專利名稱：：丁炔胺衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及顯示抗膽鹼作用及鈣拮抗作用的，作為尿頻治療劑有用的由以下的一般式(Ⅰ)表示的丁炔胺(ブチニハヶミン)衍生物及其藥理上容許的鹽。此處R1、R2表示相同的或不同的環(huán)烷基、苯、或2-噻嗯基。R3、R4表示相同的或不同的烷基或氫、或者表示由R3及R4結(jié)合而鄰接的碳原子一起形成的環(huán)烷基。R5、R6表示相同或不同的烷基或氫、或者表示與由R5及R6結(jié)合而鄰接的氮原子一起形成的環(huán)狀氨基。A表示氧或者NR(R表示氫或烷基)。然而，不包括R3及R4為氫、A為氧，且R1或R2的任何一方為噻嗯基的場合。以往，作為尿頻的治療劑，不過是使用弗拉勃基塞特(flavoxate)而已，該領域中的醫(yī)藥品的數(shù)目是極少的。繼弗拉勃基塞特之后的雙苯丁胺、氧布奇寧(オキミブチニン)也不過是最近才開始上市。與本發(fā)明化合物類似的化合物為氧布奇寧，但因呈現(xiàn)出抗膽堿作用強、口渴等副作用，而成為治療上的一大障礙。本發(fā)明的發(fā)明者們，為充分彌補上述的缺點，以獲得具有比以往所知的尿頻治療劑所具有的優(yōu)良作用還好的化合物為目的，反重地進行了研究工作。本發(fā)明的目的為以一般式(Ⅰ)所表示的化合物的構(gòu)造本身。本發(fā)明涉及的化合物，不僅為文獻未記載的新穎的化合物，而且具有如后面所述的優(yōu)良的藥效且毒性低。以下對本發(fā)明所涉及的化合物進行詳述。一般式(Ⅰ)中，R1、R2所表示的環(huán)烷基以碳原子數(shù)為5-7為佳，例如可以例舉為環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等等。R3、R4所表示的烷基，以直鏈或分枝狀的碳原子數(shù)為1-4的烷基為佳，例如可以例舉為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、Sec-丁基、tert-丁基等等。當R3與R4結(jié)合而鄰接的碳原子一起形成環(huán)烷基時，以5-6員環(huán)為佳。R5、R6所表示的烷基，以直鏈或分枝狀的碳原子數(shù)為1-4的烷基為佳，例如可以例舉為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、Sec-丁基、tert-丁基等等。R5及R6也可以與結(jié)合并鄰接的氮原子一起，將硫、氮原子等作為環(huán)的構(gòu)成原子而含有環(huán)狀的胺。作為該種環(huán)狀氨基，例如可例舉為吡咯烷、1-哌啶基、哌嗪、嗎啉代、硫代嗎啉、霍莫哌嗪(ホノヒピペラジノ)等等。這些環(huán)狀的氨基被烷氧基置換的苯基置換也是可以的。作為烷氧基，以碳原子數(shù)為1-4的烷氧基為佳。例如，可以例舉甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁基、異丁基、Sec-丁基、tert-丁基等等。作為本發(fā)明化合物的鹽，例如可以例舉為鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸的鹽，也可例舉為草酸、酒石酸、馬來酸、苯磺酸等有機酸。本發(fā)明的化合物，可例舉如下的制造方法。A法(酯交換法)(式中，R1-R6與上記相同。R7為低級的烷基、R8表示氫或低級的烷醇(アルカノィル)。)可以用公知的方法使由(Ⅱ)所表示的酯或酰胺與(Ⅲ)的2-丁基化合物反應，通過酯交換制造出(Ⅰ)。例如，本反應是在反應惰性的溶劑中，使用堿性催化劑(鋰醇鹽、鈉醇鹽等)，除去在脫水管中生成的醇，或者在(Ⅱ)為甲酯的情況下，最好使之與分子篩共存，使生成的甲醇選擇性地吸附，從而可以得到高收率的(Ⅰ)。作為反應溶劑，可以使用在這種反應中通常使用的溶劑。例如可以使用苯、甲苯、n-戊烷、n-己烷、石油醚等碳氫類溶劑及無水醚、四氫呋喃、異丙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇、二甲醚等醚類溶劑，以及乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜等非陽離子性溶劑。反應溫度為50-200℃，以90-120℃為佳。(Ⅲ)的使用量為(Ⅱ)的1-2倍摩爾，以1-1.2倍摩爾為佳。另外，還可以使用酸催化劑(硫酸、p-甲苯磺酸等)，大過量地使用(Ⅲ)等，或者在(Ⅱ)為甲酯的情況下，依靠除去低沸點的甲醇，而可以高收率制成(Ⅰ)。