過(guò)用次氟酸三氟甲酯氟化，由相應(yīng)的式中R3為氫的化合物可以制得式中R3為氟的式27化合物。也可將式中R3是氫的式27化合物氟化，并且用?；Ｗo(hù)羥基和/或氨基。經(jīng)氟化后，用甲醇-氨或氫氧化物水溶液去保護(hù)，得到式中R3是氟的式27化合物。例如，參見(jiàn)M.J.Robins et al.，J.Amer.Chem.Soc.，93，5277(1971)和Chem.Commun.，18(1972);T.S.Lin，st al.，J.Med.Chem.，26，1691(1983)。
采用本領(lǐng)域已知的方法，從相應(yīng)的式中R3是氫的式22和27化合物可以制得式中R3是氯，溴或碘的式22和27化合物。例如，參見(jiàn)“Basic Principalsin Nucleic Acid Chemistry，”Vol.l，P.O.P.Ts′o，Ed.，Academic Press，N.Y.，P.146，1974;P.K.Changin“NucleicAcidChemistry”P(pán)art3，L.B.TownsendandR.S.Tipson，Eds.，JohnWileyandSonsN.Y.，P.46，1986。
由相應(yīng)的式中R3是碘的式22和27化合物經(jīng)下列反應(yīng)可以制得式中R3是三氟甲基的式22和27化合物。即按照本領(lǐng)域已知的方法，用?；Ｗo(hù)羥基和氨基(-NH2)，然后用碘代三氟甲烷和銅處理之。繼之用甲醇-氨或在甲醇中的甲醇鈉去保護(hù)，得到相應(yīng)的式中R3是三氟甲基的式22和27化合物。例如，參見(jiàn)Y.Kobayashi，et al.，J.Chem，Soc.Perkinl，2755(1980);S.Lin，et al.，J.Med Chem.，26，1691(1983)。
從相應(yīng)的式中R3是碘或-HgCl的式22和27化合物，經(jīng)過(guò)有機(jī)鈀中間體，可以制得式中R3是
，R4是氯，溴，碘，氫，甲基或三氟甲基的式22和27化合物。采用本領(lǐng)域已知的方法，從相應(yīng)的式中R3是氫的式22和27化合物可以制得式中R3是-HgCl的式22和27化合物。例如，參見(jiàn)E.DeClercq，et al.，pharmac.Ther.，26，1(1984);M.E.Perlman，et al.，J.Med.Chem.，28，741(1985);P.Herde-wijn，et al.，J.Med.Chem.，28，550(1985);D.E.Bergstrom，et al.，J.Med Chem.，27，279(1984)。
采用本領(lǐng)域已知的方法，從相應(yīng)的式中R1是
的式1化合物可以制得式中R1是
的式1化合物。
采用本領(lǐng)域已知的方法，從相應(yīng)的式中R7和R8是氫的式1化合物可以制得式中R7和R8中的一個(gè)或兩者均為
的式1化合物。
可列舉的?；椒▍⒁?jiàn)“SyntheticProceduresinNucleicAcidChemistry”，Vol.1，W.W.ZorbachandR.S.Tipson，Eds.，JohnWileyandSons，1968;“NucleicAcidChemistry”，Part1，L.B.TownsendandR.S.Tipson，Eds.，JohnWileyandSons，1978Y，Ishido，etal.，“NucleosidesandNucleotides”，5，159(1986);J.C.Martin，etal.，J.Pharm.Sei.，76，180(1987);A.Matsuda，etal.，Synthesis，385(1986)。
采用本領(lǐng)域已知的方法，從相應(yīng)的式中R1是
的式1化合物可以制得式中R1是
的式1化合物。例如，參見(jiàn)A.HolyandJ.Zemlicka，Collect.Czech.Chem.Commun.，32，3159(1967);K.K.Ogilvie，etal.，NucleosidesandNucletides，4，507(1985);M.H.Caruthers，etal.，J.Amer.Chem.Soc.，108，2040(1986)采用本領(lǐng)域已知的方法，從相應(yīng)的式中R7和R8是氫的式1化合物可以制得式中R7和/或R8是-PO3H2的式1化合物，例如參見(jiàn)H.Schaller，et al.，J.Amer.Chem.Soc.，85，3821(1963);J.Beres，et al.，J.Med.Chem.，29，494(1986);R.Noyori，et al.，Tet.Lett.，28，2259(1987);W.Pfeiderer，et al.，Helv.Chim.Acta.，70，1286(1987);“Nucleic Acid Chemistry”.Part 2，L.B.Townsend and R.S.Tipson，Eds.，John Wiley and Sons，1978.
本發(fā)明化合物和涉及本發(fā)明化合物的中間體所呈現(xiàn)的立體化學(xué)是相對(duì)的，而不是絕對(duì)的，從圖中可以看出，在本發(fā)明化合物中，R1所代表的堿與鄰近-CH2OH取代基呈反式，各-CH2OH取代基之間互呈反式。
式中R1是下列基團(tuán)的式1化合物可以與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成酸成鹽。這些基團(tuán)包括
可以列舉有鹵氫酸鹽(如鹽酸鹽和溴氫鹽)，烷基磺酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，碳酸鹽。
式中R1是下列基團(tuán)的式1化合物可以與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成堿式鹽，這些基團(tuán)包括
可列舉的是堿金屬鹽(如，鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(如，鈣鹽和鎂鹽)，銨鹽和取代銨鹽。
式中R7和/或R8是-PO3H2的式1化合物可以與無(wú)機(jī)或有機(jī)堿形成堿式鹽，可列舉的是堿金屬鹽(如，鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(如，鈣鹽和鎂鹽)，銨鹽和取代銨鹽。
下列實(shí)施例是本發(fā)明的特定實(shí)施例。
實(shí)施例1(1α，2β，3α)-9-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕鳥(niǎo)嘌呤A)乙烯酮縮乙二醇采用“Organic Syntheses”，Coll.Vol.ⅢE.C.Horning，Ed，John Wiley and Sons，N.Y.P.506(1955)所介紹的方法制得這一化合物。在50℃將溴乙醛縮乙二醇(38.5ml，0.254mol)加到叔丁醇鉀(28.5g，0.254mol)的無(wú)水叔丁醇(150ml經(jīng)3
分子篩干燥)溶液中。在反應(yīng)燒瓶的頂部裝有一個(gè)帶有全回流部分接取蒸餾頭的用玻璃單環(huán)填充的柱(20×1.4cm)。將油浴溫度緩慢地升至100℃。反應(yīng)物回流35分鐘后，用約16小時(shí)，以4.5滴/分的速度，并以22∶4.5的蒸餾頭回流比蒸掉叔丁醇。將油浴冷至20℃，用短徑蒸餾裝置代替上述單環(huán)物填充柱。在20-50°及約4mm下蒸餾，得到26.96g經(jīng)′H-NMR積分測(cè)定含23.31g乙烯酮縮乙二醇和3.66g叔丁醇的混合物。
