專利名稱：4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的制備及使用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列新穎的8-(氟化甲氧基)-4-氧代喹啉-羧酸衍生物，而已發(fā)現(xiàn)它們具有有價(jià)值的和強(qiáng)的抗菌活性。本發(fā)明還提供了含有這些化合物的組合物、使用它們的方法和制備它們的過程。
本發(fā)明的組合物是1-環(huán)丙基-4-氧代-6-氟代-7-(可選擇取代的雜環(huán))-8-(氟化甲氧基)-喹啉-3-羧酸衍生物和1-環(huán)丙基-4-氧代-5-氨基-6-氟-7-(可選擇取代的雜環(huán))-8-(氟化甲氧基)-喹啉-3-羧酸衍生物。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一個(gè)不幸的事實(shí)是許多傳染性細(xì)菌正在逐漸產(chǎn)生抵抗抗菌素的能力，而這些抗菌素正是廣為使用于治療由它們引起傳染的。其結(jié)果是已知的抗菌劑的效力是變得越來越有限。因而，一直需要研制新的抗菌劑，其也許是甚至在僅僅對(duì)在一個(gè)有限的期間能有效地抵抗傳感性細(xì)菌。大多數(shù)目前使用的常見的抗菌劑是最初產(chǎn)生于發(fā)酵產(chǎn)物，盡管有一些完全是屬于合成起始物的。
已有人提出使用某些4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物作為抗菌劑。如歐洲專利公開No.78362公開了有限種類的1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸衍生物，其中，此哌嗪基是無取代基的，或是在4-位上有一個(gè)甲基、一個(gè)乙基或一個(gè)β-羥乙基取代基的。這些化合物與本發(fā)明的那些化合物有一定的類似，所不同的是其無8-氟化甲氧基，而已發(fā)現(xiàn)它正是本發(fā)明的化合物獲得極好活性的關(guān)鍵。
歐洲專利公開No.106489，No.153163，No.230295，No.235762，No.241206，連同許多其它的一同公開了喹啉衍生物的種類，包括某些1-取代-4-氧代-1，4-二氧代-6-鹵代-7-(可選擇取代的雜環(huán))-8-取代的喹啉-3-羧酸衍生物，于其中某種8-取代基是一種烷基，但沒公開其中有8-取代基是氟化甲氧基的任何化合物。
歐洲專利公開No.78362中公開的化合物中的一種稱為Norfloxacin，其學(xué)名為1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)喹啉-3-羧酸，它是在1983年出版的TheMerckIndexTenthEdition中公開的，專題號(hào)6541。與歐洲專利公開No.78362中的其它化合物相同之處，此化合物無本發(fā)明中關(guān)鍵的8-氟化甲氧取代基。
我們已驚奇地發(fā)現(xiàn)將8-氟化甲氧取代基的有限種類與7-位上是雜環(huán)取代基的某些有限定的和極特定種類及最好在5-位置上是氨基基團(tuán)相結(jié)合能導(dǎo)致產(chǎn)生具有意想不到的有抗革蘭氏陽(yáng)性和抗革蘭氏陰性的抗菌活性的化合物，在很多情況下，這種活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)地超過現(xiàn)有技術(shù)中的化合物的活性。尤其是本發(fā)明的化合物具有令人驚異的抗幾種革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的活性，而已知化合物對(duì)這幾種細(xì)菌無效或只能在高濃度下有效。例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和腸球菌種(Enterococcusfaecalis)。
據(jù)信與現(xiàn)有技術(shù)最相關(guān)的是前面提到的歐洲專利公開No.78362，No.230295和No.241206。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出一種特異的抗菌活性，即對(duì)青霉素和先鋒霉素有抗性的革蘭氏陽(yáng)性菌和Pseudomonasaeruqinosa，有抗菌活性，而這些菌只能由β-內(nèi)酰胺勉強(qiáng)控制，因而這是醫(yī)學(xué)上的一個(gè)主要難題。
故本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一系列的1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物，它們具有優(yōu)異的抗菌活性。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供含這樣一種喹啉衍生物作為抗菌劑的藥用組合物。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是通過給藥這類喹啉衍生物來治療或預(yù)防動(dòng)物(包括人類)的細(xì)菌感染的方法。
本發(fā)明的化合物是具有式(Ⅰ)的那些化合物和它們的藥理上可接受的鹽類，酯類和酰胺類。其中化學(xué)式(Ⅰ)為
其中R1代表至少有一個(gè)氟取代的甲氧基基團(tuán);
R2代表選自由下面基團(tuán)構(gòu)成一組基團(tuán)中的一個(gè)基團(tuán)(Ⅰ)式(Ⅱ)的基團(tuán)為
其中R4代表一個(gè)氫原子;羥基;一個(gè)氨基;一個(gè)C1-C6的烷基基團(tuán);一個(gè)有至少一個(gè)取代基是選自由下面定義的由取代基(a)構(gòu)成的基團(tuán)組中的取代基所取代的C1-C6的烷基基團(tuán);一個(gè)芳烷基基團(tuán)，一個(gè)C1-C6的脂族?；鶊F(tuán);或一個(gè)取代的C2-C6的脂族?；鶊F(tuán)，其具有至少一個(gè)取代基是選自由下面定義的取代基(a)構(gòu)成的組中;
R5代表一個(gè)氫原子，一個(gè)C1-C6的烷基基團(tuán)，一個(gè)取代的C1-C6的烷基基團(tuán)，其具有至少一個(gè)取代基是選自由下面定義的取代基(b)構(gòu)成的組中的;
A代表一個(gè)乙烯基基團(tuán)，一個(gè)1，3-亞丙基基團(tuán)，或一個(gè)化學(xué)式為-COCH2-的基團(tuán)，m代表1或2;
(Ⅱ)式(Ⅲ)的基團(tuán)為
其中R6代表一個(gè)氫原子;一個(gè)C1-C6的烷基基團(tuán);一個(gè)取代的C1-C6的烷基基團(tuán)，其具有至少一個(gè)取代基是選自由下文定義的取代基(b)構(gòu)成的組中的基團(tuán);一個(gè)羥基基團(tuán);一個(gè)C1-C6的烷氧基基團(tuán);或一個(gè)有至少一個(gè)氟取代基的C1-C6的烷氧基基團(tuán);
R7代表一個(gè)化學(xué)式為R8R9N-(CH2)q-的一個(gè)基團(tuán)，其中，R8和R9是獨(dú)立地選自由氫原子，C1-C6的烷基基團(tuán)和芳烷基的基團(tuán)，而q表示0或1;一個(gè)羥基;或一個(gè)C1-C6的烷氧基;
B代表一個(gè)亞甲基基團(tuán)，一個(gè)乙烯基基團(tuán)，一個(gè)1，3-亞丙基基團(tuán)或一個(gè)四亞甲基基團(tuán);
n代表1或2;
(Ⅲ)式(Ⅳ)的基團(tuán)為
其中R10代表一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C6的烷基基團(tuán);
(Ⅳ)式(Ⅴ)的基團(tuán)為
其中Z代表一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子;
R3代表一個(gè)氫原子或一個(gè)氨基基團(tuán);
取代基(a)羥基，C1-C6的烷氧基，C2-C6脂族酰氧基，C1-C6的脂族?；?，羧基，C2-C6的烷氧羰基，磺基，氨基，C2-C6的脂族酰氨基，及單和雙(C1-C6的烷基)取代的氨基基團(tuán);
取代基(b)
羥基，C1-C6的烷氧基，鹵素原子;
且上述芳烷基基團(tuán)在烷基部分有1個(gè)至4個(gè)碳原子，和在芳基部分有6到10個(gè)碳原子，而芳基是沒有被取代的或有至少一個(gè)取代基是選自下面定義的取代基(c)構(gòu)成的組中的。
取代基(c)羥基，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，C2-C6的脂族酰氧基，C1-C6的脂族?；然?，C2-C6的烷氧羰基，磺基，硝基，氰基，氨基，C2-C6的脂族酰氨基，及單和雙(C1-C6烷基)取代的氨基;
本發(fā)明還提供了用于治療細(xì)菌感染的藥用組合物，包括與藥理上可接受的載體或稀釋劑結(jié)合在一起使用的有效量的抗菌劑，而此抗菌劑是選自由化學(xué)式(Ⅰ)化合物所構(gòu)成的組中，及它的藥理上可接受的鹽類，酯類和酰胺類。
本發(fā)明另外還提供了一種用于治療和預(yù)防細(xì)菌感染的方法，包括對(duì)動(dòng)物(可以是哺乳動(dòng)物，如人類)給與足以發(fā)揮抗菌效應(yīng)劑量的抗菌劑，而其中所述抗菌劑是選自由化學(xué)式(Ⅰ)化合物所構(gòu)成的組中，和它們的藥理上可接受的鹽類，酯類和酰胺類。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法，這在下文中將更詳細(xì)地加以描述。
在本發(fā)明的化合物中，R1代表一個(gè)具有至少一個(gè)氟取代基的甲氧基，而氟取代基可以是單氟代甲氧基、二氟代甲氧基或三氟代甲氧基，其中二氟代甲氧基和三氟代甲氧基是較佳的。