B法(格利雅法)(式中A、R1-R6與前述相同)使由(Ⅳ)表示的化合物與(Ⅴ)表示的格利雅或(Ⅵ)的鋰化合物反應，而可制成(Ⅰ)。反應是在反應惰性的溶劑中，在-78℃-100℃之間，最好在-20℃-50℃中進行。作為反應溶劑，最理想的為無水醚，四氫呋喃、異丙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇、二甲醚等醚類溶劑。其他，還可以使用苯、甲苯、n-戊烷、n-己烷、石油醚等碳氫類溶劑或按情況需要使用胺類。(Ⅳ)的用量，對于格利雅試劑或鋰化合物，通常采用1.0-0.8當量，以將之溶解于少量的同溶劑中，在其中加入格利雅試劑或鋰化合物為理想。C法(曼尼希反應)(式中，A、R1-R6與前記相同)使(Ⅶ)與叔胺(Ⅷ)反應而制造本發(fā)明的化合物(Ⅰ)。本反應為曼尼希反應，該反應是在沒有溶劑下或在反應惰性的溶劑中，在醛存在的情況下進行的。作為反應溶劑，可以使用在該種反應中通常使用的溶劑。例如可以使用甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等醇類，或四氫呋喃、二噁烷等醚類或乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、環(huán)丁砜等非陽離子性溶劑，或者水及/或與這些溶劑的混合物。作為醛類，可以使用曼尼希反應時具有與甲醛等價作用的試劑，例如仲甲醛、福爾馬林、甲縮醛、甲醛縮二乙醇、1-哌啶甲基肽酰亞胺、(環(huán))六亞甲基四胺等。對于醛及叔胺的使用量，采用對應于(Ⅶ)為1-10倍摩爾左右的量為充足的。另外，叔胺可以鹽的形成使用。為促進反應，可以使反應在加入了催化劑用量(0.01-0.1摩爾左右)的氯化亞銅或醋酸銅等銅鹽或氯化鋅等的情況下進行。反應溫度，通常在0-100℃下進行為宜。反應時間隨原料、醛的種類、反應溫度的不同而不同，但通常以20分鐘-40小時為充足。起始原料(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅶ)含有新穎的化合物，這些新穎的化合物可以用公知的方法(J.Org.Chem.，27，2905(1962);J.Am.Chem.Soc.，71，3772(1949);J.Med.Chem.，13，1249(1970);Acta.Pharm.Suecica.，6，349(1969);Brit.1051723;US3202655)或者用后述的參考例的方法來制造。由此而制成的目的化合物(Ⅰ)，依靠本身公知的手段，以游離堿基的形式、或酸附加鹽的形式，例如用濃縮、液性變換、轉(zhuǎn)溶、溶劑萃取、結(jié)晶化、分餾、層析等方法加以精制。在將本發(fā)明的化合物以藥物投入使用時，將本發(fā)明化合物直接或以存于醫(yī)藥上許可的無毒且惰性的載體中，以例如為0.1%-99.5%，最好為0.5%-90%的含有量的醫(yī)藥組成物施用于人或者動物。作為載體，可以采用固態(tài)、半固形、或液體的稀釋劑、充填劑及其他的處方用的助劑一種以上。醫(yī)藥組成物以采用施用單位形式加以施用為宜。本發(fā)明的醫(yī)藥組成物可以采用經(jīng)口施用、組織內(nèi)施用、局部施用(經(jīng)皮施用等)或者經(jīng)直腸施用等形式。毫無凝問，應該以適合于這些不同的施用方法的劑型來施用。不過，尤以經(jīng)口施用為佳。對于尿頻治療劑的用量，應該綜合考慮了患者的年齡、體重等狀態(tài)及施用途徑、疾病的性質(zhì)及程度等等之后加以調(diào)整。通常，對于成人，本發(fā)明的有效成分量為在1天施用1-100mg/人的范圍，而尤以1-10mg/人的范圍更為普遍。但是，因為場合的不同，可以出現(xiàn)低于該范圍亦已足夠或者相反地須使用該范圍以上的用量的情況。此外，也可一天分割為2-3次施用。實施例以下對參考例、實施例及試驗例加以揭示以期對本發(fā)明更為詳盡地加以說明。參考例1α，α-(2，2′-二噻嗯)乙二醇酸甲酯在氮氣流下，于無水四氫呋喃(THF)中，將由鎂0.73克及2-溴噻吩4.9克用常法調(diào)制的格利雅試劑在冰冷卻下，向α-氧-2-噻吩醋酸甲酯4.25克的無水THF溶液中滴下。滴加終了后，在水溫下攪拌2小時之后，在冰冷下加入氯化銨的水溶液(氯化銨1.5克/15毫升水)，并進行分離。THF層用硫酸鎂干燥后，減壓濃縮而得到目的物的結(jié)晶。從n-己烷-乙醚中再結(jié)晶而得到3.5克的結(jié)晶。