專利名稱：N-環(huán)丙基苯胺及其在制備1-環(huán)丙基喹諾酮羧酸和其衍生物中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適用于制備4-喹諾酮-3-羧酸的N-環(huán)丙基苯胺類化合物及其用N-環(huán)丙基苯胺類化合物制備喹諾酮羧酸衍生物的方法。
在7位上具有胺取代基的4-喹諾酮-3-羧酸類化合物由于它們的強抗菌作用而為人們所知，特別是，1-環(huán)丙基類化合物由于它們的高活性而更為突出。
在這些化合物中，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(1-哌嗪基)-4-氧-3-喹啉羧酸(ciprofloxacin)可作為例子被提到。
根據(jù)本發(fā)明的方法可以制備1-環(huán)丙基喹諾酮羧酸類化合物或其衍生物，由于具有優(yōu)良的作用，它們是有用的。
本發(fā)明涉及制備如式(Ⅰ)所示的喹諾酮羧酸衍生物的方法，
式中R2表示氫、C1～3烷基或鹵素，X1表示氫、C1～3烷基、鹵素或NR8R9，其中R8和R9及與它們鍵連的氮原子一起形成五員環(huán)或六員環(huán)，環(huán)還可以含有另外的原子或基團
NR10或O，并且可被C1～3烷基、羥基或C1～3烷氧基特別是甲氧基或NR11R12任意地單取代或雙取代，其中R10和R11可以是相同的或不同的，并表示氫或C1～3烷基，R12表示氫、C1～3烷基、乙?；蚴宥⊙豸驶?，X2和X3可以是相同的或不同的，并且表示氫、硝基或鹵素，A表示氮或基團C-X4，其中X4表示氫、C1～3烷基、含1～3個碳原子的烷氧基，含1～3個碳原子的烷硫基、鹵素、硝基、氰基或醇部分最多含有3個碳原子的烷氧羰基，Y表示腈基、酯基COOR5或酰胺基CONR6R7，其中R5表示C1～3烷基，R6和R7可以是相同的或不同的，并且表示氫或C1～3烷基，R6可以是任意取代的苯基，所述方法的特征在于，第一步先使式(Ⅱ)的苯胺與式(Ⅲ)的環(huán)丙烷衍生物反應，經(jīng)消除HX5而得到N-環(huán)丙基苯胺(Ⅳ)，
式中X1、X2、X3和A具有上述意義，
式中X5表示鹵素，R1表示含1～3個碳原子的烷基，R2具有上述意義，Z表示氧或硫，(Ⅳ)
將(Ⅳ)化合物還原成為式(Ⅴ)化合物，
接著按照下述反應式，使(Ⅴ)與式(Ⅵ)的烯衍生物反應，經(jīng)消除R3OH和R4OH，得到喹諾酮羧酸衍生物(Ⅰ)，
式中Y具有上述意義，R3和R4是相同的或不同的，并且表示C1～3烷基，
如果需要，可通過消除先前引入的乙酰基或叔丁氧羰基保護基，來制備R11和R12都為氫或R11為氫而R12為C1～3烷基(反之亦然)的化合物。
一種較好地制備如式(Ⅰ)所示的喹諾酮羧酸衍生物的方法，
式中R2表示氫或鹵素，X1表示鹵素或NR8R9，其中R8和R9以及與它們鍵連著的氮原子一起形成五員環(huán)或六員環(huán)，環(huán)還可以含有另外的原子或基團
NR10或O，并可被C1～3烷基、羥基、甲氧基或NR11R12任意地單取代或雙取代，其中R10和R11可以是相同的或不同的，并表示氫或C1～3烷基，R12表示氫、C1～3烷基、乙?；蚴宥⊙豸驶琗2表示氟，X3表示氫、硝基或鹵素，A表示氮或基團C-X4，其中X4表示氫、鹵素或硝基，Y表示腈基或酯基COOR5，其中R5表示C1～3烷基，其特征在于，第一步，式(Ⅱ)的苯胺與式(Ⅲ)的環(huán)丙烷衍生物按下述反應式反應，消除HX5給出N-環(huán)丙基苯胺(Ⅳ)，
式中X1、X2、X3和A具有上述意義，
式中X5表示氯或溴，R1表示C1～3烷基，R2具有上述意義，Z表示氧或硫，
將式(Ⅳ)化合物還原成式(Ⅴ)化合物，