B).(反式)-3.3-二乙氧基-1，2-環(huán)丁烷二羧酸二乙酯采用K.C.Brannock，etal.，J.Org.Chem.，29，840(1964)改進(jìn)方法制得了這一化合物。將富馬酸二乙酯(28.28ml，0.173mol)加到含21.63g(0.186mol)乙烯酮縮乙二醇的25.27g上述混合物的無(wú)水叔丁醇(60ml)溶液中。將該反應(yīng)物在82℃加熱7天。減壓下濃縮該反應(yīng)物，將殘留物分成兩份，3g(A)和39g(B)，將(A)在Merck硅膠-60(1.5×30cm)上層析，以己烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脫。將含有產(chǎn)物的組份合并，濃縮得到567mg。(B)部分在Merck硅膠-60(35×5cm)上，用同樣的溶劑層析兩次。合并含有產(chǎn)物的組份，濃縮得到10.43g。所期產(chǎn)物的總得量為10.99g。
C.(反式)-3.3-二乙氧基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇慢慢地將溶解于四氫呋喃(25ml)中的(反式)-3.3-二乙氧基-1，2-環(huán)丁烷二羧酸二乙酯(11.29g，0.0392mol)加到氫化鋁鋰(2.38g，0.0627mol)的無(wú)水四氫呋喃(50ml)混懸液中，以此維持反應(yīng)物溫和回流。將反應(yīng)物在55℃加熱4小時(shí)，然后用醚(100ml)稀釋?zhuān)谷腼柡吐然@水溶液(100ml)。用3M硫酸將PH調(diào)至4。先用醚(4×100ml)，再用氯仿(3×100ml)提取該混懸液。合并醚提取液，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到5.613g所期產(chǎn)物。合并氯仿提取液，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到112mg另一所期產(chǎn)物。
D).(反式)-3.3-二乙氧基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯充氮下，于0℃，用5分鐘的時(shí)間將苯甲酰氯(9.73ml0.0838mol)加到(反式)-3，3-二乙氧基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇(5.7g，0.028mol)的無(wú)水吡啶(40ml)溶液中。將該反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，形成沉淀?小時(shí)后，加入水(20ml)，并將該反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。減壓下除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯(400ml)中，依次用水(2×150ml)，1N鹽酸(2×150ml)，飽和碳酸氫鈉(3×150ml)洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，濃縮，得到10.97g所期產(chǎn)物。
E).(反式)-2，3-二〔(苯甲酰氧基)甲基〕環(huán)丁酮將對(duì)甲苯磺酸(250mg，0.00132mol)加到(反式)-3.3-二乙氧基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯(10.87g，0.0263mol)的丙酮(200ml)溶液中。將該反應(yīng)物回流3小時(shí)。將該溶液減壓濃縮。殘留物溶于乙酸乙酯(200ml)中，用飽和碳酸氫鈉(2×200ml)洗滌，用乙酸乙酯(50ml)反提水層。含并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到8.7g不純凈產(chǎn)物。在Merck硅膠-60(5×27cm)上對(duì)殘留物進(jìn)行柱層析，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫。合并含有產(chǎn)物的組份，濃縮，得到6.71g所期產(chǎn)物。
(反式)2，3-二〔(苯甲酰氧基)甲基〕環(huán)丁酮的另一制備方法將570ml，0.5M的硫酸水溶液加到溶于1.5升乙腈中的(反式)-3，3-二乙氧基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯(50g，0.12mol)溶液中。充氬下，于25℃，將該反應(yīng)混合物攪拌16時(shí)，然后用5升酸乙酯烯釋?zhuān)来斡?×1升水，2×1升水，2×1升飽和碳酸氫鈉，2×1升水，1升鹽水洗滌該混合物。用硫酸鈉干熔有機(jī)相，濃縮得到一油狀物，用己烷研磨，得到34g粗產(chǎn)品。用300ml乙醚研磨該粗品，得到10g所期產(chǎn)物，mp.76-78℃，在-30℃冷濾液冷凍4小時(shí)，得到12g純度相等，mp，76-7.8℃的第二批產(chǎn)物。
F).(1α，2β，3β)-3-羥基-12-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯和(1α，2β，3α)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇1，2-二苯甲酸酯將氰基硼氫化鈉(1.01g，16mmol)加到(反式)-2，3-二〔(苯甲酰氧基)甲基〕環(huán)丁酮(2.46g，7.28mmol)的無(wú)水甲醇(40ml)溶液中。加入溴甲酚綠(3mg)作為PH指示劑。在指示劑變蘭時(shí)，加入1NHCl甲醇溶液，直到顏色變成黃色。5小時(shí)后，顏色不再改變，即已耗盡起始原料。減壓下除去溶劑，將殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用飽和氯化鈉(50ml)洗滌。用乙酸乙酯(50ml)反提水層，合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘留物在Merck硅膠-60(5×55cm)上進(jìn)行柱層析純化。
用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得到521mg(1α，2β，3β)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯，用乙烷/乙酸乙酯(6∶3)洗脫，得到1.78g(1α，2β，3α)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯。
制備(1α，2β，3β)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯和(1α，2β，3α)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯的另一方法在-78℃，充氮下，用3分鐘，將35.5ml(0.0355mol)1M三仲丁基硼氫化鋰的四氫呋喃溶液加到攪拌著的(反式)-2，3-二〔(苯甲酰氧基)甲基〕環(huán)丁酮(12.0g，0.0355mol)的無(wú)水四氫呋喃溶液中。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液(34ml)，繼之，在用冰水浴將反應(yīng)溫度維持在30℃的同時(shí)，滴加30%的過(guò)氧化氫(13.0ml，0.127mol)。將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?，攪?0分鐘，用乙酸乙酯(400ml)和水(120ml)稀釋?zhuān)謱?，用?100ml)提取有機(jī)層，出現(xiàn)乳化，加入氯化鈉使之分層，合并兩個(gè)水層，用乙酸乙酯提取，合并所有的乙酸乙酯層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到殘留物(12.5g)。在兩個(gè)WaterPrepPak500硅膠柱體上，用含30%乙酸乙酯的己烷作洗脫劑，以250ml/分鐘的洗脫速度，通過(guò)制備性高壓液相色譜純化一部分上述殘留物(7g)。在第14-22分鐘鐘洗脫得到(1α，2β，3β)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯，在23-34分鐘洗脫得到(1α，2β，3α)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯。將前述剩余的12.5g殘留物作類(lèi)似的洗脫(分兩次，第一次用含25%乙酸乙酯的己烷洗脫，第二次用含35%乙酸乙酯的己烷洗脫)，得到總量為8.80g(1α，2β，3β)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯和2.6g(1α，2β，3α)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯。