熔點為92-93℃參考例2α-環(huán)己基-α-苯乙二醇酸1，1-二甲基-2-丙炔基酯在氮氣流下，于無水THF中，在冰冷卻下將由鎂3.38克及環(huán)己基溴2.27克用常法調(diào)制而成的格利雅試劑滴加于1，1-二甲基-2-丙炔基苯?；趑斈?プロピニルベンリ″ィルホルメィト)的無不THF溶液中。滴加終了后，于水溫下，攪拌18小時，之后，在冰冷卻下，加入氯化銨水溶液(氯化銨7.5克/30毫升水)，并進行分離。將有機層用水洗，并用硫酸鎂干燥之后，減壓濃縮。將油狀殘渣向二氧化硅凝膠層析柱(ワコ-ヶ″ルC-200、醋酸乙酯/n-己烷1∶15)上上樣，得到油狀的目的物17.6克。IR(filmcm-1)350033002920211017251120同樣方法得到以下的化合物。α-環(huán)戊基-α-苯乙二醇酸1，1-二甲基-2-丙炔基酯IR(filmcm-1)35002950172512501130695α-苯-α-(2-噻嗯基)乙二醇酸1，1-二甲基-2-丙炔基酯IR(filmcm-1)3480173012551125695α，α-二苯乙二醇酸1，1-二甲基-2-丙炔基酯IR(filmcm-1)35003295211017251125α-環(huán)己烷-α-(2-噻嗯基)乙二醇酸1-甲基-2-丙炔基酯IR(filmcm-1)35003300294021101725α-環(huán)戊基-α-(2-噻嗯基)乙二醇酸1-甲基-2-丙炔基酯元素分析值(C15H18O3S·1/10H2O)計算值(%)C64.30H6.54實測值(%)C64.03H6.63α-環(huán)己基-α-(2-噻嗯基)乙二醇酸1，1-二甲基-2-丙炔基酯IR(filmcm-1)350033002910210017251120α-環(huán)戊基-α-(2-噻嗯基)乙二醇酸1，1-二甲基-2-丙炔基酯IR(filmcm-1)350033002950211017251125α-環(huán)己基-α-苯乙二醇酸1-乙炔基-1-環(huán)戊基酯α-環(huán)戊基-α-苯乙二醇酸1-乙炔基-1-環(huán)戊基酯α-環(huán)己基-α-苯乙二醇酸1-乙炔基-1-環(huán)己酯α-環(huán)戊基-α-苯乙二醇酸1-乙炔基-1-環(huán)己酯α-苯-α-(2-噻嗯基)乙二醇酸1-乙炔基-1-環(huán)戊基酯α-苯-α-(2-噻嗯基)乙二醇酸1-噻嗯基(チエニ-ル)-1-環(huán)己基酯N-(2-丙炔基)-2-羥基-2，2-(2，2′-二噻嗯)乙酰胺熔點128.0℃N-(2-丙炔基)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-(2-噻嗯基)乙酰胺IR(filmcm-1)33903300230016651515N-(2-丙炔基)-2-環(huán)己基-2-羥基-2-(2-噻嗯基)乙酰胺熔點134-135℃N-(2-丙炔)-2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯乙酰胺熔點142.5-143℃參考例3α-氧-2-噻吩乙酸4-二乙基氨基-1-甲基-2-丁炔酯()將α-氧-2-噻吩乙酸4.3克溶解于氯化亞甲基中，加入0.5ml的吡啶，在冰冷卻下，滴加氯化亞硫酰6.75克。加熱回流7小時之后，在減壓下濃縮。向殘留物中加入醚，除去不溶物，并在減壓下濃縮。在冰冷卻下，將所得的油狀物質(zhì)4.1克滴加入5-二乙基氨基-3-苯-2-醇4.5克的醚溶液。在水溫下，攪拌18小時之后，用碳酸鉀水溶液使之呈堿性，并加以分離。對醚層進行水洗，用硫酸鎂干燥后，減壓下進行濃縮。將油狀的殘留物對二氧化硅凝膠層析柱(ワコ-ヶ″ルC-200乙酸乙酯)進行上樣，得到油狀的目的物2.48克。IR(filmcm-1)1735166514101195以同樣的方法可以得到以下的化合物。α-氧-2-噻吩醋酸4-二乙基胺基-2-丁炔酯(ブチニルェステル)IR(filmcm-1)1735166014101185參考例4N-(4-二乙基胺基-2-丁炔)苯甲酰甲酰胺將N-(2-丙炔)苯甲酰甲酰胺0.36克及80%的仲甲醛90毫克及二乙基胺162克加入無水的二噁烷，添加氯化亞銅4毫克，在70-80℃下加熱攪拌。1.5小時之后，冷卻至室溫，用5%鹽酸水溶液使成酸性而后分離水層。當水層用醚洗凈之后，在冰冷卻下，用5%苛性堿水溶液使成弱堿性，用醚進行萃取。用水洗凈醚層后，用硫酸鎂進行干燥，在減壓下濃縮。將得到的油狀殘留物向二氧化硅凝膠層析柱上樣(ワコ-ヶ″ルC-200氯仿)得到目的物0.39克。