專利名稱：N-2，3-丁間二烯基，三-和四氨基烷烴衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新型化合物N-2，3-丁間二烯基，三-和四氨基烷烴衍生物，這些化合物具有適用的藥理學(xué)性能。
雖然聚胺、精胺和亞精胺最初被認(rèn)為是精液的成分，并因此而得名，但眾所周知，這些聚胺及其前身腐胺(1，4-丁二胺)是哺乳動(dòng)物細(xì)胞普遍存在的成分。導(dǎo)致聚胺形成和相互轉(zhuǎn)化的酶促反應(yīng)特點(diǎn)現(xiàn)已搞清。例如，可看P.Mccann等主編的“聚胺代謝的抑制”，Academic出版社，Inc.HarcourtBraceJovanovich紐約，1987。雖然有些重要差異，如缺少哺乳動(dòng)物由胍基丁胺到腐胺的精氨酸脫羧酶，但在哺乳動(dòng)物細(xì)胞和原生動(dòng)物中，這些反應(yīng)一般與植物和細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的那些反應(yīng)相類似。早期研究表明，在細(xì)胞生長過程中，腐胺和亞精胺的聚集增加;在應(yīng)用促生長刺激后，鳥氨酸脫羧酶的活性迅速并大大地增強(qiáng)，提示聚胺在細(xì)胞增殖中起關(guān)鍵性作用。這種相互關(guān)系，現(xiàn)在已從幾個(gè)方面更直接地被證實(shí)。已獲得CHO細(xì)胞的變異體，這種變異體缺乏有功能的鳥氨酸脫羧酶(ODC)，而且在缺乏腐胺或亞精胺時(shí)，它們是不能生存的?，F(xiàn)在已經(jīng)合成了能阻止聚胺合成的化合物，并已證明，這種化合物對(duì)于細(xì)胞的增殖。具有很大的抑制作用。二十多年來，在尋找這種聚胺生物合成抑制劑的同時(shí)對(duì)其作了深入研究。但是，聚胺領(lǐng)域的主要突破，應(yīng)歸于鳥氨酸脫羧酶(ODC)活性不可逆抑制劑的合成。這些抑制劑的應(yīng)用已使許多實(shí)驗(yàn)，向聚胺的功能及其在細(xì)胞生理學(xué)上的價(jià)值方面深入進(jìn)行。
細(xì)胞內(nèi)依賴腺嘌呤黃素二核甘酸的聚胺氧化酶的作用造成聚胺，相互轉(zhuǎn)變和降解。該酶的底物是互精胺和精胺N′乙?；苌?。因此，這些反應(yīng)發(fā)生的范圍受到苯偶氮基三苯甲烷的活動(dòng)來調(diào)節(jié)，后者可被過量的聚胺和多種引起細(xì)胞損傷的物質(zhì)所誘導(dǎo)。這些反應(yīng)不僅使細(xì)胞聚胺濃度迅速減少，而且也可將聚胺中的腐胺組分回收利用這種再循環(huán)可能具有生理學(xué)上的價(jià)值，因?yàn)楫?dāng)聚胺氧化酶的有效抑制劑-N′，N4-二-(2，3-丁間二烯基)-1，4-丁二胺與抑制鳥氨酸脫羧酶(ODC)的α-二氟甲基鳥氨酸化合時(shí)，組織中亞精胺含量明顯地減少。
Porter及其同事提出阻止聚胺合成的另一個(gè)方法。他們發(fā)現(xiàn)，某些聚胺合成的衍生物，如N1·N8-二-(乙基)-亞精胺和N1·N12-二(乙基)精胺，對(duì)ODC和AdoMetDC的抑制酷似它們母體聚胺的作用。因此，將細(xì)胞暴露在這些化合物中，會(huì)導(dǎo)致原來聚胺的消耗。然而，這些二(乙基)類似物不能維持L1210細(xì)胞的生長，但可能被作為抗腫瘤劑以及用于研究在細(xì)胞增殖中起關(guān)鍵作用的聚胺之功能。
在聚胺領(lǐng)域中，寄生原生物首先受到影響的跡象是對(duì)DFMO可完全治愈非洲錐蟲T.b.brucei引起的小鼠急性感染的發(fā)現(xiàn)。這種驚人的發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致迅速使用DFMO來治療非洲人晚期睡眠呼吸暫停病例中致命的抗藥病人。