(1α，2β，3β)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯的另一制備方法在-78℃，充氮下，用5分鐘，將38.9ml(0.0389mol)1M三戊基硼氫鋰四氫呋喃溶液加到(反式)-2，3-二-〔(苯甲酰氧基)甲基〕環(huán)丁酮(13.15g，0.0389mol)的四氫呋喃(180ml)溶液中。將該反應(yīng)物攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。加入飽和碳酸氫鈉溶液(36.9ml)，隨后在用冰浴將溫度維持在30℃的同時(shí)，慢慢加入30%的過(guò)氧化氫(14.19ml，0.138mol)。用水(120ml)稀釋該反應(yīng)物，用乙酸乙酯(400ml)提取。用水(100ml)洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到17.8g所期產(chǎn)物粗品。該粗制產(chǎn)物是含有極少量(1α，2β，3α)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯的殘留物。用兩個(gè)WatrsPrep500硅膠柱，用含30%乙酸乙酯的己烷洗脫，使所述殘留物制備高壓液相色譜純化，得到9.17g(1α，2β，3β)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯。
另外，用120ml(0.12mol)1M三戊基硼氫鋰將40.5g(0.12mol)(反式)-2，3-二-〔(苯甲酰氧基)甲基〕環(huán)丁酮還原(如上所述)，將所得粗產(chǎn)物溶解在100ml己烷/乙酸乙酯(2∶1)中，并將它施于1.2升Merck硅膠-60干襯墊上。用5升同-溶劑混合物洗滌該襯墊，按500ml一份收集洗液。將含產(chǎn)物的洗液合并，蒸發(fā)，得到39.8g無(wú)色液體狀所期物質(zhì)，其純度足以用于下一步合成。
G).(1α，2β，3β)-3-〔〔(4-甲基苯基)磺?；逞趸?1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯通過(guò)用無(wú)水吡啶(2×20ml)濃縮脫水，干燥(1α，2β，3β)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-苯甲酸酯(7.31g，0.0215mol)，然后將它溶于36ml無(wú)水吡啶中，加入對(duì)甲苯磺酰氯(6.56g，0.0344mol)。在60℃，充氮下，將該反應(yīng)物攪拌16小時(shí)，減壓除去吡啶，通過(guò)與甲苯(2×30ml)共沸蒸餾除去殘留的吡啶。將殘留物溶于乙酸乙酯(480ml)中，并用飽和碳酸鉀洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，減壓濃縮，得到一殘留物，后者在Merck硅膠-60(1500ml)上層析純化。先用3000ml乙酸乙酯/己烷(1∶5)預(yù)洗脫該柱，然后用乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脫該柱，按50ml一份收集洗脫液。合并適宜的組份，濃縮，得到7.00g(1α，2β，3β)-3-〔〔(4-甲基苯基)?；逞趸?1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯。
另外，在60ml吡啶中，在60℃，將(1α，2β，3β)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯(39.8g117mmol)與對(duì)甲苯磺酰氯(24.65g，128.5mmol)一起加熱22小時(shí)后，將溫度降至40℃，加入2ml水。2小時(shí)后，除去揮發(fā)物，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，用3%的碳酸氫鈉洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥。濃縮掉溶劑得到粗產(chǎn)物，用戊烷研磨，得到39.4g粗產(chǎn)物。將該產(chǎn)物溶于溫?zé)岬?20ml乙酸乙酯中，將該溶液冷卻至室溫，用120ml戊烷稀釋?zhuān)?℃放置數(shù)小時(shí)，出現(xiàn)結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得到32.6g純凈的所期產(chǎn)物。
(1α，2β，3β)-3-〔〔(4-甲基苯基)磺?；逞趸?1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯的另一制備方法將對(duì)甲苯磺酸單水合物(2.08g，10.9mmol)，三乙胺(1.51ml，10.9mmol)，三苯基膦(3.81g14.6mmol)和偶氮二羧酸二異丙基酯(2.87g，14.6mmol)加到(1α，2β，3α)-3-羥基-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯(3.096g，9.10mmol)的無(wú)水甲苯(25ml)溶液中。將該反應(yīng)物在80℃，充氮下加熱。1小時(shí)后，加入另外的三苯膦(1.90g，7.3mmol)和偶氮二羧酸二異丙基酯(1.43ml，7.3mmol)，在3小時(shí)后按同一量再加一次。再加熱3小時(shí)后，再次加入三苯膦(0.95g，3.65mmol)和偶氮二羧酸二異丙基酯(0.717ml，3.65mmol)。將反應(yīng)物再加熱1小時(shí)，冷卻至室溫，過(guò)濾。用甲苯(20ml)洗滌沉淀，將洗液和濾液合并，減壓濃縮，得到一殘留物，后者溶于乙酸乙酯(100ml)中。用水(2×30ml)洗滌該乙酸乙酯溶液，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘留物在Merck硅膠-60(300ml)上進(jìn)行層析純化，用己烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫，合并適宜的組份，濃縮至20ml，用30ml己烷稀釋該濃縮液，并在室溫放置過(guò)夜。過(guò)濾收集結(jié)晶，用己烷洗滌，得到2.18g(第一批)純凈的所期產(chǎn)物。