于此，R2代表式(Ⅱ)的一個(gè)基團(tuán)，R4代表一個(gè)烷基，它可以是含1-6個(gè)碳原子，最好是1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)，這類基團(tuán)的例子有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，叔戊基，己基和1，3-二甲基丁基。在這些當(dāng)中，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基為較佳的。這樣的烷基基團(tuán)可以是沒有被取代的，或可以是有至少一個(gè)取代基是選自由上面定義的取代基(a)構(gòu)成的基團(tuán)組中的，即為羥基;
含有1到6個(gè)，最好是1到3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基和己氧基。在這些當(dāng)中，甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基是較佳的;
含有2到6個(gè)，最好是2到4個(gè)碳原子的脂族酰氧基，如乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基，異丁酰氧基，戊酰氧基，異戊酰氧基，新戊酰氧基和己酰氧基，而其中乙酰氧基，丙酰氧基，丁酰氧基和異丁酰氧基是較佳的;
含有1到6個(gè)，最好是1到4個(gè)碳原子的脂族?；?，如甲?；阴；；□；惗□；?，戊?；?，異戊?；挛祯；图乎；?。其中，甲酰基，乙?；；□；彤惗□；鶠檩^佳;羧基;
含有總數(shù)為2到6個(gè)，最好是2到4個(gè)碳原子(也就是烷氧基部分有1到5個(gè)，最好是1到3個(gè)碳原子)的烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，叔丁氧羰基和戊氧羰基。其中，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基和異丙氧羰基是較佳的;
磺基;
氨基;
脂族酰氨基，它含有2到6個(gè)，最好是2到4個(gè)碳原子，如乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基，異丁酰氨基，戊酰氨基和新戊酰氨基。其中，乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基和異丁酰氨基是較佳的;
單和雙烷基取代的氨基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)或者每個(gè)烷基基團(tuán)含有1到6個(gè)，最好是1到4個(gè)碳原子，如甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基，異丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基，二異丙氨基，戊氨基和己氨基。其中，甲氨基，二甲氨基，乙氨基，丙氨基，異丙氨基，丁氨基和異丁氨基是較佳的。
于此，R4代表一個(gè)芳烷基，在烷基部分有1到4的烷基基團(tuán)，而在芳基部分有6到10個(gè)碳原子。這類基團(tuán)的例子有芐基，苯乙基，1-苯乙基，1-苯丙基，2-苯丙基，3-苯丙基，4-苯丁基，1-萘甲基和2-萘甲基。這些基團(tuán)可以是沒有被取代的，也可以在芳基部分有至少一個(gè)取代基是選自由上面定義的取代基(c)構(gòu)成的組中的取代基。包括在取代基(c)中的那些基團(tuán)的例子可以是如同包括在取代基(a)中的舉例;以及C1-C6的烷基，如那些R4代表的烷基基團(tuán)的舉例;硝基和氰基，特別是烷氧基，氨基及單和雙烷氨基基團(tuán)的舉例。這些基團(tuán)的例子包括芐基，對(duì)甲氧基芐基，對(duì)氨基芐基，對(duì)-甲氨基芐基和對(duì)二甲氨基芐基。
R4代表一個(gè)含有1到6，最好是1到4個(gè)碳原子的脂族?；佑屑柞；?，乙?；?，丙酰基，丁?；惗□；?，戊?；愇祯；?，新戊?；图乎；?。其中，甲?；?，乙?；?，丙酰基，丁酰基和異丁?；鶠檩^佳。這些基團(tuán)可以無取代基，也可以有至少一個(gè)取代基是選自由上面定義和例舉的由取代基(a)構(gòu)成的基團(tuán)組中的。
R2代表所述化學(xué)式(Ⅱ)的基團(tuán)或所述的化學(xué)式(Ⅳ)的基團(tuán)，R5和R10分別代表氫原子或含有1到6個(gè)，最好是1到3個(gè)碳原子的烷基。這類基團(tuán)的例子如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，叔戊基，己基和1，3-二甲丁基。在這些當(dāng)中，甲基，乙基，丙基和異丙基為較佳。R5也可代表這樣一類烷基，即它有至少一個(gè)取代基是選自由上面定義的取代基(b)構(gòu)成組中的基團(tuán)，也就是羥基;
含有1到6個(gè)，最好是1到3個(gè)碳原子的直鏈和支鏈的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基和己氧基。其中，甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基是較佳的。
鹵素原子，如氟、氯、溴和碘原子，其中，氟原子和氯原子是較佳的。
R2代表所述的化學(xué)式(Ⅲ)的基團(tuán)，R6可以代表一個(gè)氫原子;一個(gè)含1到6個(gè)，最好是1到3個(gè)碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，叔戊基，己基和1，3-二甲丁基。其中，甲基，乙基，丙基和異丙基是較佳的;一個(gè)具有1到6個(gè)碳原子的取代的烷基基團(tuán)，它可以是任何上述例舉的沒有被取代的基團(tuán)，也可以是有選自如上面定義和例舉的由取代基(b)構(gòu)成的組中的取代基;一個(gè)羥基;含有1到6個(gè)，最好是1到3個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基和己氧基，其中，甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基為較佳;或一個(gè)含有1到6個(gè)，最好是1到3個(gè)碳原子的和至少一個(gè)氟取代的烷氧基，如氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基，2，2，2-三氟乙氧基，3-氟丙氧基，4-氟丁氧基，5-氟戊氧基，6-氟己氧基，3，3-二氟丙氧基，3，3，3-三氟丙氧基，4，4-二氟丁氧基和4，4，4-三氟丁氧基。其中氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟乙氧基，2-氟乙氧基，2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氟乙氧基為較佳。
于此R2代表所述化學(xué)式(Ⅲ)的基團(tuán)，R7代表所述化學(xué)式R8R9N-(CH2)q-的基團(tuán)，R8和R9可以相同，也可以不同，它們分別都可表示一個(gè)氫原子;一個(gè)含1到6個(gè)，最好是1到3個(gè)碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，戊基，異戊基，叔戊基，己基和1，3-二甲丁基。其中，甲基，乙基，丙基和異丙基是較佳的;或一個(gè)芳烷基，它可以由上面定義和例舉過的有關(guān)于R4代表的芳烷基，它也可以選擇用至少一個(gè)取代基是選自由上面定義和例舉過的取代基(c)所構(gòu)成的組中的基團(tuán)來取代，且最好帶有一個(gè)C1-C6的烷氧基，一個(gè)氨基或單或雙(C1-C6)烷氨基，如芐基，對(duì)甲氧基芐基，對(duì)氨基芐基，對(duì)甲氨基芐基和對(duì)二甲氨基芐基。
另外R7也可用來表示一個(gè)羥基，或一個(gè)含1到6個(gè)，最好是1到3個(gè)碳原子的烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，戊氧基，異戊氧基，叔戊氧基和己氧基，其中甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基是較佳的。
在化學(xué)式(Ⅴ)的基團(tuán)中，Z可以是一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子;當(dāng)它是個(gè)氧原子時(shí)，此基團(tuán)是嗎啉代基團(tuán)，而當(dāng)它是個(gè)硫原子時(shí)，此基團(tuán)是一個(gè)硫代嗎啉代基團(tuán)(即為全氫化-1，4-噻嗪-4-基)。
在化學(xué)式(Ⅰ)的化合物中，較佳的化合物是R2代表的如下那些一個(gè)化學(xué)式(Ⅱ)的基團(tuán)
(其中R4、R5、A和m均按上面定義);
一個(gè)化學(xué)式(Ⅲa)的基團(tuán)
(其中R6′代表一個(gè)氫原子或一個(gè)含有1到3個(gè)碳原子的烷基;B′代表一個(gè)亞甲基或一個(gè)乙烯基;n如前述定義);
一個(gè)化學(xué)式(Ⅲb)的基團(tuán)
(其中R6，R8，R9，B′，n和q均由前面定義);
一個(gè)化學(xué)式(Ⅲc)的基團(tuán)
(其中R11和R12是獨(dú)自地選自于由羥基基團(tuán)和含有1到3個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)所構(gòu)成的基團(tuán)組中);
一個(gè)化學(xué)式(Ⅳa)的基團(tuán)
(其中，R10如前面定義);或一個(gè)化學(xué)式(Ⅴ)的基團(tuán)