許多原生動(dòng)物的胞子蟲(Sporozoa)類包括Spp。艾美球蟲都對(duì)DFMO的作用敏感，卡氏肺囊蟲的敏感特性持續(xù)時(shí)間很長。然而，一些非常另人感興趣的發(fā)現(xiàn)是對(duì)spp瘧原蟲的，后者是至今還在世界上最廣泛地傳播和流行的寄生蟲病-瘧疾的病因。雖然，來自幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室的初期研究表明，DFMO在體內(nèi)對(duì)瘧疾的紅細(xì)胞期無療效(如P.gallinaceum在雞體內(nèi)，P.berghei在小鼠體內(nèi))，但DFMO在體外可阻斷培養(yǎng)中紅細(xì)胞期的復(fù)制(裂殖生殖)。最近發(fā)現(xiàn)DFMO可使P.berghei感染后的寄生蟲血癥明顯減少。有趣的是，在研究紅細(xì)胞外期裂殖生殖時(shí)，DFMO不僅抑制了感染小鼠的肝細(xì)胞周期，而且也完全抑制了傳病媒介蚊子的孢子形成周期。所以，瘧疾是使用聚胺生物合成和功能抑制劑的重要目標(biāo)。
專利申請(qǐng)人目前發(fā)現(xiàn)了一類新的聚胺氧化酶(PAO)抑制劑。
本發(fā)明是關(guān)于N-取代2，3-丁間二烯基三-和四氨基烷烴的新型化合物或是它們?cè)谒幬飳W(xué)上可接受的鹽類。
式中A和B各自獨(dú)立的為一個(gè)鍵或是(C1～C8)亞烷基或(C2～C8)亞鏈烯基R是甲基、乙基、丙基、2-丙烯基或2，3-丁間二烯基或R是如下結(jié)構(gòu)的基團(tuán)。
式中D是一個(gè)鍵或是(C1～C8)亞烷基或(C2～C8)亞鏈烯基。
R1是氫，甲基，乙基，丙基，乙?；?，2-丙烯基或2，3-丁間二烯基，本發(fā)明的另一方面是關(guān)于這些化合物作為聚胺氧化酶抑制劑的能力，還有一方面是關(guān)于含有新型化合物的藥學(xué)組合物及其制劑。
這里所用術(shù)語“(C1～C8)亞烷基”意味著從1～8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。開鏈化合價(jià)可以是相同或不同的碳原子。實(shí)例包括亞甲基、1，2-乙二基(1，2-亞乙基)，1-甲基-1，2-乙二基(1，2-亞丙基)，1，2-丙二基，1，1-乙二基(亞乙基)，1-甲基亞丙基(仲亞丁基)，1，1-丙二基，2，2-二甲基亞丙基(亞新戊基)，2-甲基-1，3-亞丙基，1，3-辛二基和1，6-己二基。
這里所用的術(shù)語“C2～C8亞鏈烯基”意味著從2～8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞鏈烯基，開鏈化合價(jià)可以是相同或不同的碳原子，實(shí)例包括亞乙烯基(1，2-乙烯二基)，1，3-丙烯二基(1，3-亞丙烯基)及1，3-丁二烯-1，3-二基。
當(dāng)使用任一類藥物化合物時(shí)，推薦使用某些化合物或某些亞類化合物。對(duì)于分子式1那些化合物，申請(qǐng)人推薦A、B及D(如果在式中出現(xiàn)的話)是直鏈亞烷基的。對(duì)于這些，申請(qǐng)人推薦那些分子式1的化合物，式中A和B各是一個(gè)或兩個(gè)碳原子的直鏈亞烷基。也推薦分子式1那些化合物，式中R是-CH2-D-CH2-NHR′，式中A和D各是一個(gè)或兩個(gè)碳原子的直鏈亞烷基。這些當(dāng)中，申請(qǐng)人特別推薦B是5～8個(gè)碳原子的直鏈亞烷基的那些化合物。此外，申請(qǐng)人推薦分子式1那些化合物，式中R是甲基、乙基、或丙基或R是2，3-丁間二烯基，以及R是-CH2-D-CH2-NHR′和R′是甲基、乙基、或丙基或是2，3-丁間二烯基。
本發(fā)明范圍內(nèi)包括的化合物實(shí)例為3，3-1，5-9-三氮雜-1，9-雙-(2，3-丁二烯-1-基)壬烷;
4，4-1，6，11-四氮雜-1，11-雙-(2，3-丁二烯-1-基)十一烷;
3，8，3-1，5，14，18-四氮雜-1，18-雙(2，3-丁二烯-1-基)十八烷;
2，8，2-1，3，13，16-四氮雜-1，16，雙-(2，3-丁二烯-1-基)十六烷;
3，6，3-1，3，11，16-四氮雜-1，16-雙-(2，3-丁二烯-1-基)十六烷。