將第一批的母液濃縮至40ml，在室溫下放置過(guò)夜。過(guò)濾收集結(jié)晶(第二批)，減壓干燥，在Merck硅膠-60(300ml)上層析，用含2%乙酸乙酯的甲苯洗脫，得到1.02g(第3批)仍然不純的所期產(chǎn)物。在Merck硅膠-60(300ml)上層析第二批母液，用含2%乙酸乙酯的甲苯洗脫，得到187mg(第四批)仍然不純的所期產(chǎn)物，合并第三批和第四批產(chǎn)物，在己烷/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到另外770mg純凈的所期產(chǎn)物。純凈的所期產(chǎn)物的總得量為2.98gH).(1α，2β，3α)-3-〔2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯將2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤(784mg，3.25mmol)，18-冠醚-6(573mg，2.17mmol)，碳酸鉀(600mg，4.34mmol)加到(1α，2β，3β)-3-〔〔(4甲基苯基)磺?；逞趸?1，2-環(huán)丁烷二甲醇二苯甲酸酯(1.072g，2.17mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。充氮下，于110℃，將該反應(yīng)物攪拌24小時(shí)。減壓除去溶劑，殘留物在Merck硅膠-60(2.5×20cm)上進(jìn)行層析，用乙酸乙酯/己烷(3∶1)洗脫，得到400mg純凈的所期產(chǎn)物。合并含有不純凈所期產(chǎn)物的其他組份，再次在Merck硅膠-60(1.5×30cm)上進(jìn)行層析，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脫，又得到52mg所期產(chǎn)物，該產(chǎn)物總得量為452mg。
I).(1α，2β，3α)-3-〔2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-1，2-環(huán)丁烷二甲醇將25%的甲醇鈉甲醇溶液(109μl，0.482mmol)加到(1α，2β，3α)-3-〔2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，1，2-二苯甲酸酯(452mg，0.803mmol)的無(wú)水甲醇(12ml)溶液中。充氮下，于40℃，將該反應(yīng)物攪拌1小時(shí)，減壓下除去溶劑，加入水(10ml)，用1N鹽酸將PH調(diào)至7，減壓下除去溶劑，殘留物用醚(2×20ml)研磨，干燥，得到358mg所期產(chǎn)物粗品，后者可直接用于下一步反應(yīng)。
J).(1α，2β，3α)-9-〔2，3-二〔羥甲基)環(huán)丁基〕鳥(niǎo)嘌呤將(1α，2β，3α)-3-〔2-氨基-6-(苯甲氧基)-9H-嘌呤-9-基〕-1，2-環(huán)丁烷二甲醇(358mg，1.0mmol)混懸于甲醇(5ml)中，加入3N(2.5ml)。將反應(yīng)物在45℃攪拌4小時(shí)。減壓下除去溶劑，將殘留物溶于水(20ml)中。用1N的KOH將PH調(diào)至7。取出10%，減壓除去溶劑，殘留物用甲醇(3×4ml)和乙酸乙酯(2×4ml)濃縮帶水，加熱下將殘留物溶于水(4ml)中，并將其加到CHP-20P樹(shù)脂柱上〔1.1×20cm;Mitsu-bishiChemicalIndustriesLtd.(75-150Micron)〕。依次用水，2%乙腈/水，4%乙腈/水洗脫，得到11mg所期產(chǎn)物。
將剩余的90%反應(yīng)物減壓濃縮，然后用甲醇(3×20ml)和乙酸乙酯(2×20ml)濃縮帶水，加熱下將殘留物溶解在水(30ml)中，然后加到CHP-20P樹(shù)酯柱(2.5×15cm)上，依次用水，2%乙腈/水，4%乙腈/水，10%乙腈/水洗脫，又得到111mg(1α，2β，3α)-9-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-鳥(niǎo)嘌呤，mp＞220℃元素分析C11H15N5O3·1.43HzO計(jì)算值C，45.40;H，6.18;N，24.08;H2O，8.83實(shí)驗(yàn)值C，45.66;H，5.95;N，23.82;H2O，8.83實(shí)施例2(1α，2β，3α)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇A.(1α，2β.3α)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯將(1α，2β，3β)-3-〔〔(4-甲苯基)磺?；逞趸?1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯(988mg，2mmol)溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(20ml)中，充氮下加入腺嘌呤(405mg，3mmol)，18-冠醚-6(538mg，2mmol)和碳酸鉀(276mg，2mmol)。將該反應(yīng)物在110℃加熱16小時(shí)，然后減壓除去溶劑，得到一殘留物，后者在Merck硅膠-60(400ml)上進(jìn)行柱層析純化，依次用含0.1%，0.5%，5%和10%甲醇的乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，得到522mg仍然不純的產(chǎn)物。將該粗品在Merck硅膠-60(400ml)進(jìn)行柱層析，用二氯甲烷-甲醇(20∶1)洗脫，得到400mg純凈的(1α，2β，3α)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯。
B.(1α，2β，3α)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇將(1α，2β，3α)-3-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯(400mg，0.899mmol)混懸于無(wú)水甲醇(20ml)中，加入濃度為25%的甲醇鈉甲醇溶液(123μl，0.539mmol)。將該混合物在40℃攪拌45分鐘，然后減壓下除去溶劑。殘留物在水(20ml)中制漿，用1NHCl將PH調(diào)至7.0，除去揮發(fā)物，在CHP-20p樹(shù)脂上進(jìn)行柱層析純化，依次用水，0至20%甲醇水梯度液，20%和30%甲醇水溶液洗脫，得到128mg固體狀(1α，2β，3α)-3-(6-氨基-9-嘌呤-9-基)-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，mp.181-183℃。
元素分析C11H15N5O2·0.1H2O計(jì)算值，C，52.63;H，6.10;N，27.09實(shí)驗(yàn)值，C，52.64;H，6.10;N，28.00
實(shí)施例3(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮A.(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二〔(苯甲酰氧基)甲基〕環(huán)丁基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮充氬下，將溶于無(wú)水二甲基甲酰胺(12.5ml)中的由(1α，2β，3β)-3-〔〔(4-甲基苯基)磺?；逞趸?1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯(1.245g，2.52mmol)，胸腺嘧啶(625mg，4.96mmol)，碳酸鉀(1.39g，10.1mmol)和18-冠醚-6(664mg，2.51mmol)組成的混合物，在105℃加熱攪拌16小時(shí)，然后在125℃加熱攪拌1小時(shí)。補(bǔ)加胸腺嘧啶(310mg，2.2mmol)和碳酸鉀(354mg，2.6mmod)，并在125℃連續(xù)攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，過(guò)濾，用二甲基甲酰胺洗滌不溶物，合并二甲基甲酰胺濾液，蒸發(fā)，得到一殘留物，后者用乙酸乙酯研磨，過(guò)濾除去固體，將濾液蒸發(fā)得到一殘留物，將該殘留物用少量乙酸乙酯(約1∶1)溶解，然后加到用乙烷浸潤(rùn)的Merck硅膠-60(5×11.5cm)柱上。先用乙酸乙酯-己烷(4∶1)，再用乙酸乙酯洗脫，得到219mg部分純化的所期產(chǎn)物。將該物質(zhì)在Merck硅膠-60柱(用二氯甲烷浸潤(rùn))上層析，用10%，20%，30%，50%的乙酸乙酯-二氯甲烷溶液洗脫，得到166mg純凈的(12，2β，3α)-1-〔2，2-二〔(苯甲酰氧基)甲基〕-環(huán)丁基〕-5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮，為白色固體。