IR3300169016651215參考例5α-環(huán)己基-α-苯乙二醇酸4-溴-1，1-二甲基-2-丁炔酯向4-二乙胺-1，1-二甲基-2-丁炔-α-環(huán)己烷-α-苯乙醇酸酯9.5克的醚溶液中，在冰冷卻下，滴加溴化氰3.2克的醚溶液，同溫下攪拌1小時之后，于水溫下攪拌18小時。反應終了后，在冰冷卻下，加入2N鹽酸水溶液14毫升，分離醚層。對醚層進行水洗，用硫酸鎂進行干燥，之后，進行減壓濃縮。將殘留物向二氧化硅凝膠層析柱上樣(ワコ-グルC-200醋酸乙酯/n-己烷＝1∶15)，得到無色油狀的目的物6.0克。IR(filmcm-1)3500292017251270125012351120實施例14-二乙胺-2-丁炔α，α-(2，2′-二噻嗯)乙醇酸酯鹽酸鹽。調(diào)制曼托奇塞特鈉(ナトリウムメトキサイド)37毫克，使之懸浮于庚烷中。加入4-二乙胺-2-丁炔醇1.09克、α，α-(2，2′-二噻嗯)乙二醇酸甲酯1.78克，6小時后，一邊用脫水管除去甲醇，一邊進行回流。其后，向反應液中加入冰塊，用醋酸乙酯加以稀釋，分離有機層，用水洗滌三次后，用硫酸鈉干燥。將溶劑蒸餾除去后，得到2.6克暗紅色油狀物質(zhì)。將該物質(zhì)向?qū)游鲋蠘?二氧化硅凝膠30克、氯仿∶甲醇100∶1-10∶1)進行精制。得到紅色油狀的目的物1.6克。將之溶解于醚中，成為醚/鹽酸鹽。在乙醇/醚中進行再結(jié)晶，得到淡黃色粉末狀的目的化合物1.18克。熔點138.5-140℃。元素分析值(C18H21NO3S2·HCl)計算值(%)C54.05H5.54N3.50實測值(%)C53.97H5.53N3.37實施例24-[4-(2-甲氧基苯基)-1-吡哌拉奇尼魯(ピ∧°ジニル)]-2-丁炔α，α-(2，2′-二噻嗯)乙醇乙酸酯將自鈉22毫克及無水甲醇調(diào)制的曼托奇塞特鈉54毫克及α，α-(2，2′-二噻嗯)乙二醇酸甲酯1.6克及4-[4-(2-甲氧基苯)-1-吡哌拉奇尼魯]-2-丁炔乙酸鹽2.18克加入n-庚烷，安裝脫水管，將生成的甲基乙酸鹽蒸餾除去的同時進行回流加熱。18小時之后，在反應液中加入冰水，分離之后，用10%鹽酸水溶液進行萃取。用醚洗凈酸性層，冰冷卻下，用10%苛性堿水溶液使之呈弱堿性，用醚進行萃取。醚層用水洗后，用硫酸鎂進行干燥，并進行減壓濃縮。將所得的殘留物用快速層析柱(キ-ヤルグル60H)進行層析，進行分離精制。靜置所得的油狀物質(zhì)使之結(jié)晶。自乙酸乙酯/n-己烷中進行再結(jié)晶，得到白色粉末0.49克。熔點113-114℃元素分析值(C25H26N2O4S2)計算值(%)C62.22H5.43N5.80實測值(%)C62.27H5.55N5.71實施例34-二乙胺-1-甲基-2-丁炔α，α-(2，2′-二噻嗯)乙醇乙酸酯在氮氣流下，將自2-溴噻吩1.5克與鎂223毫克用常法調(diào)制成格利雅試劑的無水醚溶液，于-10--15℃的溫度下，滴加入4-二乙基胺-1-甲基-2-丁炔α-氧-2-噻吩乙酸鹽的無水醚溶液中。滴加終了后，在同溫下攪拌3小時，之后，在同溫下加入氯化銨的水溶液(492毫克/6毫升水)。分離醚層后，水層用醚萃取。合并醚層，水洗，用硫酸鎂干燥后，減壓將溶劑蒸餾除去。將所得的油狀殘留物用快速層析柱(キ-ヤルヶ″ル60H、氯仿∶甲醇＝20∶1)層析，得到目的物。從石油醚/醚中再結(jié)晶，得到白色粉末1.47克。熔點65.5-66℃。元素分析值(C19H23NO3S2)計算值(%)C60.45H6.14N3.71實測值(%)C60.20H6.10N3.98實施例44-二乙胺-1，1-二甲基-2-丁炔α-環(huán)己基-α-苯乙醇酸酯鹽酸鹽將1，1-二甲基-2-丙炔α-環(huán)己基-α-苯乙醇酸酯9.4克、90%仲甲醛2.1克、氯化亞銅62毫克加入無水二噁烷40毫升中，在60℃的油浴上進行攪拌。然后，將由二乙胺2.5克溶解于10毫升無水二噁烷而成的溶液在45分鐘內(nèi)滴入。滴加終了后，同溫下攪拌4小時。冷卻至室溫，除去不溶物后，減壓下進行濃縮。將所得的殘留物溶解于異丙醚中，冰冷卻下，加入2N鹽酸18毫升，將所得的結(jié)晶用異丙醚充分洗凈。將鹽酸鹽溶解于氯仿中，用冰水洗凈后，用飽和的碳酸氫鈉水溶液使之呈堿性，用水洗，用硫酸鎂干燥。減壓下進行濃縮，將所得的油狀物質(zhì)用快速層析柱(キニセルヶ″ル60H醋酸乙酯/n-己烷＝4∶6)進行層析，得到目的物。將之溶解于醚中，冰冷卻下，加入15%鹽酸/醚，得到鹽酸鹽。自醋酸乙酯中再結(jié)晶，得到無水的棱晶9.0克。