本發(fā)明藥學(xué)上合適的鹽類化合物的說明實(shí)例包括與無機(jī)酸如氯化氫、溴化氫、硫酸、磷酸或與有機(jī)酸，如有機(jī)羧酸，諸如水楊酸、馬來酸、丙二酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸以及有機(jī)磺酸，例如甲磺酸等形成的無毒酸加成鹽。
通常，通過使用已知方法去除分子式2化合物的保護(hù)基團(tuán)，氨基保護(hù)基P來制備分子式1的化合物。
式中A，B及R如分子式1所定義，P是一個(gè)氨基保護(hù)基團(tuán)選擇氨基保護(hù)基P要考慮到有關(guān)反應(yīng)的特性，如用于制備分子式2特殊化合物的反應(yīng)及將它們除去的容易程度。保護(hù)基包括低鏈烷?；?，乙酰基，丙?；腿阴；?、芳?；?。例如苯甲酰基，甲苯酰基;低烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基和叔丁氧羰基;芐酯基;苯磺?；凹妆交酋；?。
在制備分子式2的化合物過程中，用已知的方法，如將適當(dāng)?shù)牟蛑侔放c低鏈烷酰或芳?；若酋Ｂ?，叔丁氧基羧亞胺基-2-苯乙腈(BOC-ON)，或二-叔丁基二碳酯〔(BOC)2O〕反應(yīng)，引進(jìn)保護(hù)基團(tuán)。推薦叔丁氧基羰基(碳酰)(BOC)為氨基保護(hù)基。
用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，除去分子式2化合物的保護(hù)基，通常所述除去保護(hù)基，包括用有機(jī)酸或無機(jī)酸如三氟乙酸，鹽酸等等的水解解離，或在無水條件下，用氯化氫氣解離，所選用的溶劑取決于保護(hù)基除去反應(yīng)的條件，例如，可用醚類，如二乙醚與氯化氫氣進(jìn)行解離，如果其它酸分子中存在敏感的官能團(tuán)的話，為了避免不需要的副反應(yīng)發(fā)生，那么，除去保護(hù)基選擇的酸條件必須是弱酸。對(duì)芐基保護(hù)基的情況，采用催化氫解的已知方法，可以除去這種基團(tuán)。
分子式2化合物(R是氫原子或是-CH2-D-CH2NHR′R′是氫原子，P是叔丁氧基羰基(BOC))可用下面流程

圖1所描繪的方法從分子式3的N-叔丁氧基羰基-W-氨基羧酸開始制備。
式中A和B如分子式1所定義。
在流程圖1的第一步，用已知方法使分子式3化合物與炔丙胺(4)進(jìn)行反應(yīng)，生成分子式5化合物，在有機(jī)溶劑如乙腈中和在N，N′-二環(huán)乙基碳化二亞胺存在下，反應(yīng)順利進(jìn)行。采用P.Crabbe等人J.C.S.Chem.Comm.859～860(1979)，和H.FillionTet.letters，929～930等所描述的一般方法，可以將化合物5的乙炔基轉(zhuǎn)化為化合物6的丙二烯基。按照這種方法，分子式5的被護(hù)氨基衍生物，經(jīng)用甲醛和在α-碳原子上含有一個(gè)氫原子的仲胺來處理，和在含無機(jī)鹽的有機(jī)溶劑中加熱。加熱過程中最好進(jìn)行回流。推薦用的胺為二異丙基胺(DIPA);推薦的無機(jī)鹽為銅鹽，特別是溴化亞銅或氯化銅;適宜的溶劑包括二噁烷，四氫呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，苯乙腈和/或甲苯，轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是通過對(duì)應(yīng)的被保護(hù)氨基的仲氨基丙炔基化合物的衍生物進(jìn)行的。
在第三步，用已知方法可將化合物6有選擇地轉(zhuǎn)變?yōu)榛衔?，通過在二乙醚中鋰和鋁的氫化物的作用，可以順利地使羰基還原。于是，用將BOC保護(hù)基團(tuán)引入到仲胺上的已知的方法，化合物7可以轉(zhuǎn)化為分子式8的化合物。例如，在四氫呋喃(THF)或二氯甲烷中，用二叔丁基碳酸酯處理，可以保護(hù)仲胺。
通常，用已知方法使分子式9的N-被保護(hù)-2，3-丁間二烯基胺與分子式10化合物反應(yīng)，制備分子式2的化合物。分子式9中R是-CH2，-CH2·CH2或-CH2-CH2-CH3，-CH2·CH＝C＝CH2或-CH2·CH＝CH2·p是氨基保護(hù)基。