B.(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將25%的甲醇鈉甲醇溶液(44.7μl，0.196mmol)在充氬攪拌下，于40℃，加到(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二〔(苯甲酰氧基)甲基〕環(huán)丁基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(146mg，0.326mmol)的無(wú)水甲醇(4.9ml)混懸液中。4小時(shí)后，將該澄清溶液冷卻至室溫，減壓濃縮得到一殘留物，將后者溶于水中。用稀鹽酸將PH調(diào)至7，并將該溶液加到用水浸潤(rùn)的CHP-20P樹(shù)酯柱(1.5×21cm)上。依次用水，2%，4%和10%的乙腈水溶液洗脫，蒸發(fā)后，凍干除去水，得到58mg(1α，2β，3α)-1-(2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-5-甲基-2，4(1H，3H)嘧啶二酮，為易潮解固體。
NMR-H1(270MHz，
，四甲基硅甲烷)δ11.11(寬單，1H)，7.64(雙峰，J＝1.1Hz1H)，4.56(多重峰，2H)，4.47(多重峰，2H)，4.47(多重峰，1H)，3.44(多重峰，4H)，2.5(多重峰，
溶劑+1H)，1.85(多重峰，1H)，1.79(雙峰，J＝1.1Hz，3H)。
實(shí)施例4(1α，2β，3α)-4-氨基-1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-2(1H)-嘧啶酮A.(1α，2β，3α)-4-氨基-1-〔2，3-二〔(苯甲酰氧基)甲基〕環(huán)丁基〕-2(1H)-嘧啶酮。
充氬下，將溶于12.5ml無(wú)水二甲亞砜中的由(1α，2β，3β)-3-〔〔(4-甲基苯基)磺?；逞趸?1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯(1.51g，3.05mmol)，胞嘧啶(678mg，6.10mmol)，碳酸鉀(1.69g，12.2mmol)，18-冠醚-6(804mg，3.04mmol)組成的混合物在112℃攪拌4.5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入冰乙酸(0.7ml，12.2mmol)中和，減壓下除去溶劑，殘留物溶于乙酸乙酯中，過(guò)濾除去固體，用乙酸乙酯洗滌濾餅，將乙酸乙酯濾液濃縮，得到一殘留物，將后者溶于甲苯中，并加到由甲苯浸潤(rùn)的Merck硅膠柱(2.5×23.5cm)上。用異丙醇/甲苯洗脫，得到156mg所期產(chǎn)物。
B.(1α，2β，3α)-4-氨基-1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-2(1H)-嘧啶酮將(1α，2β，3α)-4-氨基-1-〔2，3-二〔(苯甲酰氧基)甲基〕環(huán)丁基〕-2(1H)嘧啶酮(151.3mg，0.349mmol)溶于5.25ml無(wú)水甲醇中，然后加入濃度為25%的甲醇鈉甲醇溶液(48μl，0.209mmol)。將該反應(yīng)物在40℃攪拌75分鐘，冷卻至室溫，減壓下除去溶劑，并將殘留物溶解在水中。用1NHCl將PH調(diào)至7.05，并將該水溶液加到用水浸潤(rùn)的CHP-20P樹(shù)酯柱上，然后用0-50%乙腈-水溶液進(jìn)行連續(xù)梯度洗脫。合并適宜的組份，減壓除去溶劑，得到透明玻璃狀所期產(chǎn)物(52mg)。
NMR-H′(270MHZ，CD3
，四甲基硅甲烷)δ7.69(d，J＝7Hz，1H)，6.98(bs，2H)5.71(d，J＝7.6Hz，1H)，4.65(bm，2H)4.37(m，1H)，3.43(m，4H)，2.43(m，1H)，2.31(m，1H)，2.20(m，1H)，1.77(m，1H)。
實(shí)施例5〔1α(E)，2β，3α〕-1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-5-(2-溴乙烯基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮。
A.(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二〔(苯甲酰氧基)甲基〕環(huán)丁基〕-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮將尿嘧啶(1.26g，11.23mmol，在50℃干燥16小時(shí))和18-冠醚-6(1.98g，7.49mmol)溶于二甲基亞砜(9ml)中，在50℃，加入碳酸鉀(2.07g，14.98mmol)和(1α，2β，3β)-3-〔〔(4-甲基苯基)磺?；逞趸?1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯(3.7g，7.49mmol)。充氮下，加熱至100℃，出現(xiàn)乳化，補(bǔ)加二甲亞砜(3ml)，將該反應(yīng)物在100℃攪拌24小時(shí)。減壓下除去溶劑，得到一殘留物，后者在Merck硅膠-60(700ml)柱上進(jìn)行層析純化，用甲苯-3%異丙醇/甲苯進(jìn)行梯度洗脫。合并適宜的組份，得到850mg純凈的所期產(chǎn)物。合并含不純所期產(chǎn)物的組份，濃縮，得到一殘留物，將后者溶于甲苯(1ml)中。收集形成的結(jié)晶，干燥，又得到35mg純凈的所期產(chǎn)物。
B.(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二〔羥甲基)環(huán)丁基〕-2.4
1H，3H)-嘧啶二酮。
將(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二〔(苯甲酰氧基)甲基〕環(huán)丁基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(885mg，2.04mmol)混懸于無(wú)水甲醇(25ml)中，加入濃度為25%的甲醇鈉甲醇溶液(264μl，1.22mmol)。充氮下，將該反應(yīng)物在40℃加熱3小時(shí)。減壓下除去溶劑，并將殘留物溶于水(5ml)中。用1NHCl將PH降至7，并將該溶液在0℃放置過(guò)夜。將所得沉淀和上清液在單-CHP-20P樹(shù)酯柱(200ml)上進(jìn)行純化，用水，2%乙腈/水，4%乙腈/水進(jìn)行分步梯度洗脫，得到423mg所期產(chǎn)物。
C.(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二〔(羥甲基)環(huán)丁基〕-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(423mg，1.87mmol)混懸于二噁烷(38ml，用堿式鋁純化)，加入碘(950mg，3.74mmol)和0.8M的硝酸(2.5ml2mmol)。將該溶液在95℃攪拌90分鐘，冷卻至室溫，加入硫代硫酸鈉飽和水溶液，直到暗紅色褪去為止。將該反應(yīng)物減壓濃縮，得到一淡黃色的殘留物。用CHP-20P樹(shù)酯(150ml)將該殘留物層析純化，用水→50%乙腈/水進(jìn)行梯度洗脫，得到557mg所期產(chǎn)物。