(其中Z如前面定義)。
我們還認(rèn)為在化學(xué)式(Ⅰ)的那些化合物之中，當(dāng)R1代表一個(gè)二氟甲氧基或一個(gè)三氟甲氧基時(shí)的化合物比較好，特別好的是那些R1代表一個(gè)二氟甲氧基或一個(gè)三氟甲氧基，R2代表一個(gè)由上面定義的式(Ⅱ)，(Ⅲa)，(Ⅲb)，(Ⅲc)，(Ⅳa)或(Ⅴ)的基團(tuán)的式(Ⅰ)的化合物，而R3既可代表一個(gè)氫原子又可代表一個(gè)氨基。
本發(fā)明的化合物在喹啉環(huán)的3-位上有一個(gè)羧基，這個(gè)羧基可形成酯類，酰胺類和鹽類。
當(dāng)此羧基被酯化時(shí)，所生成的酯的性質(zhì)對(duì)本發(fā)明并不是至關(guān)重要。原則上說，本發(fā)明的化合物作為羧酸要與任何成酯的醇形成酯，而所有這類酯都成為本發(fā)明的一部分。然而，當(dāng)這些酯要用于治療目的時(shí)，當(dāng)然所得到的酯必須是藥理上可接受的，這點(diǎn)正如在本領(lǐng)域中是完全可理解的那樣，其意思是與此游離酸相比，這些酯不應(yīng)降低活性(或說不允許降低活性)，且不應(yīng)增加毒性(或說不允許增加毒性)。然而，當(dāng)該酯是用于其它目的時(shí)，如作為制備其它化合物時(shí)的中間體時(shí)，并未要求這一規(guī)范。
這類酯的例子包括C1-C6，最好是C1-C4的烷基酯，如甲基酯，乙基酯，丙基酯，異丙基酯，丁基酯，異丁基酯，仲丁基酯，叔丁基酯，戊基酯和己基酯;芳烷基酯(包括二芳烷基酯)，如芐基酯，對(duì)硝基芐基酯，二苯甲基酯;低級(jí)脂族酰氧基基團(tuán)，如乙氧甲基或新戊氧甲基基團(tuán);烷氧羰基烷基酯，其中其烷氧基和烷基部分都為C1-C4，特別是烷氧羰基甲基酯和1-(烷氧羰基)乙酯，如乙氧羰基甲基酯和叔-丁氧羰基甲基酯;烷氧羰酰氧基烷基酯，其中烷氧基和烷基部分為C1-C4，特別是1-和2-(烷氧羰酰氧基)乙酯，如1-(乙氧羰酰氧基)乙酯，1-(異丙氧羰酰氧基)乙酯，2-甲氧羰酰氧基乙酯，2-乙氧羰酰氧基乙酯和2-叔丁氧羰酰氧基乙酯;N，N-雙取代的氨基羰烷基酯，其中烷基是C1-C6，最好是C1-C4，在氨基上的取代基最好是C1-C4的烷基，如N，N-二甲氨基羰甲基酯;和其它特殊的酯，如2-苯并〔c〕呋喃酮基酯，取代的2-苯并〔c〕呋喃酮基酯，苯甲酰甲基酯，取代的苯甲酰甲基酯(如對(duì)硝基苯甲酰甲基酯)，(5-苯基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯和(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯。
同樣，當(dāng)羧基已形成了酰胺，酰胺的確切性質(zhì)并不關(guān)鍵，前提條件是當(dāng)此酰胺用于治療目的時(shí)，所得到的酰胺是藥理上可接受的。因而此羧基可被一個(gè)氨基甲?；蛞粋€(gè)取代的氨基甲?；娲詈檬峭榛被柞；蚨榛被柞；?，其中，此烷基或每個(gè)烷基是C1-C3的烷基(如上述的有關(guān)R4烷基的定義)，如甲氨基甲?；?，乙氨基甲?；?，二甲氨基甲?；蚨野被柞；?。
此羧基也可與適宜的堿形成鹽。同樣，這樣鹽的性質(zhì)并不至關(guān)重要，前提條件是用于治療用途的鹽必須是藥理上可接受的。同堿生成鹽的例子包括金屬鹽，特別是堿金屬和堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鈣和鎂，及其它金屬，如錳，鐵和鋁;銨鹽;同有機(jī)胺形成的鹽，如環(huán)己胺，二異丙胺或三乙胺;同堿性氨基酸形成的鹽，如賴氨酸和精氨酸。
本發(fā)明的化合物含一個(gè)堿性氮原子，因而它可形成酸式加成鹽。同樣，這種鹽的性質(zhì)對(duì)本發(fā)明并不關(guān)鍵，只要此鹽用于治療目的時(shí)是藥學(xué)上可接受的。種類繁多的酸都可使用來形成這種鹽，這類酸的代表性例子有無機(jī)酸，如氫氯酸，氫溴酸，氫碘酸，磷酸，偏磷酸，硝酸，硫酸;有機(jī)羧酸，如乙酸，草酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，乙醇酸，葡糖酸，葡糖醛酸，琥珀酸，馬來酸或富馬酸;有機(jī)磺酸，如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或?qū)妆交撬?。這類酸式加成鹽可用通常的方法制備。
本發(fā)明的化合物也可以水合物的形式存在，而這同樣也是本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明的專門例子由前面化學(xué)式(Ⅰ)給出，其中取代基由下表1定義。在此表中，采用下列縮寫符號(hào)Ac乙?；鵄zp全氫化吖庚因基Azt氮雜環(huán)丁烷基Bz芐基Diz全氫化-1，4-二吖庚因基(＝高哌嗪基)Et乙基Etc乙氧羰基Imid咪唑基Me甲基Mor嗎啉代-
pip哌啶基Piz哌嗪基ipr異丙基Pyrd吡咯烷基Sfo磺基Thz全氫化-1，4-噻嗪-4-基(二硫代嗎啉代-)
表1化合物 R1R3R2編號(hào)No.
1 OCHF2H 1-Piz2 OCHF2H 3-Me-1-Piz3 OCHF2H 3，5-diMe-1-Piz4 OCHF2H 2，5-diMe-1-Piz5 OCHF2H 4-Me-1-Piz6 OCHF2H 3，4-diMe-1-Piz7 OCHF2H 3，4，5-triMe-1-Piz8 OCHF2H 4-Et-1-Piz9 OCHF2H 4-(2-HOEt)-1-Piz10 OCHF2H 4-(2-MeOEt)-1-Piz11 OCHF2H 4-(2-AcOEt)-1-Piz12 OCHF2H 4-(2-NH2Et)-1-Piz13 OCHF2H 4-(2-NMe2Et)-1-Piz14 OCHF2H 4-(4-NH2Bz)-1-Piz15 OCHF2H 4-HCO-1-Piz16 OCHF2H 4-Ac-1-Piz17 OCHF2H 4-(AcMe)-1-Piz18 OCHF2H 4-(EtcMe)-1-Piz19 OCHF2H 4-(SfoMe)-1-Piz20 OCHF2H 1-Diz21 OCHF2H 4-Me-1-Diz
表1(續(xù))化合物 R1R3R2編號(hào)No.
22 OCHF2H 3-oxo-1-Piz23 OCHF2H 4-Me-3-oxo-1-Piz24 OCHF2H 3-HO-1-Pyrd25 OCHF2H 4-HO-1-Pip26 OCHF2H 3，4-diHO-1-Pyrd27 OCHF2H 3-HO-4-MeO-1-Pyrd28 OCHF2H 3-NH2-1-Azt29 OCHF2H 3-NHMe-1-Azt30 OCHF2H 3-NMe2-1-Azt31 OCHF2H 3-(NH2Me)-1-Azt32 OCHF2H 3-〔(NHEt)Me〕-1-Azt33 OCHF2H 3-〔(NMe2)Me〕-1-Azt34 OCHF2H 3-NH2-1-Pyrd35 OCHF2H 3-NHEt-1-Pyrd36 OCHF2H 3-NMe2-1-Pyrd37 OCHF2H 3-(NH2Me)-1-Pyrd38 OCHF2H 3-〔(NHMe)Me〕-1-Pyrd39 OCHF2H 3-〔(NHEt)Me〕-1-Pyrd40 OCHF2H 3-〔(NMe2)Me〕-1-Pyrd41 OCHF2H 3-NH2-4-Me-1-Pyrd42 OCHF2H 3-NH2-4-HO-1-Pyrd
表1(續(xù))化合物 R1R3R2編號(hào)No.
43 OCHF2H 3-NH2-4-MeO-1-Pyrd44 OCHF2H 2-NH2-4-EtO-1-Pyrd45 OCHF2H 4-NH2-1-Pip46 OCHF2H 4-NHMe-1-Pip47 OCHF2H 4-NMe2-1-Pip48 OCHF2H 3-NH2-1-Pip49 OCHF2H 3-NHMe-1-Pip50 OCHF2H 3-NH2-1-Azp51 OCHF2H 3-NH2-3-Me-1-Pyrd52 OCHF2H 1-Imid53 OCHF2H 4-Me-1-Imid54 OCHF2H Mor55 OCHF2H Thz56 OCHF2H 3-Et-1-Piz57 OCHF2H 3，3-diMe-1-Piz58 OCHF2H 3-ipr-1-Piz59 OCHF2H 3-(MeOMe)-1-Piz60 OCHF2H 4-(HCOMe)-3-Me-1-Piz61 OCHF2H 3，5-di(CH2F)-1-Piz62 OCHF2H 4-NH2-1-Piz63 OCHF2H 4-HO-1-Piz
表1(續(xù))化合物 R1R3R2編號(hào)No.
64 OCHF2H 4-(2-HOEt)-3-Me-1-Piz65 OCHF2H 4-(2-MeOEt)-3-Me-1-Piz66 OCHF2H 3-CH2F-1-Piz67 OCHF2H 4-NH2-3-Me-1-Piz68 OCHF2H 4-(HCOMe)-1-Piz69 OCHF2H 4-HO-3-Me-1-Piz70 OCHF2H 4-(AcMe)-3-Me-1-Piz71 OCHF2H 3-Me-1-Diz72 OCHF2H 3-NH2-4-(MeOMe)-1-Pyrd73 OCHF2H 3-NH2-4-(CF3CH2O)-1-Pyrd74 OCHF2NH21-Piz75 OCHF2NH23-Me-1-Piz76 OCHF2NH23，5-diMe-1-Piz77 OCHF2NH22，5-diMe-1-Piz78 OCHF2NH24-Me-1-Piz79 OCHF2NH23，4-diMe-1-Piz80 OCHF2NH23，4，5-triMe-1-Piz81 OCHF2NH24-Et-1-Piz82 OCHF2NH24-(2-HOEt)-1-Piz83 OCHF2NH24-(2-MeOEt)-1-Piz84 OCHF2NH24-(2-AcOEt)-1-Piz
表1(續(xù))化合物 R1R3R2編號(hào)No.