分子式10中，A和R如分子式1所定義，P是氨基保護(hù)基，X是離去基團(tuán)。推薦的離去基團(tuán)為磺酰酯，甲苯磺酸酯，溴化物或碘化物。碘化物是最好的離去基團(tuán)。在四氫呋喃(THF)，二乙醚，二甲基甲酰胺(DMF)或苯等有機(jī)溶劑中，在氫化鉀、氫化鈉或叔-丁醇鉀或叔-丁醇鈉，或二異丙胺等一當(dāng)量強(qiáng)堿存在的情況下，反應(yīng)能順利進(jìn)行。在-30℃～100℃溫度下，反應(yīng)時(shí)間從10分鐘到24小時(shí)之間變化，可以存在催化量的碘化鈉，最好的反應(yīng)條件是在0°～25℃下，在二甲基甲酰胺(DMF)中，利用氫化鈉進(jìn)行反應(yīng)。
用兩個(gè)當(dāng)量的分子式9的化合物與分子式11的化合物反應(yīng)，可制備分子式2的化合物(分子式中R是-CH2·CH＝C·CH2)
式中A和B的定義如分子式1所述。X是如分子式10所述的離去基團(tuán)，P是氨基保護(hù)基，最好是BOC。如前所述，用已知的分子式9與分子式10的反應(yīng)方法，這個(gè)反應(yīng)能夠進(jìn)行。
用已知的方法，如下面流程圖所描述的系列反應(yīng)，從分子式8(見流程圖1)的化合物開始，基本上能制得分子式2的化合物。該化合物式中R是-CH2-D-CH2NHR′，R′是乙酰基或氫原子。
流程圖2的第一步，分子式8的化合物與丙烯腈(11)，用已知方法進(jìn)行反應(yīng)，生成分子式12的化合物，在有堿存在的有機(jī)溶劑中，這個(gè)反應(yīng)能順利進(jìn)行。
流程圖2的第二步，用已知的方法，化合物12被還原生成分子式13的化合物，該化合物利用一般的(非催化的)方法，有選擇地使氰基還原成為伯氨基。氫化鋰鋁是較好的試劑。采用一般的本領(lǐng)域熟知乙?；夹g(shù)，從化合物13制備分子式14的N-乙?；苌?。
從分子式15N-被保護(hù)2，3-炔丙基胺能夠制備分子式9的N-被保護(hù)2，3-丁間二烯基胺化合物。
式中P的定義如上所述，是氨基保護(hù)基，根據(jù)上文流程圖1的第二步，敘述這種轉(zhuǎn)變的過程。
分子式1的化合物是聚胺氧化酶的不可逆抑制劑，它能在自然條件下(體內(nèi))和試驗(yàn)室中(體外)，用生物化學(xué)試驗(yàn)過程來說明，這些化合物抑制PAO能力的生物化學(xué)試驗(yàn)可用實(shí)例3來說明。
PAO的抑制劑，對(duì)于研究哺乳動(dòng)物體內(nèi)聚胺相互轉(zhuǎn)變途徑的生理學(xué)規(guī)律，具有特殊的重要性。此外，PAO的抑制劑能夠防止N′-乙酰精胺伴隨腐胺的形成而降解，在某些情況下，例如，為了提高細(xì)胞的增殖能力，減少哺乳動(dòng)物體內(nèi)腐胺循環(huán)量是很有利的。
可以確信，分子式1的化合物是PAO的“底物誘發(fā)”不可逆抑制劑，這些抑制劑在本領(lǐng)域亦被稱為“活性酶不可逆抑制劑”，“自殺酶抑制劑”，“Kcat抑制劑”，或“基本機(jī)理抑制劑”，為了使化合物成為“底物誘發(fā)”不可逆酶抑制劑，這種化合物必須是目標(biāo)酶的底物，而且，由于普通酶催化作用的結(jié)果，該化合物必須含有對(duì)不隱蔽基團(tuán)敏感的潛在的反應(yīng)基團(tuán)。通過酶的作用，潛在反應(yīng)基團(tuán)的不隱蔽性產(chǎn)生一種烷基化的反應(yīng)功能，在酶的反應(yīng)點(diǎn)上出現(xiàn)一種親核的沉淀物。因此，抑制劑與酶之間在活性點(diǎn)上形成共價(jià)鍵導(dǎo)致酶的不可逆失活。這種抑制劑非常特殊，因?yàn)橐种苿┍仨毷悄繕?biāo)酶的底物，同時(shí)也因?yàn)槊甘セ钚灾暗淖饔?，使抑制劑發(fā)生蛻變。
雖然確信按照底物誘發(fā)機(jī)理，分子式1化合物一般發(fā)揮它們的作用。但是，由于其它機(jī)理，如競爭抑制作用，抑制作用也能發(fā)生。