接著，再使式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)的烯衍生物按照下式反應，消除R3OH和R4OH而得到喹諾酮羧酸衍生物(Ⅰ)，
式中Y具有上述意義，R3和R4可以是相同的或不同的，并且表示甲基或乙基，
一種特別好的制備式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物的方法，
式中R2表示氟或氯，特別是表示氫，X1表示氯、氟或NR8R9，其中R8和R9及其與它們鍵連著的氮原子一起形成五員環(huán)或六員環(huán)，環(huán)還可以另外含有基團
NR10作為環(huán)的成員，并且可被甲基、羥基、甲氧基或NR11R12任意地單取代或雙取代，其中R10和R11可以是相同的或不同的，并且表示氫或甲基，R12表示氫、C1～3烷基、乙?；蚴宥⊙豸驶?，X2表示氟，X3表示氫或硝基，
A表示C-X4，其中X4表示氫、甲基、氟或氯，Y表示酯基COOR5，其中R5表示甲基或乙基，其特征在于，先使式(Ⅱ)的苯胺與式(Ⅲ)的環(huán)丙烷衍生物反應，經(jīng)消除HX5而得到N-環(huán)丙基苯胺(Ⅳ)，
式中X1、X2、X3和A具有上述意義，
式中X5表示溴，R1表示乙基，R2具有上述意義，Z表示氧或硫，
(Ⅳ)
再將式(Ⅳ)化合物還原成式(Ⅴ)化合物，
接著，再使式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)的烯衍生物按照下述反應式反應，消除R3OH和R4OH得到喹諾酮羧酸衍生物(Ⅰ)，
式中Y具有上述意義，R3表示甲基，R4表示甲基或乙基，
在酸性或堿性條件下，可用已知方法將喹諾酮羧酸衍生物(Ⅰ)轉(zhuǎn)化成具有抗菌活性的喹諾酮羧酸。
例如，如果用3，4-二氟苯胺和1-溴-1-乙氧基環(huán)丙烷作為第一步的起始原料，那么得到的是N-(1-乙氧基環(huán)丙基)-3，4-二氟苯胺。
將化合物(3)還原除去-OEt并與甲氧亞甲基丙二酸二乙酯(5)反應之后，就得到已知的1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧-喹啉羧酸乙酯(6)。
作為本發(fā)明方法的起始原料的苯胺(Ⅱ)是已知的，或者可用已知方法制備。
可被提及的例子有3-氯-4-氟苯胺、3，4-二氟苯胺、2，3，4-三氟苯胺、3-氯-4-硝基苯胺、3，4-二氟-2-甲基苯胺、3，4-二氯-2-甲基苯胺、3，4-亞甲基二氧苯胺、2，3，4，5-四氟苯胺、2-氯-3，4-二氟苯胺、2-溴-3，4-二氟苯胺、2-氨基吡啶、2-氨基-6-甲基吡啶、2-氨基-5-氯吡啶、2-氨基-5-溴吡啶。
用作為起始原料的式(Ⅲ)環(huán)丙烷衍生物為已知的(J.Org.Chem.1985，3255;Recl.Trav.Chim.Pays-Bas100，184)。
可被提及的例子有1-氯-1-甲氧基環(huán)丙烷、1-溴-1-甲氧基環(huán)丙烷、1-溴-1-乙氧基環(huán)丙烷、1-溴-1-甲硫基環(huán)丙烷、1-氯-1-甲硫基環(huán)丙烷。
其它起始原料在Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，100，184(1981)中有描述，例如
(X＝Cl，Br)作為起始原料的式(Ⅴ)的烯衍生物是已知的。
可被提及的例子有甲氧亞甲基丙二酸二乙酯、甲氧亞甲基丙二酸二甲酯、甲氧亞甲基氰乙酸乙酯。
取代反應(Ⅱ)+(Ⅲ)→(Ⅳ)在20-120℃，最好在40-80℃溫度范圍內(nèi)進行。
可用于此反應的稀釋劑有戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷或這些溶劑的混合物。