D.〔1α(E)，2β，3α)-3-〔1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-1，2，3，4-四氫-2，4，-二氧-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸甲酯。
將乙酸鈀(Ⅱ)(17.5mg，0.078mmol)，三苯基膦(40.9mg，0.15mmol)，三乙胺(290μl，2.08mmol)混懸于二噁烷(20ml，經(jīng)堿式純化)中，并在充氮下，于85℃加熱15分鐘，然后加入〔1α，2β，3α)-1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(457mg，1.3mmol)和含丙烯酸甲酯(468μl，5.2mmol)的二噁烷(10ml)溶液。充氮下，將該反應(yīng)物在85℃加熱。4小時(shí)后，補(bǔ)加丙烯酸甲酯(234μl，2.7mmol)，再加熱2小時(shí)后，反應(yīng)仍不完全，加入硅藻土(300mg)，并將該熱反應(yīng)物過(guò)濾。減壓下除去溶劑，用無(wú)水二噁烷(2×10ml)濃縮帶水使殘留物干燥，然后將殘余物用于下步反應(yīng)。
重復(fù)上述反應(yīng)，但此時(shí)在溶劑中通入氬氣泡除去其中的氧氣。先在充氮下，將由乙酸鈀(Ⅱ)，(17.5mg，0.078mmol)，三苯基膦(40.9mg，0.15mmol)，三乙胺(290μl，2.08mmol)和二噁烷(20ml)組成的混懸液在85℃加熱15分鐘，然后加入上述殘留物，丙烯酸甲酯(468μl，5.2mmol)的二噁烷(10ml)溶液。將該反應(yīng)物在85℃加熱3小時(shí)，加入硅藻土(300mg)，并將該熱反應(yīng)液過(guò)濾，冷卻至室溫，減壓濃縮，殘留物加到Merck硅膠-60柱(150ml，用氯仿浸潤(rùn))上，用氯仿→5%，7.5%，10%甲醇/氯仿進(jìn)行分步梯度洗脫純化，合并適宜的組份，得到310mg雜有三乙銨鹽的所期產(chǎn)物。將該混合物溶于水(5ml)和乙酸乙酯(50ml)中，分層，用乙酸乙酯(4×30ml)提取水層，合并乙酸乙酯層，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮，得到232mg所期產(chǎn)物。
E.〔1α(E)，2β，3α〕-3-〔1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸將〔1α(E)，2β，3α〕-3-〔1-(2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸甲酯(230mg，0.742mmol)溶于2M氫氧化鈉(3.7ml，7.42mmol)中，在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后將該反應(yīng)物冷卻到4℃，用6N HCl將PH調(diào)至2，將該反應(yīng)物在4℃放置1小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌，真空下用P2O5干燥16小時(shí)，得到120mg所期產(chǎn)物。將母液和洗液濃縮至3ml，并在4℃放置16小時(shí)，收集結(jié)晶，用水洗滌，真空下用P2O5干燥4小時(shí)，又得到7mg所期產(chǎn)物。
F.〔1α(E)，2β，3α〕-3-〔1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-5-(2-溴乙烯基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮通過(guò)對(duì)二甲基甲酰胺(2×3ml)的蒸發(fā)，使〔1α(E)，2β，3α〕-3-〔1-2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-1，2，3，4-四氫-2，4-二氧-5-嘧啶基〕-2-丙烯酸(127mg，0.429mmol)干燥，然后將它溶解在二甲基甲酰胺(2ml)中，加入碳酸氫鉀(129mg，1.29mmol)。加入溶于二甲基甲酰胺(1ml)中的N-溴代琥珀酰胺(76mg，0.429mmol)溶液，將該反應(yīng)物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將該反應(yīng)液過(guò)濾，減壓濃縮。殘留物與水(2×5ml)一道濃縮，然后在CHP-20P樹(shù)酯(110ml)上進(jìn)行層析，用水→30%乙腈/水進(jìn)行梯度洗脫，經(jīng)減壓濃縮后，得到99mg〔1α(E)，2β，3α〕-1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-5-(2-溴乙烯基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮，mp.155-157℃。
元素分析C12H15N2O4Br·0.31H2O計(jì)算值C，42.79;H，4.68;N，8.32實(shí)驗(yàn)值C，42.85;H，4.69;N，8.26實(shí)施例6(1α，2β，3α)-2-氨基-9-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-8-溴-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮。
將0.5ml飽和溴水溶液加到攪拌著的(1α，2β，3α)-9-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕鳥(niǎo)嘌呤(72mg，0.272mmol)的水(9ml)混懸液中。25分鐘后補(bǔ)加溴水溶液(0.5ml)50分鐘后再補(bǔ)加一次。再攪拌15分鐘后，濾出沉淀物質(zhì)，用水洗滌，在水(3ml)中漿化，加到用水浸潤(rùn)的CHP-20P柱(24ml)上。用水，4%乙腈/水，8%乙腈/水進(jìn)行分步梯度洗脫，得到45mg所期產(chǎn)物。將該產(chǎn)物與以同樣規(guī)模進(jìn)行的相同反應(yīng)所得49mg所期產(chǎn)物合并，合并后的產(chǎn)物用水(7ml)結(jié)晶，得到74mg(1α，2β，3α)-2-氨基-9-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-8-溴-1，9-二氫-6H-嘌呤-6-酮，mp.130℃。
NMR(270MHz， ，四甲基硅甲烷)δ10.67(寬單峰，1H)，6.43(寬單峰，2H)，4.59(四重峰，J＝9Hz，1H)，4.55(三重峰，J＝5Hz，1H)，4.48(三重峰，J＝5Hz，1H)，3.59(三重峰，J＝6Hz，2H)，3.44(三重峰，J＝5Hz，2H)，2.56(多重峰，2H)，2.26(多重峰，1H)，2.21(多重峰，1H)。