由于有效的PAO抑制作用的活性，本發(fā)明的化合物阻止了植物與動(dòng)物兩個(gè)體系內(nèi)的聚胺合成，這些化合物在治療惡性瘧原蟲感染和其它疾病時(shí)是有效的，使用時(shí)，這些化合物抑制PAO的濃度約為1～100微克分子。
被施加的活性組分的量，根據(jù)所使用的特殊藥劑單位、療期、病人的年齡和性別以及所治疾病的性質(zhì)和程度等因素，可以有很大變化。服用活性組分的總用量，通常每天約5～500mg，單位劑量可以含有25～500mg的活性組分，而且，每天可服用一次或多次。分子式1的活性化合物可以通過用一般的劑量單位形式，經(jīng)口部，非腸道的，或局部的，與藥物的載體一起給藥。
對(duì)于口服給藥，化合物可以配制成固體或液體制劑，例如膠囊，丸劑片劑、錠劑，溶化物，粉劑、液劑、懸浮劑或乳濁劑固體單位藥劑的形式可以是膠囊，它可以為正常硬度或是軟殼的明膠狀，含有例如，表面活性劑，潤滑劑，及惰性填充劑，如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉，另一種方案是本發(fā)明的化合物可以與一般的片基、如乳糖、蔗糖和粘合劑刺槐(阿拉伯樹膠)，分解劑(是用以幫助藥片的分離和溶解)，例如馬鈴薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和guar橡膠，潤滑劑(是用以提高藥片成粒的流動(dòng)性，并防止藥片表面的粘結(jié)面堵塞穿孔器)，例如滑石，硬脂酸或硬脂酸鎂，硬脂酸鈣或硬脂酸鋅，染料，著色劑、香味劑(用以提高藥片的審美質(zhì)量，使它們更易于被病人接受)一起壓成片劑。適當(dāng)?shù)目诜核巹┵x形劑，包括水和醇這樣的稀釋劑，例如，乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇，加或不加藥物學(xué)上接受的表面活性劑，懸浮劑或乳劑。
本發(fā)明的化合物可以非腸道(即皮下)，靜脈內(nèi)，肌肉，或腹膜內(nèi)給藥，化合物在帶有藥物載體的生理學(xué)上能被接受的稀釋劑中，可以作為注射藥劑，藥物載體可以是無菌液體或是液體的混合物，例如，水、鹽水、含水葡萄糖和有關(guān)的糖溶液;醇類，如乙醇、異丙醇、或十六烷基醇;二醇類，如丙烯乙二醇或聚乙烯乙二醇甘油酮縮醇，如2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-甲醇;醚類，如聚1，2-亞乙基二醇400;油類，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯或乙?；说闹舅岣视王サ幕旌衔?，加或不加藥物學(xué)上可接受的表面活性劑，如肥皂，或洗滌劑;懸浮劑，如果膠，Carbomers甲基纖維素，羥基-丙基-甲基纖維素或羥基-甲基纖維素或乳化劑和其它藥物學(xué)上接受的輔助劑，本發(fā)明用于非腸道制劑中的油可以是石油、動(dòng)、植物油或天然合成油，如花生油、豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、見士林和礦物油。適宜的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸;適宜的脂肪酸酯是油酸乙酸，十四烷酸異丙基酯;適宜的肥皂包括脂肪堿金屬，銨，三乙醇胺鹽，適宜的洗滌劑包括陰離子洗滌劑，例如二甲基二烷基銨氯化物，鹵化烷基吡啶，乙酸烷基胺酯;陽離子洗滌劑例如，烷基、芳基、烯屬磺酸酯，烷基、烯族烴、醚和單酸甘油硫酸酯，磺酸琥珀酯;非離子型洗滌劑，例如，脂肪胺氧化物，脂肪酸鏈烷醇酸胺，聚氧乙烯聚丙烯共聚物;兩性洗滌劑，例如，β-氨基丙酸烷基酯，2-烷基咪唑啉季銨鹽及混合物，本發(fā)明的非腸道組合物溶液中含活性組分約0.5-25%(重量)。也可使用殺菌劑和緩沖劑。為了減少或消除對(duì)注射部位的刺激，這種組合物可含有親水-親油平衡(HLB)約為12～17的非離子型表面活性劑，在此制劑中，表面活性劑的用量為5～15%(重量)。表面活性劑可以是具有上述HLB的單組分，也可以是所需HLB的雙組分或多組分。非腸道制劑中所用的表面活性劑是一類聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯，例如，油酸山梨醇和含有疏水基團(tuán)的環(huán)氧乙烷高分子量的加成化合物，它通過氧化丙烯與丙烯1，2-乙二醇的縮合作用而生成。