85 OCHF2NH24-(2-NH2Et)-1-Piz86 OCHF2NH24-(2-NMe2Et)-1-Piz87 OCHF2NH24-(4-NH2Bz)-1-Piz88 OCHF2NH24-HCO-1-Piz89 OCHF2NH24-Ac-1-Piz90 OCHF2NH24-(AcMe)-1-Piz91 OCHF2NH24-(EtcMe)-1-Piz92 OCHF2NH24-(SfoMe)-1-Piz93 OCHF2NH21-Diz94 OCHF2NH24-Me-1-Diz95 OCHF2NH23-oxo-1-Piz96 OCHF2NH24-Me-3-oxo-1-Piz97 OCHF2NH23-HO-1-Pyrd98 OCHF2NH24-HO-1-Pip99 OCHF2NH23，4-diHO-1-Pyrd100 OCHF2NH23-HO-4-MeO-1-Pyrd101 OCHF2NH23-NH2-1-Azt102 OCHF2NH23-NHMe-1-Azt103 OCHF2NH23-NMe2-1-Azt104 OCHF2NH23-(NH2Me)-1-Azt105 OCHF2NH23-〔(NHEt)Me〕-1-Azt
表1(續(xù))化合物 R1R3R2編號(hào)No.
106 OCHF2NH23-〔(NMe2)Me〕-1-Azt107 OCHF2NH23-NH2-1-Pyrd108 OCHF2NH23-NHEt-1-Pyrd109 OCHF2NH23-NMe2-1-Pyrd110 OCHF2NH23-(NH2Me)-1-Pyrd111 OCHF2NH23-〔(NHMe)Me〕-1-Pyrd112 OCHF2NH23-〔(NHEt)Me〕-1-Pyrd113 OCHF2NH23-〔(NMe2)Me〕-1-Pyrd114 OCHF2NH23-NH2-4-Me-1-Pyrd115 OCHF2NH23-NH2-4-HO-1-Pyrd116 OCHF2NH23-NH2-4-MeO-1-Pyrd117 OCHF2NH23-NH2-4-EtO-1-Pyrd118 OCHF2NH24-NH2-1-Pip119 OCHF2NH24-NHMe-1-Pip120 OCHF2NH24-NMe2-1-Pip121 OCHF2NH23-NH2-1-Pip122 OCHF2NH23-NHMe-1-Pip123 OCHF2NH23-NH2-1-Azp124 OCHF2NH23-NH2-3-Me-1-Pyrd125 OCHF2NH21-Imid126 OCHF2NH24-Me-1-Imid
表1(續(xù))化合物 R1R3R2編號(hào)No.
127 OCHF2NH2Mor128 OCHF2NH2Thz129 OCHF2NH23-Et-1-Piz130 OCHF2NH23，3-diMe-1-Piz131 OCHF2NH23-ipr-1-Piz132 OCHF2NH23-(MeOMe)-1-Piz133 OCHF2NH24-(HCOMe)-3-Me-1-Piz134 OCHF2NH23，5-di(CH2F)-1-Piz135 OCHF2NH24-NH2-1-Piz136 OCHF2NH24-HO-1-Piz137 OCHF2NH24-(2-HOEt)-3-Me-1-Piz138 OCHF2NH24-(2-MeOEt)-3-Me-1-Piz139 OCHF2NH23-CH2F-1-Piz140 OCHF2NH24-NH2-3-Me-1-Piz140 OCHF2NH24-(HCOMe)-1-Piz142 OCHF2NH24-HO-3-Me-1-Piz143 OCHF2NH24-(AcMe)-3-Me-1-Piz144 OCHF2NH23-Me-1-Diz145 OCHF2NH23-NH2-4-(MeOMe)-1-Pyrd146 OCHF2NH23-NH2-4-(CF3CH2O)-1-Pyrd147 OCF3H 1-Piz
表1(續(xù))化合物 R1R3R2編號(hào)No.
148 OCF3H 3-Me-1-Piz149 OCF3H 3，5-diMe-1-Piz150 OCF3H 2，5-diMe-1-Piz151 OCF3H 3，3-diMe-1-Piz152 OCF3H 4-Me-1-Piz153 OCF3H 3，4-diMe-1-Piz154 OCF3H 4-Et-1-Piz155 OCF3H 4-(2-HOEt)-1-Piz156 OCF3H 4-(2-MeOEt)-1-Piz157 OCF3H 4-(2-AcOEt)-1-Piz158 OCF3H 4-(2-NH2Et)-1-Piz159 OCF3H 4-(4-NH2Bz)-1-Piz160 OCF3H 4-HCO-1-Piz161 OCF3H 4-Ac-1-Piz162 OCF3H 4-(AcMe)-1-Piz163 OCF3H 4-(HOOCMe)-1-Piz164 OCF3H 4-(EtcMe)-1-Piz165 OCF3H 1-Diz166 OCF3H 4-Me-1-Diz167 OCF3H 3-oxo-1-Piz168 OCF3H 4-Me-3-oxo-1-Piz
表1(續(xù))化合物 R1R3R2編號(hào)No.
169 OCF3H 3-HO-1-Azt170 OCF3H 3-HO-1-Pyrd171 OCF3H 3-HO-4-MeO-1-Pyrd172 OCF3H 3，4-diMeO-1-Pyrd173 OCF3H 3-NH2-1-Azt174 OCF3H 3-NHMe-1-Azt175 OCF3H 3-NHEt-1-Azt176 OCF3H 3-(NH2Me)-1-Azt177 OCF3H 3-〔(NHMe)Me〕-1-Azt178 OCF3H 3-〔(NMe2)Me〕-1-Azt179 OCF3H 3-NH2-1-Pyrd180 OCF3H 3-NHMe-1-Pyrd181 OCF3H 3-NMe2-1-Pyrd182 OCF3H 3-(NH2Me)-1-Pyrd183 OCF3H 3-〔(NHMe)Me〕-1-Pyrd184 OCF3H 3-〔(NHEt)Me〕-1-Pyrd185 OCF3H 3-〔(NMe2)Me〕-1-Pyrd186 OCF3H 3-NH2-4-Me-1-Pyrd187 OCF3H 3-NH2-4-HO-1-Pyrd188 OCF3H 3-NH2-4-MeO-1-Pyrd189 OCF3H 3-NH2-4-EtO-1-Pyrd
表1(續(xù))化合物 R1R3R2編號(hào)No.
190 OCF3H 4-NH2-1-Pip191 OCF3H 4-NHMe-1-Pip192 OCF3H 3-NH2-1-Pip193 OCF3H 3-NHMe-1-Pip194 OCF3H 3-NMe2-1-Pip195 OCF3H 3-NH2-1-Azp196 OCF3H 3-NH2-3-Me-1-Pyrd197 OCF3H 1-Imid198 OCF3H 4-Me-1-Imid199 OCF3H Mor200 OCF3H Thz201 OCH2F H 3，3-diMe-1-Piz202 OCH2F H 4-Me-1-Diz203 OCH2F H 1-Piz204 OCH2F H 1-Diz205 OCH2F H 3-NH2-1-Pyrd206 OCH2F H 3-Me-1-Piz207 OCH2F H 4-Me-1-Piz208 OCH2F H 3-NH2-4-Me-1-Pyrd209 OCH2F H 3，5-diMe-1-Piz210 OCH2F H 3，4-diMe-1-Piz
表1(續(xù))化合物 R1R3R2編號(hào)No.
211 OCH2F H 3-NHMe-1-Pyrd212 OCH2F H 3-NMe2-1-Pyrd213 OCF3NH21-Piz214 OCF3NH23-Me-1-Piz215 OCF3NH23，5-diMe-1-Piz216 OCF3NH22，5-diMe-1-Piz217 OCF3NH23，3-diMe-1-Piz218 OCF3NH24-Me-1-Piz219 OCF3NH23，4-diMe-1-Piz220 OCF3NH24-Et-1-Piz221 OCF3NH24-(2-HOEt)-1-Piz222 OCF3NH24-(2-MeOEt)-1-Piz223 OCF3NH24-(2-AcOEt)-1-Piz224 OCF3NH24-(2-NH2Et)-1-Piz225 OCF3NH24-(4-NH2Bz)-1-Piz226 OCF3NH24-HCO-1-Piz227 OCF3NH24-Ac-1-Piz228 OCF3NH24-(AcMe)-1-Piz229 OCF3NH24-(HOOCMe)-1-Piz230 OCF3NH24-(EtcMe)-1-Piz231 OCF3NH21-Diz
表1(續(xù))化合物 R1R3R2編號(hào)No.
232 OCF3NH24-Me-1-Diz233 OCF3NH23-oxo-1-Piz234 OCF3NH24-Me-3-oxo-1-Piz235 OCF3NH23-HO-1-Azt236 OCF3NH23-HO-1-Pyrd237 OCF3NH23-HO-4-MeO-1-Pyrd238 OCF3NH23，4-diMeO-1-Pyrd239 OCF3NH23-NH2-1-Azt240 OCF3NH23-NHMe-1-Azt241 OCF3NH23-NHEt-1-Azt242 OCF3NH23-〔(NH2)Me〕-1-Azt243 OCF3NH23-(NHMeMe)-1-Azt244 OCF3NH23-〔(NMe2)Me〕-1-Azt245 OCF3NH23-NH2-1-Pyrd246 OCF3NH23-NHMe-1-Pyrd247 OCF3NH23-NMe2-1-Pyrd248 OCF3NH23-〔(NH2)Me〕-1-Pyrd249 OCF3NH23-〔(NHMe)Me〕-1-Pyrd250 OCF3NH23-〔(NHEt)Me〕-1-Pyrd251 OCF3NH23-〔(NMe2)Me〕-1-Pyrd252 OCF3NH23-NH2-4-Me-1-Pyrd
表1(續(xù))化合物 R1R3R2編號(hào)No.