實(shí)施例7(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-5-碘-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮A.(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二(苯甲酰氧基)甲基〕環(huán)丁基〕-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將溶解在無(wú)水DMSO(12.5ml)中的由(1α，2β，3β)-3-〔〔(4-甲基苯基)磺酰基〕氧基〕-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯(1.25g，5.07mmol)，尿嘧啶(0.567g，5.07mmol)，碳酸鉀(1.40g，10.2mmol)，18-冠醚-6(670mg，2.54mmol)組成的混合物在110℃加熱4.5小時(shí)。減壓下除去溶劑，用乙酸乙酯將所得半固體研磨2次，合并乙酸乙酯上清液，并濃縮到很小的體積，用等體積己烷稀釋?zhuān)拥接杉和榻?rùn)的Merck硅膠-60(2.5×25cm)柱上，先用乙酸乙酯/己烷(1∶4)，再用乙酸乙酯/己烷(1∶1)，最后用乙酸乙酯洗脫，得到部分純化的所期產(chǎn)物(250mg)。將該產(chǎn)物加到用二氯甲烷浸潤(rùn)的硅膠柱(1.5×24.5cm)上進(jìn)行層析，先用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶4略，再用乙酸乙酯/二氯甲烷(1∶1)，最后用乙酸乙酯洗脫，但未能分離雜質(zhì)。隨后在用甲苯浸潤(rùn)的硅膠柱(1.5×25cm)上進(jìn)行層析，用異丙醇/甲苯(4∶96)洗脫，得到純凈的所期產(chǎn)物(56.5mg)以及含雜質(zhì)的所期產(chǎn)物。將后者用甲苯重結(jié)晶，又得到純凈所期產(chǎn)物(86.3mg，總得量143mg)。
B.(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮在充氬下，于40℃，將由(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二(苯甲酰氧基)甲基〕環(huán)丁基〕-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮(142.9mg，0.329mmol)，45μl25%的甲醇鈉甲醇溶液，4.9ml無(wú)水甲醇組成的混合物攪拌8.5小時(shí)。將該反應(yīng)物冷卻至室溫，減壓下除去溶劑。將粘稠殘留物部分溶解在幾毫升水中，用稀鹽酸和碳酸氫鈉將PH調(diào)至7.00。將該溶液加到水浸潤(rùn)的CHP-20P樹(shù)脂柱(1.5×23.5cm)上，先用水(約50ml)洗脫，然后再用乙腈水溶液(2%，4%，10%)洗脫，得到55.8mg白色固體狀的所期產(chǎn)物。
C.(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-5-碘-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮將(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-24(1H，3H)嘧啶二酮(54.7mg，0.242mmol)，碘(123mg，0.484mmol)，硝酸水溶液(0.8N，0.256mmol)溶于5ml二噁烷中，并在105℃攪拌85分鐘。冷至室溫后，用硫代硫酸鈉水溶液使該混合物脫色，減壓濃縮成固體。將該固體溶于水中，減壓濃縮(3次)。將所得固體部分地溶解在水中，加到用水浸潤(rùn)的CHP-20P樹(shù)脂柱(1.5×20cm)上。用水(約50ml)洗脫后，再用水-50%乙腈/水對(duì)該柱進(jìn)行連續(xù)梯度洗脫，得到67.3mg白色固體狀的(1α，2β，3α)-1-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-5-碘-2.4(1H，3H)嘧啶二酮，mp.170-171℃。
元素分析C10H13IN2O4·0.27H2O計(jì)算值C，33.65;H，3.82;N.7.85實(shí)驗(yàn)值C，33.68;H，3.77;N，7.82實(shí)施例8.
(1α，2β，3α)-5-氨基-3-〔2，3-二羥甲基)環(huán)丁基〕-3，6-二氫-7H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-7-酮A)4-氯苯基化重氮鹽將4-氯苯胺(21.14g，0.166mol)混懸于水(156ml)和12NHCl(46ml)中，在0℃，加入亞硝酸鈉(12.62g，0.182mol)水(156ml)溶液，加料時(shí)間為20分鐘，并將反應(yīng)溫度保護(hù)在10℃以下。將4-氯苯基氯化重氯鹽溶液過(guò)濾，并在0℃放置30分鐘，然后用于下步反應(yīng)。
B.6-氯-5-〔(4-氯苯基)偶氮〕-2，4-嘧啶二胺將4-氯-2，6-二氨基嘧啶(21.68g，0.150mol)混懸于水(750ml)和乙酸(750ml)中，并加入乙酸鈉(300g)。攪拌20分鐘后形成溶液，然后，冷卻下，用30分鐘的時(shí)間加入上述4-氯苯基氯化重氮鹽(10.166mol)溶液，加料速度使反應(yīng)溫度保持在18℃。將該反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜，濾出橙色結(jié)晶，用水(4×400ml)洗滌，減壓下干燥，得到17.6g6-氯-5-〔(4-氯苯基)偶氮〕-2，4-嘧啶二胺。將母液在5℃冷卻20小時(shí)，收集結(jié)晶，減壓下干燥，又得到6.94g6-氯-5-〔(4-氯苯基)偶氮〕-2，4-嘧啶二胺c.6-氯-2，4，5-嘧啶三胺，將6-氯-5-〔(4-氯苯基)偶氮〕-2，4-嘧啶二胺(24.55g，0.0906mol)混懸于乙醇(640ml)水(640ml)和乙酸(64ml)中，充氮下，將該混懸液加熱到70℃。用1小時(shí)，慢慢地加入75g粉塵狀鋅粉，然后將該反應(yīng)物在70℃再攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫，并在充氮下過(guò)濾。將濾液冷卻至0℃，用10%的NaOH(400ml)將PH調(diào)至10。通過(guò)硅藻土過(guò)濾除去沉淀出的氫氧化鋅，用冰乙酸將暗紅色濾液中和至PH7，濃縮至300ml體積。加入水(50ml)，將反應(yīng)物冷卻至0℃，用10%NaOH將PH調(diào)至9，將該溶液在5℃放置3天。收集結(jié)晶，先用水(50ml)，再用醚(50ml)洗滌，減壓下，于35℃，干燥16小時(shí)，得到10.94g所期產(chǎn)物。
D.7-氯-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-5-胺將6-氯-2，4，5-嘧啶三胺(10.94g，0.0686mol)和硝酸三異戊酯(9.20g，0.0686mol)溶于二惡烷(500ml，通過(guò)堿式鋁新樣純化)中，充氮下，于90℃，將該溶液加熱攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻，用活性炭處理，過(guò)濾，濃縮至150ml體積。加入石油醚(250ml，bp.35-60℃)，濾出沉淀，用石油醚(50ml)洗滌，減壓下，于40℃，用P2O5干燥16小時(shí)，得到9.23g粗制所期產(chǎn)物，然后將后者用于下步反應(yīng)。
E.7-(苯甲氧基)-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-5-胺充氮下，用20分鐘，將片狀金屬鈉(3.7g，0.162mol)加到芐醇(117ml，1.13mol)中，然后將該反應(yīng)物在80℃加熱90分鐘。待所有金屬鈉溶解后，將反應(yīng)物在室溫放置16小時(shí)。然后加入7-氯-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-5-胺(9.23g，0.0541mol)，并將該反應(yīng)物在60℃加熱5小時(shí)。將該反應(yīng)物冷卻，在5℃放置16小時(shí)。加入水(500ml)使沉淀溶解，然后用醚(3×200ml)提取該混合物。用濃鹽酸將水層調(diào)至PH7，然后用1N HCl調(diào)至PH5.5。濾出沉淀，在室溫下用P2O5減壓干燥，得到8.05g所期產(chǎn)物。
F.(1α，2β，3α)-3-〔5-氨基-7-苯甲氧基)-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基〕-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯。