下面用實(shí)施例來說明本發(fā)明的各個(gè)方面。
實(shí)施例1N-2，3-丁間二烯基-N′-〔3-(2，3-丁間二烯基氨基)丙基〕-1，3-丙二胺三氫氯化物雙-(3-羥基丙基)胺與二-叔-丁基二碳酸酯轉(zhuǎn)化成BOC衍生物(11.5g，0.05mol)，三乙基胺(18.5g，0.18mol)溶于二氯甲烷(500ml)中，其溶液冷卻至0℃，滴加氯化甲磺酰(12.5g，0.11mol)在二氯甲烷(85ml)中的溶液，將混合物攪拌1.5小時(shí)，用二氯甲烷(250ml)稀釋，并用1N醋酸，碳酸氫鈉水溶液，水及鹽水萃取，把有機(jī)層干燥并蒸發(fā)，殘留物經(jīng)快速硅膠柱提純，用乙酸乙酯/己烷(3/2)洗脫，得到8.8g白色固體N-丁氧基羰基-雙-(3-甲磺酰丙氧基)胺分析(C13H27NO3S2)碳，氫，氮，硫。
將碘化鈉(6.7g，44mol)，氫化鈉(1.96g，60%分散在油中，49mol)，N-丁氧基羰基-雙-(3-甲磺酰基丙氧基)胺(8.8g，22mol)加入到DMF(50ml)中，混合物冷卻至0℃，加入丙二炔化合物N-丁氧基羰基-N-(2，3-丁間二烯基)胺(83g，48mol)在DMF(20ml)中的溶液，于0℃下將混合物攪拌3.5小時(shí)，除去溶劑，在乙酸乙酯中取出殘留物，溶液用水萃取，干燥并蒸發(fā)有機(jī)層殘留物用快速色譜法(25%乙酸乙酯/己烷)提純，得到濃稠狀油7.9g，雙BOC衍生物標(biāo)題所稱的化合物。
雙BOC衍生物溶解在乙醇(35ml)中，加入鹽酸在乙醚(120ml，2N)中的溶液，混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)，將混合物過濾，沉積物在P2O5中減壓真空干燥，得產(chǎn)物三氫氯化物，溶熔點(diǎn)273～275℃(分解)，分析(C14H25N3·3HCl)的碳、氫、氮、氯。
采用類似方法，用雙(2-羥乙基)胺作原料，然而進(jìn)行相同的系列反應(yīng)，得到化合物，N-2，3-丁間二烯基-N′-〔2-(2，3-丁間二烯基-氨基)乙基〕-1，2-乙二胺三氫氯化物。
以類似方法，用雙(4-羥基丁基)胺作原料，得化合物，N-2，3-丁間二烯基-N′-〔4-(2，3-丁間二烯基(氨基)丁基〕1，4-丁二胺。
實(shí)施例21，18-雙(2，3-丁間二烯基-1-基)-5，14，18-四氮雜辛烷四氫氯化物二酚N，N′-雙-丁氧基羰基-N，N′-雙-(3-羥基丙基)-1，8-二氨基辛烷轉(zhuǎn)化為二甲基磺酸鹽，二甲基磺酸鹽與兩個(gè)當(dāng)量的N-叔-丁氧基羰基1-2，3-丁二基胺反應(yīng)，用乙醇鹽酸解封產(chǎn)物，可得四氫氯化物鹽，熔點(diǎn)286～287℃(分解)。對(duì)C22H42N4·4HCl進(jìn)行分析，得計(jì)算C51.96;H9.12;N11.02;
Cl27.89實(shí)測(cè)值C51.80;H9.12;N11.12;
Cl27.73采用類似的系列方法，用以下起始物質(zhì)可以轉(zhuǎn)化為指定的化合物。
A起始物質(zhì)N·N′-雙-叔-丁氧基羰基-N，N′-雙-(3-羥丙基)-1，7-二胺庚烷;
產(chǎn)物1，17-雙-(2，3-丁間二烯基-1-基)-1，5，13，17-四氮雜十七烷四氫氯化物。
B起始物質(zhì)N，N′-雙-叔-丁氧基羰基-N，N′-雙-(2-羥基乙基)-1，8-二氨基辛烷。
產(chǎn)物1，16，-雙-(2，3-丁間二烯基-1-基)-1，4，13，16-四氮雜十六烷。