可用于此反應的酸夾帶劑有三乙胺、二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一烯-7、吡啶、碳酸鉀、碳酸氫鈉、二甲基芐胺。
用于還原反應(Ⅳ)→(Ⅴ)的還原劑有氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、氫化鋁鋰，更好的為硼氫化鈉和三氟化硼-乙醚復合物的1∶1混合物。
該反應可在稀釋劑如二氧六環(huán)或四氫呋喃中進行。
反應(Ⅴ)+(Ⅳ)→(Ⅰ)在50-300℃，最好在100-250℃的溫度范圍內(nèi)進行。
R3OH的消除反應可通過加熱純反應物或其與稀釋劑如二苯醚、聯(lián)苯或二者混合物的混合物來進行。
環(huán)化成(Ⅰ)的反應(消除R4OH的反應)在加入稀釋劑如二苯醚、聯(lián)苯或多磷酸的情況下進行。
(Ⅴ)和(Ⅵ)的反應可在加入堿如二氮雜雙環(huán)〔5.3.0〕十一烯-7-、1，4-二氮雜雙環(huán)〔2.2.2〕辛烷、氫化鈉或叔丁醇鉀的情況下進行。
該反應可在大氣壓下進行，但也可在升高的壓力下進行。通常反應在大約1～100巴的壓力范圍內(nèi)進行，1～10巴更好。
下述實施例用來說明本發(fā)明實施例1
將2.9g(20mmol)4-硝基苯胺，4.95g(30mmol)1-溴-1-乙氧基環(huán)丙烷和2g(30mmol)三乙胺在15ml二氯甲烷中的混合物加熱回流3天。用水振搖提取混合物，用硫酸鈉干燥并濃縮，殘留物以二氯甲烷為洗脫劑進行硅膠柱層析。還原時，在無水和冰冷卻下制備1.1g(30mmol)硼氫化鈉和4g(30mmol)氟化硼-乙醚絡(luò)合物在30ml無水四氫呋喃中的混合物，將混合物在冰冷卻下攪拌1小時，加入得到的4-(1-乙氧環(huán)丙基氨基)硝基苯(3.2g)，再將混合物加熱回流1.5小時。濃縮之，殘留物溶于30ml二氯甲烷中，用水洗滌溶液，硫酸鈉干燥并濃縮，殘留物用乙醇重結(jié)晶。將3.3g(15mmol)乙氧亞甲基丙二酸二乙酯加入得到的4-環(huán)丙基氨基硝基苯(2.1gm.p.134-6℃)在10ml二甲基甲酰胺中的溶液中，再在冰冷卻和無水的條件下，在30分鐘內(nèi)加入375mg80%氫化鈉。將混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時，倒入25ml冰水和1.4ml乙酸的混合物中。將沉積的N-(4-硝基苯基)-N-環(huán)丙基氨基亞甲基丙二酸二乙酯抽吸濾出，用水和甲醇洗滌并干燥〔2.3g，m.p.116-120℃(異丙醇重結(jié)晶)〕。將該產(chǎn)物與9g多磷酸在145℃加熱1小時，冷卻并將混合物引入50ml冰水中。抽吸濾出所產(chǎn)生的暗色沉淀，經(jīng)與二氯甲烷/甲醇(95∶5)攪拌，并用乙二醇單甲醚重結(jié)晶而純化，得到1.2g1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-硝基-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，m.p.226-8℃(分解)。
將以該方式得到的酯在7.6ml乙酸、5.4ml水和0.9ml硫酸的混合物中加熱回流1小時，并將懸浮液倒入40ml冰水中。抽吸濾出沉積的沉淀，用水洗滌并干燥。得到0.95g1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-硝基-4-氧-3-喹啉羧酸，m.p.256-262℃(分解)。
實施例2
按相似于實施例1的方法使3-氯-4-硝基苯胺反應，經(jīng)過4-環(huán)丙基氨基-2-氯硝基苯(m.p.94-98℃)，給出7-氯-1-環(huán)丙基-1，4-二氫-6-硝基-4-氧-3-喹啉羧酸，m.p.278-281℃(分解)。