253 OCF3NH23-NH2-4-HO-1-Pyrd254 OCF3NH23-NH2-4-MeO-1-Pyrd255 OCF3NH23-NH2-4-EtO-1-Pyrd256 OCF3NH24-NH2-1-Pip257 OCF3NH24-NHMe-1-Pip258 OCF3NH23-NH2-1-Pip259 OCF3NH23-NHMe-1-Pip260 OCF3NH23-NMe2-1-Pip261 OCF3NH23-NH2-1-Azp262 OCF3NH23-NH2-3-Me-1-Pyrd263 OCF3NH21-Imid264 OCF3NH24-Me-1-Imid265 OCF3NH2Mor266 OCF3NH2Thz267 OCH2F NH23，3-diMe-1-Piz268 OCH2F NH24-Me-1-Diz269 OCH2F NH21-Piz270 OCH2F NH21-Diz271 OCH2F NH23-NH2-1-Pyrd272 OCH2F NH23-Me-1-Piz273 OCH2F NH24-Me-1-Piz
表1(續(xù))化合物 R1R3R2編號(hào)No.
274 OCH2F NH23-NH2-4-Me-1-Pyrd275 OCH2F NH23，5-diMe-1-Piz276 OCH2F NH23，4-diMe-1-Piz277 OCH2F NH23-NHMe-1-Pyrd278 OCH2F NH23-NMe2-1-Pyrd279 OCHF2H 3-(HOMe)-1-Piz280 OCHF2NH23-(HOMe)-1-Piz281 OCHF2H 4-(SfoMe)-3-Me-1-Piz282 OCHF2NH24-(SfoMe)-3-Me-1-Piz283 OCHF2H 4-(AcEt)-1-Piz284 OCHF2NH24-(AcEt)-1-Piz285 OCHF2H 4-(AcEt)-3-Me-1-Piz286 OCHF2NH24-(AcEt)-3-Me-1-Piz在上面列出的化合物中，下列化合物是較佳的，也就是說編號(hào)為No.1，2，3，5，24，34，39，41，43，45，46，48，56，59，72，74，75，76，78，79，82，93，94，97，107，114，116，129，131，133，136，137，139，141，142，144，179，186，202，203，204，205，206，207，208，209，213，214，245，252，268，269，270，271，272，273，274，275，279，280，281，282，283，284，285和286的化合物較佳;而下列化合物更好，也就是說化合物編號(hào)為No.1，2，3，5，34，39，43，45，46，48，56，59，72，74，75，76，78，79，82，93，94，107，116，129，131，133，136，137，139，141，142，144，179和284。
下列化合物是最好的1.1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
2.1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
3.1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
5.1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
34.1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
74.5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
75.5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
76.5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
78.5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
93.5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-高哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
107.5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
139.5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氟甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;
144.5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-高哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。
上述的較佳和最佳化合物的藥理上可接受的鹽類，酯類和酰胺類也正是優(yōu)選的，更好的是它們的鹽類和酯類，而最好的是上述較佳的和最佳化合物的氫氯化物和甲磺酸鹽類。
概括地說，本發(fā)明的化合物可由一個(gè)化學(xué)式(Ⅵ)的化合物或它的活性衍生物或它的等效物同一個(gè)化學(xué)式(Ⅶ)的化合物或它的活性衍生物或它的等效物反應(yīng)來制備。其中，化學(xué)式(Ⅵ)的化合物為
(其中，R1和R3均按上述定義;X代表一個(gè)鹵素原子，最好是氟原子;R13代表一個(gè)氫原子或一個(gè)羧基保護(hù)基團(tuán)。);化學(xué)式(Ⅶ)的化合物為
(其中，R2按上述定義)。并且，如有必要，可使產(chǎn)物進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)去保護(hù)反應(yīng)，成鹽反應(yīng)，酯化反應(yīng)，酰胺化反應(yīng)。
R13代表任何在有機(jī)化學(xué)中熟知的用于這種類型的化合物的羧基保護(hù)性基團(tuán)，且它可用熟知的方法進(jìn)入此化合物中或從此化合物中消除(如果需要的話)，其方法在這里無需詳細(xì)說明。然而，R13優(yōu)選的是一個(gè)氫原子;或一個(gè)C1-C6的烷基，最好是C1-C4的烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基或己基;最佳的是一個(gè)氫原子，一個(gè)甲基或一個(gè)乙基。
R13另外也可來表示二氟化硼基團(tuán)(BF2)。在這種情況下，二氟化硼基團(tuán)通常與喹啉環(huán)上4-位的氧原子形成配位鍵。
制備本發(fā)明化合物的優(yōu)選的方法由反應(yīng)圖解A更詳細(xì)地說明
反應(yīng)圖解A
在上面化學(xué)式中，R1，R2，R3，X和R13均如前文定義。
在上面反應(yīng)流程圖中所示的反應(yīng)中，本發(fā)明的化學(xué)式(Ⅰ)的化合物可通過將化學(xué)式(Ⅵ)的化合物或化學(xué)式(Ⅸ)的二氟化硼螯合物與化學(xué)式(Ⅶ)的胺化合物分別在步驟A1和A3進(jìn)行反應(yīng)來制備。此反應(yīng)可以在反應(yīng)中有或沒有一種酸接合劑和存在或不存在一種溶劑的條件下完成。
化合物(Ⅵ)或(Ⅸ)的化合物與化學(xué)式(Ⅶ)的胺的摩爾比例并不嚴(yán)格要求，盡管我們一般比較喜歡使用等摩爾比的兩種試劑或一摩爾過量的胺。
使用溶劑時(shí)，對(duì)溶劑的性質(zhì)要求并不特別嚴(yán)格，只要它對(duì)反應(yīng)不起反作用就行。適宜的溶劑的例子包括疏質(zhì)子的極性溶劑，特別是亞砜，如二甲亞砜;或酰胺，如二甲基甲酰胺，六甲基磷酸三酰胺或二甲基乙酰胺;然而其它的溶劑也可使用，包括酮，如乙酮或甲乙酮;醚，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷;酯，如乙酸乙酯;醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇或丁醇;腈，如乙腈。在這些溶劑中，疏質(zhì)子極性溶劑是優(yōu)選的。
當(dāng)使用酸接合劑時(shí)，它的性質(zhì)同樣不是特別嚴(yán)格要求的，只要它對(duì)此反應(yīng)不起反作用就行。適宜的酸接合劑的例子包括叔胺，如1，8-二氮雜雙環(huán)-〔5.4.0〕-7-十一碳烯，1，5-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕-5-壬烯，三乙胺，三丁胺，吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶或是可力丁;以及無機(jī)堿，最好是堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;或堿金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉或叔丁醇鉀。所使用的酸接合劑的量與化學(xué)式(Ⅵ)或(Ⅸ)的化合物等摩爾或過量一摩爾為較佳，而最好是所述化學(xué)式(Ⅵ)或(Ⅸ)的化合物與所述酸接合劑的摩爾比為1∶1到1∶5。然而，當(dāng)使用上面提到的一種胺做酸接合劑時(shí)，使用大的過量為更可取，在這種情況下，它既作為酸接合劑又作為溶劑。既使不用酸接合劑本反應(yīng)也能順利地進(jìn)行，因?yàn)檫^量的化學(xué)式(Ⅶ)的胺可作為酸接合劑。
此反應(yīng)可在很寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，精確的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明來說并不苛刻要求，然而我們一般認(rèn)為溫度在0℃～200℃范圍內(nèi)此反應(yīng)易于進(jìn)行。
在化學(xué)式(Ⅷ)的化合物中，R13代表一個(gè)羧基保護(hù)基，它以后被去除以制備R13代表一個(gè)氫原子的相應(yīng)的化合物。這種去除過程可采用熟知的適合于R13代表的羧基保護(hù)基性質(zhì)的方法來實(shí)現(xiàn)。
當(dāng)反應(yīng)完成后，本發(fā)明所期望的化合物可用一般的方法處理以從反應(yīng)混合物中回收。而且，如果需要，可以用重結(jié)晶或各種色譜技術(shù)，特別是柱型色譜法這類常規(guī)技術(shù)來進(jìn)一步提純。
在步驟A2至步驟A6表示的反應(yīng)中，首先得到的是所希望的化學(xué)式(Ⅹ)化合物的螯合物，它再用乙醇水溶液或乙醇的堿性水溶液處理，則將它轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(Ⅰ)化合物的BF2X加成產(chǎn)物(Ⅺ)或化學(xué)式(Ⅰ)的化合物本身?；瘜W(xué)式(Ⅰ)化合物的BF2X加合物(Ⅺ)用堿處理，則很容易轉(zhuǎn)變成化合物(Ⅰ)本身。
可使用堿的例子包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬醇鹽，如甲醇鈉，乙醇鈉或叔丁醇鉀;和叔胺，如1，8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕-7-十一碳烯，1，5-二氮雜雙環(huán)-〔4.3.0〕-5-壬烯，三乙胺或4-二甲氨基吡啶。
化學(xué)式(Ⅰ)的化合物或它的BF2X加合物(Ⅺ)，如果需要，可用常規(guī)的技術(shù)將其轉(zhuǎn)化成所需的鹽。
將化學(xué)式(Ⅵ)的化合物轉(zhuǎn)化成化學(xué)式(Ⅸ)的二氟化硼的螯合物可通過，例如使其與氟硼酸或二氟化硼反應(yīng)來轉(zhuǎn)化，這種方法在日本專利申請(qǐng)公開(也就是公布對(duì)公眾查閱)No.67290/84中敘述。
由于在由R2代表的化合物的一部分上存在一個(gè)不對(duì)稱碳原子，因而所制備的化學(xué)式(Ⅰ)的化合物可以以旋光異構(gòu)體的混合物存在;或者，由于例如在由R2表示的雜環(huán)基團(tuán)上存在兩個(gè)或多個(gè)取代基，也可以是幾何異構(gòu)體的混合物存在(順式或反式)。在這種情況下，如果需要，可以制備此化合物(Ⅰ)的單一的異構(gòu)體，方法是通過用一種化合物作為化學(xué)式R2-H(Ⅶ)的起始原料，而此化合物預(yù)先已進(jìn)行旋光解析或分離，這樣得到所需化合物(Ⅰ)的相應(yīng)的旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。另外也可先制備化合物(Ⅰ)的旋光異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體的混合物，再用常規(guī)的技術(shù)將其解析或分離成單一的異構(gòu)體。
可以采用例如下述反應(yīng)路線圖B來制備作為前述反應(yīng)中的用作起始原料的化學(xué)式(Ⅵ)的化合物。
反應(yīng)路線圖B
反應(yīng)路線圖B(續(xù))
在上述化學(xué)式中R1，R3和X均按上述定義;
R3′代表氫原子或一個(gè)硝基(NO2)基團(tuán);
P17表示一個(gè)羧基保護(hù)基團(tuán)，正如已說明過的關(guān)于由R13代表的基團(tuán)一樣;
X1代表一個(gè)鹵素原子，如一個(gè)氟、氯、溴或碘基團(tuán);
R14和R15可以相同也可不同，每個(gè)都表示一個(gè)C1-C6的烷基，如以上例舉過的關(guān)于由R4代表的烷基基團(tuán)，或者R14和R15可以與它們相聯(lián)結(jié)的氮原子一起形成5員或6員的雜環(huán)基團(tuán)，其雜環(huán)中0或1位是一個(gè)其它的雜原子，它是選自于由氮、氧和硫的雜原子構(gòu)成的基團(tuán)組中的，此雜環(huán)基團(tuán)可以是沒有取代的或在硫雜原子上有一個(gè)或二個(gè)氧代取代基，這樣形成亞磺基或磺?；?