熔點158-160℃元素分析值(C24H35NO3·HCl)計算值(%)C68.31H8.60N3.32實測值(%)C68.19H8.78N3.31實施例54-二乙胺-2-丁炔α-環(huán)己基-α-(2-噻嗯)乙醇酸酯鹽酸鹽將2-丙炔α-環(huán)己基-α-(2-噻嗯)乙醇酸酯840毫克及80%仲甲醛136毫克，二乙胺265毫克及氯化亞銅17毫克加入干燥的二噁烷中，80℃下攪拌1小時。冷卻至室溫，減壓下，蒸餾去除二噁烷。向殘留物中加入水，用氯仿進行萃取。用水洗氯仿層，用硫酸鎂干燥，減壓下濃縮。將殘留物用二氧化硅凝膠層析柱(ワコ-ヶ″ルC-200，氯仿/50∶1)進行層析，得到油狀的目的物。用醚/鹽酸使之成為鹽酸鹽，用乙醇/醚/n-己烷進行再結(jié)晶，得到無色的粉末狀結(jié)晶0.443克。熔點119.5℃(分解)元素分析值(C20H29NO3S·HCl)計算值(%)C60.06H7.56N3.50實測值(%)C59.76H7.76N3.67實施例6N-(4-N′，N′-二乙胺-2-丁炔)-2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基乙酰胺在氮氣流下，在無水四氫呋喃(THF)中將由鎂510毫克及環(huán)己基氯2.5克用常法調(diào)制的格利雅試劑在冰冷卻下滴入到N-(4-N′，N′-二乙胺-2-丁炔)苯甲酰甲酰胺2.5克的無水THF溶液中。滴加終了后，在室溫下攪拌18小時，在冰冷卻下加入氯化銨的水溶液(1.12克/15毫升水)。分離水層后，用水洗THF層，用硫酸鎂干燥后，減壓下進行濃縮。將所得到的殘留物用快速層析柱(キ-セルヶ″ル60H)進行層析以分離精制。靜置所得的油狀物質(zhì)而使之結(jié)晶。在醚/石油醚中進行再結(jié)晶，得到白色粉末0.74克。熔點105-105.5℃元素分析值(C22H32N2O2)計算值(%)C74.12H9.05N7.86實測值(%)C74.18H9.12N7.75實施例71，1-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-2-丁炔α-環(huán)戊基-α-苯乙醇酸酯鹽酸鹽將1，1-二甲基-2-丙炔α-環(huán)戊基-α-苯乙醇酸酯1.6克加入由90%仲甲醛243毫克及吡咯烷440毫克的無水二噁烷溶液在80℃下加熱攪拌1小時而成的均一的溶液中。隨后，加熱至100℃，18小時后，進行減壓濃縮。將所得的殘留物溶解于異丙醚中，水洗后，用5%鹽酸水溶液進行萃取。酸性層用醚洗凈后，用氯仿萃取。氯仿層用冰水洗凈。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液加入氯仿萃取液中，分離氯仿層后，用水洗并干燥(MgSO4)，減壓進行濃縮。將所得的油狀物質(zhì)在快速層析柱(キ-セルヶ″ル60H，40%醋酸乙酯/n-己烷)上層析，得到油狀的目的物。用20%HCl/醚使成為鹽酸鹽，在醋酸乙酯/丙酮中進行再結(jié)晶，得到無色柱狀晶體1.37克。熔點167-168℃元素分析值(C23H31NO3·HCl)計算值(%)C68.05H7.95N3.45實測值(%)C67.84H7.93N3.36實施例84-乙胺-1，1-二甲基-2-丁炔α-環(huán)烷基-α-苯乙醇酸酯鹽酸鹽4-溴-1，1-二甲基-2-丁炔α-環(huán)己基-α-苯乙醇酸酯6.0克溶解于苯中，冰冷卻下，將乙胺8.2克的苯溶液在1小時內(nèi)滴入。就此攪拌18小時后，用水洗，用飽和食鹽水洗凈后，用硫酸鎂進行干燥，在減壓下進行濃縮。將所得的油狀物質(zhì)用層析柱(ワコ-ヶ″ルC-200醋酸乙酯/n-己烷＝2∶1)進行層析，得到油狀的目的物。將之溶解于異丙醚，用15%鹽酸/醚使之成為鹽酸鹽。從甲醇-醋酸乙酯中進行再結(jié)晶，得到無色的棱晶3.6克。熔點158-160℃元素分析值(C22H31NO3·HCl)計算值(%)C67.07H8.19N3.56實測值(%)C66.75H8.25N3.75用同樣方法制得以下的化合物。