N，N′-雙-叔-丁氧基羰基-N，N′-雙-(3-羥丙基)-1，7-二氨基庚烷將N，N′-雙-(3-羥基丙基)，N，N′-二芐基-1，7-二氨基庚烷(26.9g，0.063mol)溶解在乙醇(220ml)中，并在氫氧化鎘(Pearlman's催化劑)(0.5g)存在的情況下，在帕爾氫化儀上進(jìn)行加氫，發(fā)生了理論吸氫之后，將混合物過濾，并蒸發(fā)濾液，殘留物溶解于二氯甲烷(300ml)，加入二-叔-丁基二碳酸酯(44g，0.2mol)，將混合物攪拌18小時(shí)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去溶劑，用快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/甲苯)提純，得到產(chǎn)物(22g)，質(zhì)譜檢驗(yàn)分子離子(M+1)447。
對(duì)C23H46N2O6分析計(jì)算C61.85;H10.38;N6.27實(shí)測(cè)值C62.04;H10.26;N6.25采用相同的方法，用N，N′-雙-(羥基丙基)-N，N′-二芐基-1，8-二氨基辛烷，獲得化合物，N，N′-雙-叔-丁氧羰基-N，N′-雙-(3-羥丙基)-1，8-二胺。
采用相同的方法，用N，N′-雙-(4-羥丁基)-N，N′-二芐基-1，7-二氨基庚烷，得到化合物，N，N′-雙-叔-丁氧羰基-N，N′-雙-(4-羥丁基)-1，7-二氨庚烷。
N，N′-雙-(3-羥丙基)-N，N′-二芐基-1，7-二氨庚烷將N，N′-二芐基-1，7-二氨基庚烷(26g，0.084mol)，1-氯-3-羥基丙烷(15.9g，0.168mol)碳酸鈉(53g，0.50mol)碘化鈉(1.2g)和正丁醇(40mol)回流加熱20小時(shí)，冷卻混合物并用二氯甲烷(700ml)和水(500ml)的混合物稀釋，分離開有機(jī)層，然后干燥和蒸發(fā)。殘留物用快速色譜法(硅膠，乙酸乙酯/金屬氫氧化物(10/1)提純，從而得到產(chǎn)物(26.9g)，該產(chǎn)物為粘稠的橡膠狀。質(zhì)譜分析表明分子離子(M+1)427分析C27H42N2O2，計(jì)算C76.01;H9.92;N6.57實(shí)測(cè)值C76.26;H9.91;N6.77采用相同的條件，用N，N′-二芐基-1，8-二氨基辛烷，得到化合物，N，N′-雙-(羥丙基)-N，N′二芐基-1，8-二氨基辛烷。
采用相同的條件，用1-氯-2-羥基乙烷或1-氯-4-羥基丁烷代替1-氯-3-羥基丙烷，可得到化合物，N，N′-雙-(2-羥乙基)-N，N′-二芐基-1，7-二氨基庚烷和N，N′-雙-(4-羥丁基)-N，N′-二芐基-1，7-二氨基庚烷。
N，N′-二芐基-1，7-二氨基庚烷苯甲醛(46g，0.44mol)和1，7-二胺庚烷(26g，0.2mole)在乙醇(200ml)中的溶液在氧化鉑(0.5g)存在的情況下，在帕爾搖動(dòng)氫化器上，進(jìn)行加氫，直至吸氫值H2等于反應(yīng)理論值為止，將混合物過濾，蒸發(fā)濾液，把殘留物蒸餾得到27g產(chǎn)物，bp0.4185℃。
采用相同的方法，用起始物質(zhì)1，8-二胺辛烷，得到化合物，N，N′-二芐基-1，8-二胺辛烷。
實(shí)施例3分子式1的化合物，對(duì)于PAO的體外抑制能力，可用下面的試驗(yàn)方法說明鼠組織內(nèi)PAO活性的測(cè)定下面Bolkenius等人的方法(1985)，“生物化學(xué)，生物物理Acta”83869～76，使用乙?；纷鳛榈孜?，測(cè)定大鼠和小鼠肝組織的PAO活性。
在測(cè)定肝內(nèi)PAO活性之前24小時(shí)，小鼠腹腔內(nèi)用藥。
采用Holtta，E.(1977)“生物化學(xué)”16∶91～100的方法，通過二乙基氨基乙基-纖維素離子交換層析，純化小鼠的肝聚胺氧化酶。依照Bey等人(1985)“藥物化學(xué)雜志”281所述的方法，部分提純PAO，測(cè)定Ki和τ50。參照Bolkenius等人(1985)“生物化學(xué)”生物物理Acta”83869～76所述，將小鼠的肝組織勻漿化，并測(cè)定PAO活性。按照Bradford，M.(1976)，“生物化學(xué)分析”72248～254的方法，以牛血清清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算蛋白質(zhì)濃度。