實施例3
將4.37g3-氯-4-氟苯胺(30mmol)、7.4g1-溴-1-乙氧基環(huán)丙烷(45mmol)和4.5g三乙胺(45mmol)在30ml二氯甲烷中煮沸48小時。然后將混合物用水洗滌數(shù)次，硫酸鈉干燥并濃縮。殘留物以二氯甲烷為洗脫劑進行硅膠層析純化。
還原時，在冰冷卻下制備2.28g硼氫化鈉(60mmol)和8.5g三氟化硼乙醚合物(60mmol)在60ml無水四氫呋喃中的混合物，并在冰冷卻下攪拌1小時，再加入得到的3-氯-N-(1-乙氧基環(huán)丙基)-4-氟苯胺并加熱回流1.5小時。然后濃縮反應混合物，并將殘留物溶于二氯甲烷，用水洗滌，硫酸鈉干燥并濃縮。
將得到的粗產(chǎn)物(5.4g)在50ml二苯基醚中與6.1g甲氧基亞甲基丙二酸二乙酯在240℃時加熱30分鐘，然后真空下除去溶劑。殘留物用乙二醇單甲醚重結(jié)晶，得到5.6g7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，m.p.219-221℃，文獻值220℃(LiebigsAnn.Chem.1987，20)。
實施例4
以3，4-二氟苯胺為起始原料，按照與實施例3相似的方法得到了1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，m.p.225-7℃。
實施例5
以2，3，4-三氟苯胺為起始原料，按照相似于實施例3的方法得到了1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，m.p.167-8℃。
權(quán)利要求
1.制備如式(Ⅰ)所示的喹諾酮羧酸衍生物的方法，
式中R2表示氫、C1～3烷基或鹵素，X1表示氫、C1～3烷基、鹵素或NR8R8，其中R8和R9及與它們鏈連著的氮原子一起形成五員環(huán)或六員環(huán)，環(huán)還可以含有另外的原子或基團
NR10或O作為環(huán)的成員，并且可被C1～3烷基、羥基、烷氧基或NR11R12任意地單取代或雙取代，其中R10和R11可以是相同的或不同的，并且表示氫或C1～3烷基，R12表示氫、C1～3烷基、乙?；蚴宥⊙豸驶琗2和X3可以是相同或不同的，并且表示氫、硝基或鹵素，A表示氮或基團C-X4，其中X4表示氫，C1～3烷基、含1-3個碳原子的烷氧基、含1～3個碳原子的烷硫基、鹵素、硝基、氰基或醇部分最多含有3個碳原子的烷氧羰基，Y表示腈基、酯基COOR5或酰胺基CONR6R7，其中R5表示C1～3烷基、R6和R7可以是相同的或不同的，并且表示氫或C1～3烷基、R6可為任意取代的苯基，所述方法的特征在于第一步先使式(Ⅱ)的苯胺與式(Ⅲ)的環(huán)丙烷衍生物反應，消除HX5而得到N-環(huán)丙基苯胺(Ⅳ)，
式中X1、X2、X3和A具有上述意義，
式中X5表示鹵素，R1表示含1～3個碳原子的烷基，R2具有上述意義，Z表示氧或硫，
將(Ⅳ)化合物還原轉(zhuǎn)化成式(Ⅴ)化合物，
接著按照下述反應式使式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)的烯衍生物反應，消除R3OH和R4OH，得到喹諾酮羧酸衍生物(Ⅰ)，
式中Y具有上述意義，R3和R4是相同的或不同的，并且表示C1～3烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備式(Ⅰ)的喹諾酮羧酸衍生物的方法，
式中R2表示氫或鹵素，X1表示鹵素或NR8R9，其中R8和R9以及與它們鍵連著的氮原子一起形成五員環(huán)或六員環(huán)，環(huán)還可以含有另外的原子或基團
