專利名稱：4-吡啶甲醇衍生物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種化合物的生產(chǎn)方法，確切地說，是由4-氰基吡啶與醛、酮反應(yīng)合成4-吡啶甲醇衍生物的制備方法。
4-吡啶甲醇衍生物是一類具有生理活性的物質(zhì)，也是合成一系列藥物(例如賽庚啶、特非哪啶、苯噻啶、酮替芬、氮雜環(huán)醇等)的重要中間體。這類化合物的合成方法主要有下面幾種(1)用異煙酸酯為原料，通過格氏法或烷基鋰法，經(jīng)兩次加成得到叔醇或一次加成生成的酮再還原為仲醇而制備。
(2)用4-吡啶甲醛為原料，通過格氏法或烷基鋰法一步合成仲醇，例如英國專利840，704;美國專利3，178，407和法國專利1，481，022所提供的技術(shù)。
(3)從4-烴基吡啶經(jīng)氧化得到，例如美國專利2，748，141;3，794，642等。
(4)從異煙酸出發(fā)，通過異煙酰氯與芳烴進(jìn)行付克反應(yīng)合成4-?；拎ぃ瑢⒑笳哌€原成仲醇或再與RMgX(或RLi)加成合成叔醇。這種方法如英國專利834，336;美國專利2，894，949;3，267，108。
(5)從4-鹵代吡啶出發(fā)與RMgX(或RLi)在低溫(-40℃)進(jìn)行反應(yīng)生成的4-吡啶金屬化合物再與醛、酮反應(yīng)合成仲醇或叔醇。
(6)從4-吡啶甲醇合成的醚，在NaNH2作用下，發(fā)生重排反應(yīng)得到仲醇。
在已有的這些4-吡啶甲醇衍生物的制備方法中，不但制備方法較復(fù)雜，而且有些方法其原料很難得到，價格昂貴。此外，除方法(5)之外，其它方法不能用來合成環(huán)狀醇，使這類衍生物在應(yīng)用上受到很大的限制。
本發(fā)明提供一種合成4-吡啶甲醇衍生物的簡便方法，使用的原料是較易得到的4-氰基吡啶，在無水無氧溫和反應(yīng)條件下，加入咸金屬，使4-氰基吡啶與醛、酮發(fā)生脫氰基羥烴基化反應(yīng)一步
式(1)中，M為堿金屬Na或Li;
R，R′為芳基，取代芳基，烷基和雜原子取代的烷基;RCOR′還可以是環(huán)狀酮或醛(R′＝H)。
本發(fā)明的方法是在脫水脫氧的氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在適當(dāng)?shù)拿杨惾軇┲幸来渭尤雺A金屬Na或Li，4-氰基吡啶和醛或酮，在-10～50℃溫度下攪拌反應(yīng)到堿金屬消失，加水水解后分離出有機(jī)層，水層用CH2Cl2相提數(shù)次，合并到有機(jī)層中，用KOH或K2CO3干燥后蒸去溶劑，產(chǎn)物從母液中結(jié)晶析出、過濾，洗滌即可得到4-吡啶甲醇衍生物。
在本方法中所用的有機(jī)醚類溶劑，例如，四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六環(huán)等。適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溫度為-10～50℃，但用酮參加反應(yīng)時，最佳的反應(yīng)溫度控制在10～30℃;某些醛類參加反應(yīng)時，最佳的反應(yīng)溫度控制在-10～0℃。
堿金屬和酮或醛的用量如方程式(1)所示，應(yīng)當(dāng)和反應(yīng)物4-氰基吡啶成等當(dāng)量比，但為了使反應(yīng)進(jìn)行完全，堿金屬的當(dāng)量數(shù)應(yīng)當(dāng)為反應(yīng)物4-氰基吡啶的2～4倍。酮或醛則應(yīng)當(dāng)為1.5-3倍，未反應(yīng)的酮醛和4-氰基吡啶可回收再用，為使反應(yīng)充分進(jìn)行，控制一定反應(yīng)時間是必要的，通常反應(yīng)當(dāng)進(jìn)行8～12小時。
反應(yīng)物RCOR′為酮(R′不為H)或醛(R′為H)類化合物。當(dāng)RCOR′為酮類時，R、R′為烷基、芳基、取代芳基或取代烷基(取代基可為F、Cl等);R與R′可以是相同的，也可是不同的基團(tuán)。此外RCOR′也可以是環(huán)狀酮，例如環(huán)己酮等。當(dāng)RCOR′為醛類時，用RCHO表示;R為烷基、芳基、取代芳基或取代烷基(取代基可為F、Cl等)例如鄰氯苯甲醛等。