充氮下，將60%NaH(78mg，1.96mmol)混懸于二甲基甲酰胺(4ml)中，加入7-(苯甲氧基)-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-5-胺(474mg，1.96mmol)。10分鐘后，加入(1α，2β，3β)-3-〔〔(4-甲基苯基)磺?；逞趸?1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯(880mg，1.78mmol)，將該反應(yīng)物在80℃加熱24小時(shí)。減壓下除去溶劑，用乙酸乙酯(3×30ml)研磨殘留物，過(guò)濾。合并乙酸乙酯提取液，濃縮，得到一殘留物，將后者用Merck硅膠-60(100ml)純化，用10%乙酸乙酯/己烷→100%乙酸乙酯進(jìn)行分步梯度洗脫，用50%乙酸乙酯/己烷洗脫水所期產(chǎn)物，得到205mg(1α，2β，3α)-3-〔5-氨基-7-(苯甲氧基)-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕-嘧啶-3-基〕-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯。
G.(1α，2β，3α)-3-〔5-氨基-7-(苯甲氧基)-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕-嘧啶-3-基〕-1，2-環(huán)丁烷二甲烷將(1α，2β，3α)-3-〔5-氨基-7-(苯甲氧基)-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基〕-1，2-環(huán)丁烷二甲醇，二苯甲酸酯(250mg，0.363)溶于無(wú)水甲醇(6ml)中，加入濃縮為25%的甲醇鈉甲醇溶液(50μl，0.218mmol)。在充氮下，將該反應(yīng)物在40℃加熱1小時(shí)，然后加入水(2ml)，用1MHCl將PH調(diào)至7，將該反應(yīng)物減壓濃縮，得到粗制的所期產(chǎn)物。
H.(1α，2β，3α)-5-氨基-3-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-3，6-二氫-7H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶-7-酮，將前述(1α，2β，3α)-3-〔5-氨基-7-(苯甲氧基)-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕-嘧啶-3-基〕-1，2-環(huán)丁烷二甲醇粗品在1.5ml甲醇中漿化，然后加入3NHCl(600μl)。將該反應(yīng)物在40℃加熱4小時(shí)，然后在室溫放置16小時(shí)，用1NKOH將PH調(diào)至7，將該溶液減壓濃縮，得到一殘留物，將該殘留物在CHP-20P樹(shù)酯(34ml)上層析，用水→70%乙腈/水作梯度洗脫，得到64mg(1α，2β，3α)-5-氨基-3-〔2，3-二(羥甲基)環(huán)丁基〕-3，6-二氫-7H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕-嘧啶-7-酮，mp.＞200℃。
元素分析C10H14N6O3·2.5H2O計(jì)算值C，38.57;H，6.15;N，26.99實(shí)驗(yàn)值C，39.17;H，4.98;N，26.51實(shí)施例9治療體外培養(yǎng)細(xì)胞的病毒感染為確定受試化合物預(yù)防數(shù)種病毒感染的有效濃度，用培養(yǎng)細(xì)胞系統(tǒng)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)。下文介紹該實(shí)驗(yàn)，并將結(jié)果列于表1。
縮寫(xiě)HSV-1(單純性皰疹病毒1，StrainSchooler)，HSV-2(單純性皰疹病毒2，Strain186)，VZV(水痘帶狀泡疹病毒，StrainELLEN)，HCMV(人類(lèi)巨細(xì)胞病毒，StrainAD169)，MuLV(鼠類(lèi)白血病病毒，StrainCAS)，蝕斑減少試驗(yàn)在加入含有受試化合物雙倍稀釋液的保養(yǎng)介質(zhì)前，在6井培養(yǎng)皿(Costar，Cambridge，MA)中，用1小時(shí)時(shí)間，使病毒(HSV-1，HSV-2，HCMV和VZV)吸附于WI-38細(xì)胞培養(yǎng)物單細(xì)胞層。將HSV-1和HSV-2在37℃培養(yǎng)4天后和將HCMV和VZV在37℃培養(yǎng)6-7天后，根據(jù)固定并經(jīng)染色的單細(xì)胞層，評(píng)價(jià)抑制蝕斑生長(zhǎng)的情況。以病毒對(duì)照組為基準(zhǔn)，將能使蝕斑減少至少50%所需的藥物濃度確定為ID50值。
按照Rowe et al和Shannon et al的介紹，用稍加改進(jìn)的方法，采用MuLV進(jìn)行抗病毒試驗(yàn)。在6井皿中，每井接種約2×105個(gè)SC-1細(xì)胞。在37℃培養(yǎng)過(guò)夜后，用DEAE-Detran，在37℃使該培養(yǎng)細(xì)胞致敏1小時(shí)，用MuLV漂洗，培養(yǎng)。再次給該培養(yǎng)物供給含有不同濃度受試化合物的生長(zhǎng)介質(zhì)。在37℃下，3天(或更長(zhǎng))后，再次給培養(yǎng)物供給加了受試化合物的新鮮介質(zhì)，并于37℃再培養(yǎng)3天。然后洗滌培養(yǎng)物，以除去介質(zhì)，用紫外光照射，在含有適宜濃度受試化合物的細(xì)胞生長(zhǎng)介質(zhì)的每個(gè)井中，接種約5×105個(gè)XC細(xì)胞，然后將該培養(yǎng)物再培養(yǎng)4天，并且在XC細(xì)胞復(fù)蓋表面的第二天給該培養(yǎng)物再次供應(yīng)含受試化合物的生長(zhǎng)介質(zhì)。最后將該培養(yǎng)物漂洗，染色，并計(jì)算合胞體蝕斑。
參考文獻(xiàn)Rowe，W.P，Pugh，W.E.，andHartley，J.W.，(1970)，PlaqueAssayTechniquesforMurineLeukemiaViruses，Virology，421136-1139.
Shannon，W.M，Brockman，R.W.，WestbrookL.，Shaddix，S.，andShabel，F(xiàn).M.，(1974)InhibitionofGrossLeukemiaVirus-InducedPlaqueFormationinXCCellsby3-Deazauridine，J.Natl.，CancerInst.，52199-205.
權(quán)利要求
1.制備式1化合物及其藥物上可接受的鹽的方法，式1為，
式中R1是
式中R2是氫，甲基，氟，氯，溴，碘，羥基或氨基，R3是氟，氯，溴，碘，氫，甲基，三氟甲基，乙基，正丙基，2-氟乙基，2-氯乙基，或
式中R4是氯、溴、碘、氫，甲基或三氟甲基；R5是烷基，R6是氫，烷基，取代烷基，或芳基，R7和R8各自為氫，
該方法包括式2化合物與任意保護(hù)的式R1化合物反應(yīng)，除去保護(hù)基，得到式1化合物，式2為
式中P是保護(hù)基，X是離去基團(tuán)。
全文摘要
式1化合物及其藥物上接受的鹽呈現(xiàn)抗病毒作用，式1為
文檔編號(hào)C07D473/30GK1036575SQ8910197
公開(kāi)日1989年10月25日 申請(qǐng)日期1989年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月30日
發(fā)明者羅伯特·扎勒, 威廉·A·斯盧薩齊克 申請(qǐng)人:E.R.斯奎布父子公司