實施例94-(1-吡咯烷基)-2-丁炔α，α-(2，2′-二噻嗯)乙醇酸酯熔點128-129℃元素分析值(C18H19NO3S2)計算值(%)C59.81H5.30N3.87實測值(%)C59.84H5.41N3.94實施例104-嗎啉代-2-丁炔α，α-(2，2′-二噻嗯)乙醇酸酯熔點113-115℃元素分析值(C18H19NO4S2)計算值(%)C57.27H5.07N3.71實測值(%)C57.07H5.29N3.71實施例114-吡啶-2-丁炔α，α-(2，2′-二噻嗯基)乙醇酸酯熔點140-141℃元素分析值(C19H21NO3S2)計算值(%)C60.77H5.64N3.73實測值(%)C61.07H5.96N3.70實施例121-甲基-4-(1-吡咯烷基)-2-丁炔α，α-(2，2′-二噻嗯)乙醇酸酯熔點106-107℃元素分析值(C19H21NO3S2)計算值(%)C60.77H5.64N3.73實測值(%)C60.70H5.78N3.75實施例134-二乙胺-1-甲基-2-丁炔α-環(huán)己基-α-(2-噻嗯)乙醇酸酯鹽酸鹽熔點156-159℃(分解)元素分析值(C21H31NO3S·HCl·3/4H2O)計算值(%)C58.99H7.89N3.28實測值(%)C59.17H7.85N3.44實施例144-二乙胺-1，1-二甲基-2-丁炔α-環(huán)己基-α-(2-噻嗯)乙醇酸酯鹽酸鹽熔點191-192℃元素分析值(C22H33NO3S·HCl)計算值(%)C61.73H8.01N3.27實測值(%)C61.51H7.99N3.33實施例151，1-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-2-丁炔α-環(huán)己基-α-(2-噻嗯)乙醇酸酯鹽酸鹽熔點164-165℃元素分析值(C22H31NO3S·HCl)計算值(%)C62.03H7.57N3.29實測值(%)C61.92H7.56N3.29實施例164-二乙胺-2-丁炔α-環(huán)戊基-α-(2-噻嗯)乙醇酸酯熔點55-57℃元素分析值(C19H27NO3S)計算值(%)C65.30H7.79N4.01實測值(%)C65.20H8.07N4.12實施例174-二乙胺-1，1-二甲基-2-丁炔α-環(huán)戊基-α-(2-噻嗯)乙醇酸酯鹽酸鹽熔點155-156℃元素分析值(C12H31NO3S·HCl1/4H2O)計算值(%)C60.26H7.82N3.34實測值(%)C60.38H7.86N3.60實施例18N-(4-N′，N′-二乙胺-2-丁炔)-2-羥基-2，2-(2，2′-二噻嗯)乙酰胺熔點98-100℃元素分析值(C18H22N2O2S2)計算值(%)C59.64H6.12N7.73實測值(%)C59.58H6.14N7.59實施例19N-(4-N′，N′-二乙胺-2-丁炔)-2-環(huán)己基-2-羥基-2-(2-噻嗯)乙酰胺熔點77-78℃元素分析值(C20H30N2O2S)計算值(%)C66.26H8.34N7.73實測值(%)C66.12H8.59N7.65實施例20N-(4-N′，N′-二乙胺-2-丁炔)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-(2-噻嗯)乙酰胺鹽酸鹽熔點131-132℃元素分析值(C19H28N2O2S·HCl)計算值(%)C59.28H7.59N7.28實測值(%)C59.03H7.74N7.33實施例21N-(4-吡咯烷-2-丁炔)-2-羥基-2，2-(2，2′-二噻嗯)乙酰胺元素分析值(C18H20N2O2S2)熔點164-166℃計算值(%)C59.97H5.59N7.77實測值(%)C59.72H5.87N7.70實施例22N-(4-吡咯烷(ピロリジノ)-2-丁炔)-2-環(huán)己基-2-羥基-2-苯基乙酰胺熔點112-114℃元素分析值(C22H30N2O2)計算值(%)C74.54H8.53N7.90實測值(%)C74.16H8.68N7.80實施例234-二乙胺-1-甲基-2-丁炔α-環(huán)己基-α-苯乙醇酸酯鹽酸鹽元素分析值(C23H33NO3·HCl·1/4H2O)熔點80-82℃計算值(%)C64.17H8.54N3.25實測值(%)C64.39H8.46N3.31實施例241，1-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-2-丁炔α-環(huán)己基-α-苯乙醇酸酯鹽酸鹽熔點174-175℃元素分析值(C24H33NO3·HCl)計算值(%)C68.64H8.16N3.33實測值(%)C68.40H8.04N3.26實施例251，1-二甲基-4-二甲胺-2-丁炔α-環(huán)己基-α-苯乙醇酸酯鹽酸鹽熔點155-159℃元素分析值(C22H31NO3·HCl·1/2H2O)計算值(%)C65.57H8.25N3.48實測值(%)C65.44H8.32N3.50實施例261，1-二甲基-4-嗎啉代-2-丁炔α-環(huán)己基-α-苯基乙醇酸酯鹽酸鹽熔點186-190℃元素分析值(C24H33NO4·HCl)計算值(%)C66.12H7.86N3.21實測值(%)C65.