Ac代表乙酰基;
Et代表乙基;而Ts代表對(duì)甲苯磺?；?。
在每一步驟中的反應(yīng)的反應(yīng)條件和反應(yīng)完成后的處理在下面的制備中將更詳盡地描述。當(dāng)然，在這些制備中給出的反應(yīng)條件的細(xì)節(jié)僅僅是作為舉例而已，且可以理解到這些熟知的反應(yīng)可以以種種的不同方式進(jìn)行。
在步驟B8中，適宜的堿的例子包括堿金屬氫化物，諸如氫化鈉或氫化鉀;堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬醇鹽，如甲醇鈉或叔丁醇鉀。
在化學(xué)式(ⅩⅩ)的化合物中，R3′代表一個(gè)氫原子，此化合物可以是希望的化學(xué)式(Ⅵ)的化合物，或者它可在B9步驟中被水解得到化學(xué)式(ⅩⅪ)的游離酸。然而，當(dāng)R3′代表一個(gè)硝基，有必要將它還原成一個(gè)氨基并形成化學(xué)式(ⅩⅫ)的化合物;這可以是所希望的化合物或說它同樣可被水解得到化學(xué)式(ⅩⅪ)的化合物。
當(dāng)在此反應(yīng)路線圖中用起始原料的化學(xué)式(Ⅻ)的化合物中，R3′代表一個(gè)硝基時(shí)，這種化合物可通過對(duì)R3′代表一個(gè)氫原子的相對(duì)應(yīng)的化合物進(jìn)行硝化來制備，例如
作為對(duì)步驟B8，B10和B11的一種可供選擇的方法，如果R3′代表一個(gè)硝基，則化學(xué)式(ⅩⅨ)的化合物〔在下面反應(yīng)圖解中表示為化學(xué)式(ⅩⅨa)〕可被還原;則得到氨基化合物;且化學(xué)式(ⅩⅧ)的R3代表一個(gè)硝基的化合物〔在下面的反應(yīng)圖解中表示為化學(xué)式(ⅩⅧa)〕可被還原成相應(yīng)的氨基化合物;這些產(chǎn)物然后可按反應(yīng)路線圖B′中所示的方法處理
反應(yīng)路線圖B1
在上面的化學(xué)式中，R1，R14，R15，R17，X和X′均定義如前。
化學(xué)式(Ⅻ)一類化合物中，其中R3′代表一個(gè)氫原子及R′代表一個(gè)二氟甲氧基的化合物可按照反應(yīng)路線圖C所示制備，而其中R3′代表一個(gè)氫原子及R′代表一個(gè)三氟甲氧基的化合物可按反應(yīng)路線圖D所示制備
反應(yīng)路線圖C
反應(yīng)路線圖D
在以上化學(xué)式中，X與X′均定義如前，R16代表1個(gè)C1-C6烷氧基或一個(gè)氨基;Xa和Xb相同或不同，各自代表一個(gè)鹵素原子，例如氯、溴或碘原子，但不是氟原子。
在反應(yīng)圖解C中，以Xa-CH2F化學(xué)式的化合物代替Xa-CHF2化學(xué)式的化合物時(shí)，則能制備出在3-位置上具有一個(gè)單氟甲氧基的相應(yīng)化合物來。
2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸以及在2-及4-位置上有其它鹵素原子的相應(yīng)化合物都可在這些反應(yīng)圖中用作起始原料，它們可在水介質(zhì)中，如水或溶劑的水溶液中如下所示通過加熱已知化合物，3，5，6-三氟-4-羥基苯二甲酸，或在3-及5-位置上有其它鹵素原子的相應(yīng)化合物經(jīng)脫羧化而制得
本發(fā)明的化合物具有強(qiáng)的抗細(xì)菌活性。以瓊脂平片稀釋方法檢驗(yàn)表明其對(duì)寬范圍病原菌有極好的生長(zhǎng)抑制作用，包括革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌，如金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus或腸球菌種(Entercoccus)，以及革蘭氏陰性細(xì)菌，如大腸桿菌(Escherichiacoli，痢疾桿菌，志賀桿菌屬(Shigella)、肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae)、粘液霉菌(Myxomycetes)、鋸桿菌屬(Serratia)、腸菌(Enterobacter)、沙門桿菌(Salmonella)或綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)，其中包括正常的抗性菌株。
本發(fā)明的化合物根據(jù)打算使用的途徑，可作為普通藥的配方投藥。例如，用作口服時(shí)，它們可配制成粉劑、粒劑、片劑、膠囊、糖漿或類似的口服配方，這些都可以將此活性化合物與載體、賦形劑或稀釋劑等，如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、甘露糖醇、碳酸鈣、磷酸鈣、氯化鈉或硼酸相混合而制成。對(duì)于非腸道用藥，他們可配制成適合于例如靜脈或肌肉注射的普通注射劑。劑量則根據(jù)病人的失調(diào)的性質(zhì)、用藥途徑，以及病人的癥狀、年齡及體重而變化;然而，對(duì)成年病人而言，口服的適宜劑量為每日100毫克至1000毫克，可以一次服用或分次服用。
本發(fā)明以下面的實(shí)施例進(jìn)一步闡述，這些實(shí)施例說明本發(fā)明的各種化合物的制備。在制備各節(jié)中述及應(yīng)用于這些實(shí)施例中的某些起始原材的制備。本發(fā)明的某些化合物的活性則由隨后的生物活性數(shù)據(jù)表明之。
制備13-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔(ⅩⅩⅤ)，X＝X′＝F〕(酯路線)1(a)2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅣ)，X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕
將5毫升濃硫酸加入到溶有20.0克(0.104摩爾)2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸〔(ⅩⅩⅢ)，X＝X′＝F〕(按制備13所述制備)的500毫升的乙醇中，將此混合物回流加熱4小時(shí)，然后在減壓下蒸餾除去乙醇，并用乙酸乙酯萃取殘余物。依次用碳酸氫鈉的飽和水溶液和水洗滌萃取物后，在無水硫酸鈉上方干燥它，然后經(jīng)減壓蒸發(fā)濃縮，則給出16.9克2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸乙酯的無色粉末。
質(zhì)譜(CI)m/e 221(M++1)，175(M+-OC2H5)。(“CI”指的是“化學(xué)電離”)。
1(b)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅥ)，X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕將1.76克(0.044摩爾)的氫氧化鈉在礦物油中所生成的60%(重量/重量)的懸浮液在攪拌和冰冷卻的情況下，一小份一小份地加到8.83克(0.04摩爾)2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅣ)，X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕〔按上述的(a)步驟制備〕溶在40毫升二甲基甲酰胺中所形成的溶液內(nèi)，加畢，在冰冷卻的情況下再攪拌30分鐘。當(dāng)攪拌結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到200毫升的不銹鋼高壓釜中，往其中加入含28.0克(0.32摩爾)氯二氟甲烷的100毫升二甲基甲酰胺溶液中，再將此混合物在壓力下于95～100℃攪拌5小時(shí)。當(dāng)攪拌結(jié)束時(shí)，減壓蒸餾除去二甲基甲酰胺，加水入殘余物中，用甲苯萃取殘余物，萃取物用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑，將此殘余物用硅膠柱型色譜法處理，以甲苯作為洗提液，則給出4.85克的無色液體狀的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯。質(zhì)譜(CI)m/e 271(M++1)，225(M+-OC2H5)。
1(c)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔(ⅩⅩⅤ)，X＝X′＝F〕將20毫升的6%(重量/體積)的氫氧化鈉水溶液加入到溶有5.79克(0.021摩爾)的3-三氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅥ)，X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕〔按上述步驟(b)制備〕的40毫升的乙醇中，將此混合物在室溫下放置一夜。然后加入3.5毫升的濃鹽酸水溶液對(duì)此反應(yīng)混合物進(jìn)行酸化，又經(jīng)減壓濃縮后，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。萃取液用水洗滌，并在無水硫酸鈉上方干燥，此后通過減壓蒸餾去除溶劑，則給出5.22克三-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸的無色粉末，在68-70℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e 243(M++1)，225(M+-OH)，223(M+-F)，192(M+-CF2)，175(M+-CF2-OH)。
核磁共振譜(CDCl3，δPPm)6.67(1H，三重譜線，J＝72Hz);
7.83(1H，二重譜線);
10.74(1H，寬譜線)。
制備23-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔(ⅩⅩⅤ)，X＝X′＝F〕(酰胺路線)2(a)2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酰胺〔(ⅩⅩⅣ)，X＝X′＝F，R16＝NH2〕將300毫升的亞硫酰氯加到溶有100.0克(0.52摩爾)2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸〔(ⅩⅩⅢ)，X＝X′＝F〕(按制備13所述制備)的400毫升苯的溶液中，再將此混合物回流加熱3小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，在減壓下蒸餾除去溶劑和過量的亞硫酰氯，則給出2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酰氯，在攪拌和冰冷卻情況下將此氯化物全部滴入到1500毫升28%〔重量/體積〕的氨水溶液中，然后將此混合物再攪拌2小時(shí)。攪拌結(jié)束后，使此混合物在室溫下放置過夜，之后，加入稀的鹽酸水溶液酸化之。然后用乙酸乙酯萃取此反應(yīng)混合物，用水洗滌萃取物并用無水硫酸鈉干燥它。在減壓下蒸餾除去溶劑，則給出88.2克的2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酰胺的無色粉末，它在153～155℃熔化。質(zhì)譜(CI)m/e 192(M++1)，175(M+-NH2)。
2(b)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰胺〔(ⅩⅩⅥ)，X＝X′＝F，R16＝NH2〕將5.00克(0.026摩爾)2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酰胺〔(ⅩⅩⅣ)，X＝X′＝F，R16＝NH2〕〔按上面步驟(a)所述制備〕溶于130毫升二甲基甲酰胺中，然后向所得溶液中加入4.70克(0.034摩爾)碳酸鉀和6.8克(0.079摩爾)氯二氟甲烷，將此混合物于壓力釜中在100℃攪拌3小時(shí)。攪拌完畢，向反應(yīng)混合物中加入500毫升水，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取物，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。使此殘余物經(jīng)硅膠柱型色譜法處理，以甲苯和乙酸乙酯的1∶1體積比的混合物作洗提液，則給出5.08克無色針狀的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰胺，它于102～104℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e 242(M++1)，225(M+-NH2)。