NR10或O作為環(huán)的成員，并可被C1～3烷基、羥基、甲氧基或NR11R12任意地單取代或雙取代，其中R10和R11可以是相同的或不同的，并且表示氫或C1～3烷基，R12表示氫、C1～3烷基、乙?；蚴宥⊙豸驶?，X2表示氟，X3表示氫、硝基或鹵素，A表示氮或基團C-X4，其中X4表示氫、鹵素或硝基，Y表示腈基或酯基COOR5，其中R5表示C1～3烷基，其特征在于，先使式(Ⅱ)的苯胺與式(Ⅲ)的環(huán)丙烷衍生物按下述反應式反應，消除HX5給出N-環(huán)丙基苯胺(Ⅳ)，
式中X1、X2、X3和A具有上述意義，
式中X5表示氯或溴，R1表示C1～3烷基，R2具有上述意義，Z表示氧或硫，
將式(Ⅳ)化合物還原成式(Ⅴ)化合物，
接著，再使式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)的烯衍生物反應，消除R3OH和R4OH而得到喹諾酮羧酸衍生物(Ⅰ)，
式中Y具有上述意義，R3和R4可以是相同的或不同的，并且表示甲基或乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1制備如式(Ⅰ)所示的喹諾酮羧酸衍生物的方法，
式中R2表示氟或氯，特別是表示氫，X1表示氯、氟或NR8R9，其中R8和R9及其它們鍵連著的氮原子一起形成五員環(huán)或六員環(huán)，環(huán)還可以另外含有基團
NR10作為環(huán)的成員，并且環(huán)可被甲基、羥基、甲氧基或NR11R12任意地單取代或雙取代，其中R10和R11可以是相同的或不同的，并且表示氫或甲基，R12表示氫、C1～3烷基、乙?；蚴宥⊙豸驶?，X2表示氟，X3表示氫或硝基，A表示C-X4，其中X4表示氫、甲基、氟或氯，Y表示酯基COOR5，其中R5表示甲基或乙基，其特征在于先使式(Ⅱ)的苯胺與式(Ⅲ)的環(huán)丙烷衍生物按下述反應式反應，消除HX5而得到N-環(huán)丙基苯胺(Ⅳ)，
式中X1、X2、X3和A具有上述意義，
式中X5表示溴，R1表示乙基，R2具有上述意義，Z表示氧或硫，
再將式(Ⅳ)化合物還原成式(Ⅴ)化合物，
然后再使式(Ⅴ)化合物與式(Ⅵ)的烯衍生物反應，消除R3OH和R4OH得到喹諾酮羧酸衍生物(Ⅰ)，
式中Y具有上述意義，R3表示甲基，R4表示甲基或乙基。
4.式(Ⅳ)所示的N-環(huán)丙基苯胺類化合物，
式中R2表示氫、C1～3烷基或鹵素，X1表示氫、C1～3烷基、鹵素或NR8R9，其中R8和R9與及其它們鍵連著的氮原子一起形成五員環(huán)或六員環(huán)，環(huán)還可以含有另外的原子或基團
NR10或O作為環(huán)的成員，環(huán)可以被C1～3烷基、羥基、甲氧基或NR11R12任意地單取代或雙取代，其中R10和R11可以相同或不同，并且表示氫或C1～3烷基，R12表示氫、C1～3烷基、乙?；蚴宥⊙豸驶?，X2和X3可以是相同的或不同的，并且表示氫、硝基或鹵素，A表示氮或基團C-X4，其中X4表示氫、C1～3烷基、含1～3個碳原子的烷氧基、含1～3個碳原子的烷硫基、鹵素硝基、氰基或醇部分最多含有3個碳原子的烷氧羰基，R1表示含1～3個碳原子的烷基，Z表示氧或硫。
5.權(quán)利要求4的式(Ⅳ)化合物在制備喹諾酮羧酸衍生物中的應用。
全文摘要
一種制備式(I)所示的喹諾酮羧酸衍生物的方法，其中中間體(IV)是新化合物。
文檔編號C07D215/56GK1037147SQ8910316
公開日1989年11月15日 申請日期1989年3月11日 優(yōu)先權(quán)日1988年3月11日
發(fā)明者邁克爾·施里弗, 烏韋·彼得森斯, 克勞斯·格羅, 安德烈亞斯·克雷布斯 申請人:拜爾公司