91H7.94N3.22實施例271，1-二甲基-4-吡啶-2-丁炔α-環(huán)己基-α-苯基乙醇酸酯鹽酸鹽熔點207-208℃元素分析值(C25H35NO3·HCl)計算值(%)C68.79H8.44N3.31實測值(%)C69.18H8.36N3.23實施例284-二乙胺-1，1-二甲基-2-丁炔α-環(huán)戊基-α-苯基乙醇酸酯鹽酸鹽熔點120-121℃元素分析值(C23H33NO3·HCl·1/4H2O)計算值(%)C66.97H8.43N3.40實測值(%)C67.08H8.39N3.40實施例291，1-二甲基-4-吡啶-2-丁炔α-環(huán)戊基-α-苯基乙醇酸酯鹽酸鹽熔點157-158℃元素分析值(C24H33NO3·HCl·1/4H2O)計算值(%)C67.91H8.19N3.30實測值(%)C67.90H8.38N3.21實施例301，1-二甲基-4-二甲胺-2-丁炔α-環(huán)戊基-α-苯基乙醇酸酯鹽酸鹽熔點125-127℃元素分析值(C21H29NO3·HCl·1/2H2O)計算值(%)C64.85H8.03N3.60實測值(%)C65.01H8.20N3.62實施例311，1-二甲基-4-嗎啉代-2-丁炔α-環(huán)戊基-α-苯基乙醇酸酯鹽酸鹽熔點150-151℃元素分析值(C23H31NO4·HCl·1/4H2O)計算值(%)C64.78H7.68N3.28實測值(%)C65.07H7.75N3.27實施例321-(3-二乙胺-1-丙炔)環(huán)戊烷α-環(huán)戊基-α-苯基乙醇酸酯鹽酸鹽熔點132-133℃元素分析值(C25H35NO3·HCl·1/4H2O)計算值(%)C68.47H8.39N3.19實測值(%)C68.56H8.42N3.27實施例331-(3-二乙胺-1-丙炔)環(huán)己烷α-環(huán)戊基-α-苯基乙醇酸酯鹽酸鹽熔點113-115℃元素分析值(C26H37NO3·HCl·1/4H2O)計算值(%)C69.00H8.57N3.10實測值(%)C69.14H8.65N3.14實施例344-二乙胺-1，1-二甲基-2-丁炔α-苯基-α-(2-噻嗯)乙醇酸酯鹽酸鹽熔點155-156℃元素分析值(C22H27NO3S·HCl)計算值(%)C62.62H6.69N3.32實測值(%)C62.41H6.78N3.37實施例351，1-二甲基-4-(1-吡咯烷)-2-丁炔α-苯基-2-(2-噻嗯)乙醇酸酯鹽酸鹽熔點129-130℃元素分析值(C22H25NO3S·HCl·1/5H2O)計算值(%)C62.38H6.04N3.30實測值(%)C62.48H6.12N3.35實施例361-(3-二乙胺-1-丙炔基)環(huán)戊烷α-苯基-α-(2-噻嗯)乙醇酸酯鹽酸鹽熔點149-151℃元素分析值(C24H29NO3S·HCl)計算值(%)C64.34H6.75N3.13實測值(%)C64.09H6.81N3.15實施例371-[3-(1-吡咯烷基)-1-丙炔]環(huán)戊烷α-苯基-α-(2-噻嗯)乙醇酸酯鹽酸鹽熔點133-135℃元素分析值(C24H27NO3S·HCl)計算值(%)C64.63H6.33N3.14實測值(%)C64.35H6.57N3.18實施例381-(3-二乙胺-1-丙炔)環(huán)己烷α-苯基-α-(2-噻嗯)乙醇酸酯鹽酸鹽熔點120-121℃元素分析值(C25H31NO3S·HCl)計算值(%)C64.99H6.98N3.03實測值(%)C64.99H6.93N3.00實施例394-二乙胺-1，1-二甲基-2-丁炔α，α-二苯基乙醇酸酯鹽酸鹽熔點176-177℃元素分析值(C24H29NO3·HCl)計算值(%)C69.30H7.27N3.37實測值(%)C69.09H7.43N3.44實施例401，1-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-2-丁炔α，α-二苯基乙醇酸酯鹽酸鹽熔點144-146℃元素分析值(C24H27NO3·HCl·1/1H2O)計算值(%)C69.34H6.84N3.37實測值(%)C69.07H6.81N3.42實施例411-(3-二乙胺-1-丙炔基)環(huán)己烷α-環(huán)己基-α-苯基乙醇酸酯鹽酸鹽熔點132-134℃元素分析值(C27H39NO3·HCl·1/4H2O)計算值(%)C69.50H8.75N3.00實測值(%)C69.47H8.69N3.13實施例421-(3-二乙胺-1-丙炔)環(huán)己烷α-環(huán)己基-α-苯基乙醇酸酯鹽酸鹽熔點172-173℃元素分析值(C26H37NO3·HCl)計算值(%)C69.70H8.55N3.13實測值(%)C69.56H8.62N3.09試驗例以下，將表明本發(fā)明化合物代表例的有用性的藥理試驗結(jié)果示出。