2(c)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔(ⅩⅩⅤ)，X＝X′＝F〕將含6.60克(0.096摩爾)的亞硝酸鈉水溶液30毫升，在攪拌和冰冷卻的條件下緩慢地滴入到在20毫升濃硫酸水溶液中含有15.53克(0.064摩爾)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰胺〔(ⅩⅩⅥ)，X＝X′＝F，R16＝NH2〕〔按上面步驟(b)所述制備的〕的懸浮液中，將此混合物在回流下加熱30分鐘，加熱完畢時(shí)，將它冷卻至室溫，然后加入50毫升水。用二氯甲烷對(duì)此反應(yīng)混合物進(jìn)行萃取，萃取物用水洗滌并用無水硫酸鈉干燥，再在減壓下蒸餾除去溶劑，則給出15.59克3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸的無色粉末。
此化合物的熔點(diǎn)、質(zhì)譜和核磁共振譜之?dāng)?shù)據(jù)與通過制備1中的酯路線所得者相同。
制備33-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔(ⅩⅩⅤ)，X＝X′＝F〕(直接方法)在冰冷卻條件下，向在5毫升水中溶解了2.18克(0.052摩爾)氫氧化鈉所得的溶液中，分批地先加入20毫升二甲基甲酰胺，后加入4.97克(0.026摩爾)2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸〔(ⅩⅩⅢ)，X＝X′＝F〕。此后在冰冷卻條件下將此溶液攪拌30分鐘。將此反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移入200毫升不銹鋼高壓釜中，再向其中加入含24.0克(0.277摩爾)氯二氟甲烷的100毫升二甲基甲酰胺。然后將此混合物在有壓力下于100～110℃攪拌5小時(shí)。攪拌完畢時(shí)，將此反應(yīng)混合物倒入水中，并用三氯甲烷萃取。將三氯甲烷萃取物用水洗滌并用無水硫酸鈉干燥;然后減壓蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物通過硅膠柱型色譜法提純，用乙酸乙酯與乙醇的9∶1體積比的混合物作洗提液，則給出2.00克的無色粉末狀的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸。
此化合物的熔點(diǎn)、質(zhì)譜和核磁共振譜數(shù)據(jù)均與通過制備1中的酯路線所得者相同。
制備42，4，5-三氟-3-三氟代甲氧基苯甲酸〔(ⅩⅩⅨ)，X＝X′＝F〕4(a)3-溴二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅦ)，X＝X′＝F，Xa＝Br，R16＝C2H5O〕1.0克(0.025摩爾)的氫氧化鈉在礦物油中的60%(重量比)懸浮體在有攪拌和冰冷卻條件下以小份量方式添加到溶于20毫升二甲基甲酰胺的5.0克(0.023摩爾)的2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅣ)，X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕(如在制備1(a)中所述方法制備)所形成的溶液中，在添加結(jié)束后，將此混合物在冰冷卻條件下再攪拌30分鐘。此后，將130毫升的含有28.0克(0.13摩爾)的二溴二氟甲烷的二甲基甲酰胺加入，并將此混合物在室溫下攪拌23小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，將此反應(yīng)混合物傾入到300毫升的水中，并用甲苯萃取，將此萃取物用水洗滌并在無水硫酸鈉上干燥，然后將溶劑通過減壓蒸餾除去，用甲苯作為洗提液對(duì)此殘留物進(jìn)行硅膠柱型色譜法，則獲得5.60克的3-溴二氟甲氧基-2，4，5-三氟代苯甲酸乙酯，為無色液體。
質(zhì)譜(CI)m/e 351(M++3)，349，(M++1)。
4(b)2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅧ)，X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕1.50克(0.0043摩爾)3-一溴二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅦ)，X＝X′＝F，Xa＝Br，R16＝C2H5O〕(按上述步驟(a)制備〕溶解在10毫升甲苯中，又將2.50克(0.013摩爾)的四氟代硼酸銀加入其中，將此混合物在暗處回流加熱8小時(shí)，同時(shí)加以攪拌。在這段時(shí)間結(jié)束后，將此反應(yīng)混合物過濾，并用水對(duì)濾液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并通過減壓蒸發(fā)濃縮。對(duì)此殘留物進(jìn)行硅膠柱型色譜法，采用甲苯作洗提液，則得到1.12克無色液體狀的2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸乙酯。
質(zhì)譜(CI)m/e 289(M++1)，269(M+-F)。
4(c)2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸〔(ⅩⅩⅨ)，X＝X′＝F〕將19.3毫升(0.0193摩爾)的1N氫氧化鈉水溶液加入到在100毫升乙醇內(nèi)溶有5.05克(0.0175摩爾)的2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸乙酯〔(ⅩⅩⅧ)，X＝X′＝F，R16＝C2H5O〕(按上述步驟(b)制備〕的溶液中，然后將此混合物在室溫下放置2小時(shí)。這段時(shí)間結(jié)束后，往其中加入19.3毫升的1N鹽酸水溶液，此后在減壓下蒸發(fā)濃縮此反應(yīng)混合物。然后用乙酸乙酯萃取殘留物，萃取物用水洗滌之，并在無水硫酸鈉上干燥，再在減壓下蒸發(fā)至干態(tài)，則得到3.98克無色粉狀的2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸。
質(zhì)譜(CI)m/e 261(M++1)，243(M+-OH)。
核磁共振譜(CDCl3，δPPm)7.88(1H，多重譜線)。
制備53-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸〔(Ⅻ)，R′＝-OCHF2，R3′＝NO2，X＝X′＝F〕將20毫升濃硝酸水溶液(d＝1.42)，在同時(shí)有攪拌和水冷卻下滴加到由15.0克(0.062摩爾)的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔(ⅩⅩⅤ)，X＝X′＝F〕(按制備1，2或3中所述方法制備)溶解在40毫升的濃硫酸水溶液中所組成的溶液中，將此混合液在60℃下攪拌7小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，放置使其冷卻至室溫，然后將此反應(yīng)混合物傾入到冰水中，并用乙醚萃取。此萃取物用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，再在無水硫酸鈉上干燥，然后在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，則得到16.6克3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸，是黃色粉末，在77-80℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e 287(M+)，243(M+-CO2)。
制備61-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅩ，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝F〕6(a)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰丙二酸二乙酯〔(ⅩⅣ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕將15毫升的亞硫酰氯加入到由5.22克(0.0216摩爾)的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酸〔(Ⅻ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，X＝X′＝F〕(按制備1，2或3所述方法制備)溶解在300毫升苯中所組成的溶液中，并將此混合液在回流下加熱3小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，將苯和過量的亞硫酰氯通過減壓蒸餾除去，則得到3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰氯〔(ⅩⅢ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，X＝X′＝F〕。
同時(shí)，制備乙氧基鎂丙二酸二乙酯在乙醚中的懸浮液。該懸浮液是由2.80克(0.0238摩爾)的乙醇鎂和3.81克(0.0238摩爾)的丙二酸二乙酯在60毫升的無水乙醚中所組成的混合液，通過在攪拌下回流加熱1小時(shí)而制備。然后將按上述制備的3-二氧甲基-2，4，5-三氟苯甲酰氯溶解在50毫升無水乙醚所組成的溶液，在攪拌及室溫條件下滴加到該懸浮液中，此后將此混合液在室溫下繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將35毫升1N鹽酸水溶液加到此反應(yīng)混合物中，并對(duì)此混合物進(jìn)行劇烈攪拌，然后再分離有機(jī)層，并用水洗滌，再在無水硫酸鈉上方干燥，最后通過減壓蒸發(fā)去除溶劑，則得到7.07克的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰丙二酸二乙酯〔(ⅩⅣ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕，是棕色液體。
質(zhì)譜(CI)m/e385(M++1)，339(M+-OC2H5)。
6(b)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯〔(ⅩⅤ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕將全部的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰丙二酸二乙酯〔(ⅩⅣ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕(按上述步驟(a)方法制備)溶解在200毫升的二噁烷中，然后將4.52克(0.0238摩爾)的對(duì)甲苯磺酸-水合物加入到所得到的溶液中，然后將此混合物在回流下加熱6小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，通過減壓蒸發(fā)濃縮此反應(yīng)混合液，再將100毫升水和2.52克(0.03摩爾)的碳酸氫鈉加到此殘余物中，所得混合物以乙酸乙酯萃取。將萃取物用水洗滌，并在無水硫酸鈉上方干燥，然后通過減壓蒸餾去除溶劑，則獲得5.66克的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯，是紅棕色液體。