用本發(fā)明的方法，當(dāng)用酮類為環(huán)戊酮;環(huán)己酮、環(huán)庚酮、環(huán)辛酮、樟腦、蔥酮、10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯酮-5、9，10-二氫-4H-苯并[4，5]環(huán)庚烯[1，2-b]噻吩酮-4、二苯甲酮，甲基丙基酮，苯乙酮，芐基甲基酮、氯甲基苯甲酮、4-乙?；拎?、3-乙酰基吡啶時可相應(yīng)制備出1-(4-吡啶基)環(huán)戊醇，1-(4-吡啶基)環(huán)己醇，1-(4-吡啶基)環(huán)庚醇，1-(4-吡啶基)環(huán)辛醇、2-(4-吡啶基)茨醇-2、9-(4-吡啶基)茐醇，10，11-二氫-5-(4-吡啶基)-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯醇-5、9，10-二氫-4-(4-吡啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚烯[1，2-b]噻吩-醇-4，α、α-二苯基-4-吡啶甲醇，α-甲基-α-丙基-4-吡啶甲醇、α-甲基-α-苯基-4-吡啶甲醇、α-甲基-α-芐基-4-吡啶甲醇、α-氯甲基-α-苯基-4-吡啶甲醇、1，1-二(4-吡啶基)乙醇，1-(4-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-乙醇。
利用本發(fā)明的方法，當(dāng)用醛類為苯甲醛，鄰-氯苯甲醛，正丁醛、異丁醛時，可相應(yīng)制備出α-苯基-4-吡啶甲醇，α-(鄰-氯苯基)-4-吡啶甲醇，α-丙基-4-吡啶甲醇，α-異丙基-4-吡啶甲醇。
本發(fā)明的4-吡啶甲醇衍生物的制備方法利用實例給予進(jìn)一步說明。
實例11-(4-吡啶基)環(huán)己醇的合成在脫水脫氧的氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0.35g鋰(50mmol)，1.3g4-氰基吡啶(12.5mmol)，在攪拌下加入到20-25ml四氫呋喃中，待反應(yīng)溶液出現(xiàn)顏色后(約需2分鐘)，再加入3.7g(37.5mmol)環(huán)己酮，室溫下攪拌反應(yīng)8-12小時，直至所有的鋰反應(yīng)完為止，然后加入20ml水水解，分出有機(jī)層，水層用CH2Cl2抽提3-4次(每次15-20ml)，合并有機(jī)層，用K2CO3干燥后，蒸去溶劑，母液放置過夜即析出白色晶體，過濾，乙醚洗滌后得產(chǎn)物1.65g，經(jīng)核磁，紅外和質(zhì)譜等鑒定為1-(4-吡啶基)環(huán)己醇，產(chǎn)率75%，(未反應(yīng)的4-氰基吡啶尚有21%)。M.P.147-148℃。實測值C，74.40;H，8.58;N，7.78%。
實例21-(4-吡啶基)環(huán)庚醇的合成除用4.2g環(huán)庚酮(37.5mmol)代替例1中的環(huán)己酮外，其它原料及其加入量，反應(yīng)條件和處理過程均與例1相同。產(chǎn)物為1-(4-吡啶基)環(huán)庚醇，產(chǎn)率90%，(未反應(yīng)的4-氰基吡啶尚有2%)，環(huán)庚酮的用量若為2.8g(25.0mmol)和1.4g(12.5mmol)則產(chǎn)率分別為83%和64%，M.P.88-90℃，實測值C，75.20;H，8.80;N，7.58%。
實例3α-甲基-α-苯基-4-吡啶甲醇的合成除用4.5g苯乙酮(37.5mmol)代替例1中的環(huán)己酮外，其它原料及加入量，反應(yīng)條件和處理過程均與例1相同，產(chǎn)物為α-甲基-α-苯基-4-吡啶甲醇，產(chǎn)率60%(未反應(yīng)的4-氰基吡啶尚有37%)，M.P.142-143℃。實測值C，78.52;H，6.60;N，6.90%。
實例4α-甲基-α-芐基-4-吡啶甲醇的合成除用5.1g芐基甲基酮(37.5mmol)代替例1中的環(huán)己酮外，其它原料及加入量，反應(yīng)條件和處理過程均與例1相同。產(chǎn)物為α-甲基-α-芐基-4-吡定甲醇，產(chǎn)率70%，(未反應(yīng)的4-氰基吡啶尚有27%)。M.P.130-131℃。實測值C，78.81;H，7.35;N，6.85%。