試驗方法1.對于免摘除膀胱排尿肌的作用將兔子(JW/NIBUS/RABITON♂2-3kg)的膀胱摘出之后，沿縱走肌將膀胱體部切開，制成寬2-3mm、長為10mm的標本。將標本加上1克的負荷懸浮于盛滿了(ModifiedKrebs)液(37±0.1℃、混合氣體通氣)的馬格納斯槽中。(1)抗膽堿作用累積碳酰膽堿，使標本收縮，求出對應于碳酰膽堿的濃度反應曲線。同樣地，求出用被試藥處理下的濃度反應曲線，按照阿蘭拉克夏納(Arunlakshana)及席德(Shild)的方法算出pA2值。(2)Ca++拮抗作用將馬格納斯槽液換成CafreehighKCl-modifiedKrebs液，累積氯化鈣，使標本收縮，求出對應于氯化鈣的濃度反應曲線。同樣地，求出用被試藥處置下的濃度反應曲線，用阿蘭拉克夏納及席德的方法算出pA2值。結(jié)果示于表1中。實施例4的化合物的抗膽堿作用為氧布奇寧(オキシブチニン)的1/17倍，變?nèi)醵銫a++拮抗作用卻相反為8.3倍變強了。2.對于大鼠膀胱律動性收縮的作用用尿烷(ウレタン)對大鼠(SD系♂280-360克)進行麻醉后，在其膀胱頂部切出小塊切口，插入氣球，向氣球內(nèi)注入約37℃的溫水，使氣球內(nèi)充有一定的壓力，記錄下律動性振幅排尿收縮。當收縮頻度達到一定之時，累積性地以i.v.施用被試藥，觀察對于收縮頻度產(chǎn)生的影響，將結(jié)果示于表2中。實施例4的化合物，自i.v.、0.1mg/kg起根據(jù)用量對收縮產(chǎn)生抑制，但是，氧布奇寧卻未發(fā)現(xiàn)有這樣的作用。3.急性毒性以4只小鼠(ddy系♂6-7周令)為一群加以使用。在前一天(16-18小時前)對小鼠斷絕喂食，用探器強制經(jīng)口施用試用藥物，從一周內(nèi)的死亡率用韋氏(Weil)法算出LD50值。實施例4的化合物的LD值為841mg/kgP.O.，遠比氧布奇寧的LD50值354mg/kgP.O.毒性弱。4.血漿中未變化體濃度用被試藥以3mg/kg.i.v.施用于大鼠(SD系♂280-360克)之后，隨時間的經(jīng)過而采血，測定出血漿中的未變化體的濃度。實施例4的化合物的消失半衰期(t1/2)為0.85小時，遠比氧布奇寧的t1/2(0.28小時)要長久且為持續(xù)的。表1對兔摘出膀胱排尿肌的作用</tables>表2對大鼠膀胱律動的收縮的作用</tables></tables>＊;p＜0.05＊＊;P＜0.01自上記的結(jié)果可以明確，本發(fā)明的化合物，其抗膽堿作用弱于氧布奇寧，而其鈣拮抗作用比氧布奇寧強，為此，具有兩作用的平衡非常良好的特征，顯示了優(yōu)越的尿頻治療效果。另外，血漿中半衰期長，持久性良好。毒性也非常低。本發(fā)明的化合物，具有現(xiàn)存的醫(yī)藥品中所沒有的優(yōu)良特點，因持久性長久，毒性低，對于需要長期施藥的神經(jīng)因性膀胱、膀胱痙攣、神經(jīng)性膀胱炎及尿遺癥等引起的尿頻或尿失禁可以成為安全的治療劑加以使用。權(quán)利要求1.一種丁炔胺衍生物及其藥理學上許可的鹽，其特征在于，該丁炔胺是由以下的一般式(Ⅰ)所表示的，此處，R1、R2表示相同的或不同的環(huán)烷基、苯基或2-噻嗯。R3、R4表示氫或相同或不同的烷基，或者，R3及R4表示結(jié)合并鄰接的碳原子一起形成環(huán)烷基之基團。R5、R6表示氫或相同的或不同的烷基，或者，R5和R6表示與結(jié)合并鄰接的氮原子一起形成環(huán)狀胺基的基團。A表示氧或NR(R表示氫或烷基)。式中，排除R3與R4為氫，A為氧，且R1或R2的任一個為苯的情況。全文摘要本發(fā)明涉及顯示抗膽堿作用及鈣拮抗作用，作為尿頻治療劑有用的由以下的一般式(I)表示的丁炔胺(ブチニル∴ミン)衍生物及其藥理學上允許的鹽。本發(fā)明的化合物，具有現(xiàn)有的醫(yī)藥品中沒有的優(yōu)良特點，因持久性好，毒性低，對于神經(jīng)因性膀胱、膀胱痙攣、神經(jīng)性膀胱炎及尿遺癥等引起的尿頻或尿失禁可以成為安全的治療劑加以使用。文檔編號C07D295/125GK1041582SQ89106930公開日1990年4月25日申請日期1989年8月30日優(yōu)先權(quán)日1988年9月14日發(fā)明者木村喜代史,黃瀨正博,森田巖男申請人:日本新藥株式會社