權(quán)利要求
1.如下分子式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽類。式中，A和B各自獨(dú)立的為一個(gè)鍵，或是(C1～C8)亞烷基或是(C2～C8)亞鏈烯基。R是甲基，乙基，丙基，2-丙烯基或2，3-丁間二烯基或R是下式的一個(gè)基團(tuán)。式中，D是一個(gè)鍵或是(C1～C8)亞烷基或(C2～B8)亞鏈烯基。R′是氫、甲基、乙基、丙基、乙?；?、2-丙烯基或2，3-丁間二烯基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R是甲基，乙基，丙基，或2，3-丁間二烯基，A和B各自獨(dú)立的是一個(gè)鍵或是(C1～C8)亞烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R是甲基，乙基，丙基或是2，3-丁間二烯基，A和B各自獨(dú)立的是一個(gè)鍵或是(C1～C8)的亞烷基基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R是甲基，乙基，丙基，或是2，3-丁間二烯基，A和B各自為一個(gè)亞甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R是2，3-丁間二烯基，A和B各自為一個(gè)亞甲基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R是分子式-CH2-D-CH2-NHR′，A，B和D各自為一個(gè)鍵，或(C1～C8)亞烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R是分子式-CH2-D-CH2-NHR′，A，B和D各自為一個(gè)鍵或(C1～C8)亞烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R′是氫，甲基，乙基，丙基或2，3-丁間二烯基，A，B和D各自為一個(gè)鍵或(C1～C8)亞烷基。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R′是氫，甲基，乙基，丙基或2，3-丁間二烯基，A，D各自獨(dú)立為一個(gè)鍵，或是(C1～C2)亞烷基，B是一個(gè)鍵，或是(C5～C8)亞烷基。
10.權(quán)利要求7的化合物，其中R′是氫，甲基，乙基，丙基或2，3-丁間二烯基，A和D各自為亞甲基，B是1，6-亞己基。
11.權(quán)利要求7的化合物，式中R′是2，3-丁間二烯基，A和D各自為亞甲基，B是1，6-亞己基。
12.含有權(quán)利要求1～11之一的化合物和藥物學(xué)上可接受載體的藥物組合物。
13.治療病人瘧疾感染的方法，包括給病人服用有效量的一種抗瘧疾化合物，后者為權(quán)利要求1～11之一的一種化合物。
14.抑制病人聚胺氧化酶的方法，包括對(duì)病人服用有效量的一種聚胺氧化酶抑制劑化合物，后者是權(quán)利要求1～11之一的一種化合物。
15.抑制細(xì)胞內(nèi)聚胺氧化酶的方法，包括使細(xì)胞與有效量的化合物接觸，該化合物是權(quán)利要求1～11之一的一種化合物。
全文摘要
討論了生物系統(tǒng)中聚胺的重要性及其在治療各種疾病中的意義。揭示了新型化合物N-取代-2，3-丁間二烯基-三和四氨基烷烴及其藥物組合物和在治療疾病中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07C231/12GK1039800SQ8910617
公開日1990年2月21日 申請(qǐng)日期1989年8月4日 優(yōu)先權(quán)日1988年8月4日
發(fā)明者菲利浦·貝, 大衛(wèi)·馬丁·斯蒂默里克, 米切爾·路易斯·愛德華, 阿蘭·約瑟?！け送ǖ?申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司