實例5α，α-二苯基-4-吡啶甲醇的合成除用6.8g二苯甲酮(37.5mmol)代替例1中的環(huán)己酮外，其它原料及其加入量，反應(yīng)條件和處理過程均與例1相同。產(chǎn)物為α，α-二苯基-4-吡啶甲醇，產(chǎn)率60%，M.P.237-238℃。實測值C，82.80;H，5.80;N，5.36%。
實例6α-(鄰-氯苯基)-4-吡啶甲醇的合成將2.6g4-氰基吡啶(25mmol)加入到40-50ml四氫呋喃中，冷卻到-10～0℃，在攪拌下加入0.35g鋰(50mmol)和5.3g(37.5mmol)鄰-氯苯甲醛，繼續(xù)攪拌反應(yīng)到鋰消失為止(約需8-10hrs)。其它條件及處理過程同例1，產(chǎn)物為α-(鄰-氯苯基)-4-吡啶甲醇，產(chǎn)率64%。M.P.140-142℃，實測值C，65.53;H，4.69;N，6.40%。
實例71-(4-吡啶基)環(huán)庚醇的合成除用1.15g金屬鈉(50.0mmol)代替例2中的金屬鋰外，其它原料及其加入量，反應(yīng)條件和處理過程均與例2相同，產(chǎn)物為1-(4-吡啶基)環(huán)庚醇，產(chǎn)率68%。
實例8α-苯基-4-吡啶甲醇的合成除用4.0g苯甲醛代替例1中的環(huán)己酮外，其他原料及其加入量，反應(yīng)條件和處理過程均與例1相同，分離得到白色固體產(chǎn)物0.95g，產(chǎn)率40%(未反應(yīng)的4-氰基吡啶尚有53%)，M.P.124-125℃。實驗值C，77.82;H，6.03;N，7.38%。
實例9α-正丙基-4-吡啶甲醇的合成除用2.7g正丁醛代替例1中的環(huán)己酮外，其他原料及其加入量，反應(yīng)條件和處理過程均與例1相同。產(chǎn)物為α-正丙基吡啶甲醇，產(chǎn)率40%(未反應(yīng)的4-氰基吡啶尚有51%)，苦酮酸鹽熔點(diǎn)210℃。實測值C，54.69;H，4.80;N，16.57%。
從以上實例，利用本發(fā)明的方法，可以方便地獲得各種4-吡啶甲醇衍生物。同現(xiàn)有的方法相比不但反應(yīng)條件溫和、過程簡單、易于控制、且產(chǎn)物產(chǎn)率高。
權(quán)利要求
1.一種化合物4-吡啶甲醇衍生物的制備方法，其特征是在無水無氧、有機(jī)醚類作溶劑的條件下，加一定量堿金屬，使4-氰基吡啶與酮或醛發(fā)生脫氰基羥烴基化反應(yīng)，合成4-吡啶甲醇衍生物。
2.按照權(quán)利要求1所述方法中，堿金屬是指金屬鈉和鋰。
3.按照權(quán)利要求1所述方法中，酮類是由下式表示RCOR′其中R或R′可為烷基、芳基、取代芳基或取代烷基，(取代基為F、Cl)。R與R′可以是相同的也可以是相同的基團(tuán)，RCOR′也可以是環(huán)狀酮。
4.按照權(quán)利要求1所述方法中，醛類是由下式表示RCHO;其中R可為烷基、芳基、取代芳基或取代烷基。
5.按照權(quán)利要求1所述方法中有機(jī)醚類溶劑，是指，四氫呋喃、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷，1，4-二氧六環(huán)等。
6.按照權(quán)利要求1所述方法，反應(yīng)溫度為-10～50℃，用酮類參加反應(yīng)時較佳反應(yīng)溫度為10-30℃，用某些醛類參加反應(yīng)時較佳反應(yīng)溫度為-10～0℃。
全文摘要
一種4-吡啶甲醇衍生物的制備方法，是由4-氰基吡啶在堿金屬鈉或鋰作用下，在適當(dāng)?shù)拿杨惾軇┲?，與酮、醛發(fā)生脫氰基羥烴基化反應(yīng)，一步合成產(chǎn)物。這種方法反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)過程簡單，產(chǎn)率高。
文檔編號C07D213/30GK1046897SQ8910507
公開日1990年11月14日 申請日期1989年5月5日 優(yōu)先權(quán)日1989年5月5日
發(fā)明者蔡家強(qiáng), 曾憲謀, 顧以健 申請人:中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所