質(zhì)譜(CI)m/e 313(M++1)，225(M+-CH2COOC2H5)。
6(c)3-環(huán)丙基氨基-2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲?；?丙烯酸乙酯〔(ⅩⅨ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕將20毫升醋酸酐和6毫升原甲酸乙酯加入到按上述步驟(b)中制備的全部的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰乙酸乙酯〔(ⅩⅤ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕中，在對(duì)此混合物在回流下加熱2小時(shí)后，通過減壓蒸發(fā)除去過量的醋酸酐和原甲酸乙酯，將殘余物溶在200毫升二氯甲烷中，在攪拌和冰冷卻條件下，再滴入1.25克(0.022摩爾)環(huán)丙胺，在冰冷卻條件下再繼續(xù)攪拌1小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，將此反應(yīng)混合物通過減壓蒸發(fā)濃縮，并對(duì)殘余液施用硅膠柱型色譜法，使用9∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯的混合液作洗提液，得到3.29克3-環(huán)丙基氨基-2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲?；?丙烯酸乙酯，是一種琥珀色液體。
質(zhì)譜(CI)m/e 380(M++1)，225〔M+-cPr-NH-CH＝C(COOEt)〕。
6(d)1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅩ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝F〕將全部的3-環(huán)丙氨基-2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯〔(ⅩⅨ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕〔按上述步驟(c)制備〕溶解在150毫升無水乙醚中，然后將0.39克(0.0098摩爾)的60%(重量比)的氫氧化鈉在礦物油中的懸浮液，在室溫及攪拌條件下，分批添加到所得到的溶液中。在添加完畢后，在室溫下再繼續(xù)攪拌1小時(shí)，此后在劇烈攪拌下通過加入1N鹽酸水溶液將此溶液酸化。此反應(yīng)物按順序經(jīng)過濾、水洗和乙醚洗滌，得到1.44克1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，是無色針狀物，在224～226℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e 360(M++1)。
制備71-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〔(ⅩⅪ)，R1＝-OCHF2，R3＝H，X＝F〕將9毫升醋酸、1.2毫升濃硫酸和7毫升水加入到1.40克(0.0039摩爾)的1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅩ)，R1＝-OCHF2，R3′＝H，R17＝C2H5，X＝F〕(按制備6中所述制備的)中，并將混合液在回流下加熱1小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，將其冷卻至室溫并倒入冰水中，按順序通過過濾收集沉淀結(jié)晶體，用水洗，用乙醚洗滌，得到1.09克1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，是無色針狀物，在202～207℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e 332(M++1)。
元素分析按C14H9F4NO4計(jì)算的C，50.77%;H，2.74%;N，4.23%，得到的C，50.53%;H，2.79%;N，4.06%。
制備81-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物〔(Ⅸ)，R1＝-OCHF2，R3＝H，X＝F〕
將5.63克三氟化硼合乙醚加入到由9.50克(0.0265摩爾)的1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(Ⅵ)，R1＝-OCHF2，R3＝H，R13＝C2H5，X＝F〕(如在制備6中所述制備)溶解在150毫升甲基異丁酮中所形成的溶液中，此混合物在回流下加熱6小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，用冰將此混合物冷卻，按順序通過過濾收集沉淀結(jié)晶，再用乙醚洗及用三氯甲烷洗滌，得到6.15克的1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物，是無色粉末，在225～233℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e 380(M++1)。
元素分析按C14H8BF6NO4·1/2H2O計(jì)算的C，43.33%;H，2.34%;N，3.61%，得到的C，43.06%;H，2.09%;N，3.78%。
制備91-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(Ⅵ)，R1＝-OCF3，R3＝H，R13＝C2H5，X＝F〕下列工藝類似于在制備6中所述的工藝，不同的是使用6.02克2，4，5-三氟-3-三氟甲氧基苯甲酸(如在制備4中所述的方法制備)〔(ⅩⅩⅨ)，X＝X′＝F〕?？色@得2.41克的1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，是無色針狀物，在160-161℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e 378(M++1)。
制備101-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物〔(Ⅸ)，R1＝-OCF3，R3＝H，X＝F〕按照類似于在制備8中所述的工藝，不同的是使用2.10克的1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(Ⅵ)，R1＝-OCF3，R3＝H，R13＝C2H5，X＝F〕(如在制備9中所述制備)，制得1.82克1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-三氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物，是無色粉末狀，在266-271℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e 398(M++1)。
元素分析按C14H7BF7NO4·1/2H2O計(jì)算的C，41.42%;H，1.99%;N，3.45%。
得到的C，41.26%;H，1.69%;N，3.57%。
制備115-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〔(ⅩⅩⅡ)，R1＝-OCHF2，R17＝H，X＝F〕11(a)(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲?；?丙二酸乙酯〔(ⅩⅣ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕將40毫升的亞硫酰氯加入到含有15.97克(0.056摩爾)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酸〔(Ⅻ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，X＝X′＝F〕的50毫升的苯的溶液中，然后將此混合液在回流下加熱2小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，將苯和過量的亞硫酰氯通過減壓蒸餾除去，則得到16.50克3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰氯〔(ⅩⅢ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，X＝X′＝F〕。
同時(shí)，用含有6.82克(0.058摩爾)的乙醇鎂和9.35克(0.058摩爾)的丙二酸二乙酯的150毫升無水乙醚混合物，在攪拌及回流條件下加熱2小時(shí)制備乙氧基鎂丙二酸二乙酯在乙醚中的懸浮液。
將按上述制備的全部的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰氯〔(ⅩⅢ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，X＝X′＝F〕溶解在150毫升的無水乙醚中，在室溫有攪拌情況下將此溶液滴加到乙氧基鎂丙二酸二乙酯的懸浮液中。然后將所得到的混合物在室溫下再攪拌2小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，將100毫升1N鹽酸水溶液加入到此反應(yīng)混合液中，并在劇烈攪拌此混合物后，將有機(jī)層分離，用水洗滌后再在無水硫酸鈉上方干燥，經(jīng)減壓蒸發(fā)除去溶劑，則獲得31.2克(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲?；?丙二酸二乙酯〔(ⅩⅣ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕，是紅色液體。
質(zhì)譜(CI)m/e 430(M++1)，384(M+-OEt)，270〔M+·CH(COOEt)2〕。
11(b)3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲?；宜嵋阴ァ?ⅩⅤ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕將按上述步驟(a)制備的全部的(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲?；?丙二酸二乙酯〔(ⅩⅣ)，R1＝OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕溶解于300毫升的二噁烷中，并將10.6克(0.056摩爾)的對(duì)甲苯磺酸一水合物加入到所得到的溶液中。然后將混合液在回流下加熱4小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，通過減壓蒸發(fā)濃縮此反應(yīng)混合物。將150毫升的水和4.7克(0.056摩爾)的碳酸氫鈉加入到殘余液中，接著用甲苯對(duì)此殘余液萃取。萃取液用水洗滌，并在無水硫酸鈉上干燥，溶劑通過減壓蒸餾除去，則得到19.4克的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基乙酸乙酯，是紅色液體。
質(zhì)譜(CI)m/e358(M++1)，312(M+-OEt)，270(M+-CH2CO2Et)
11(c)2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯〔(ⅩⅥ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕將38毫升的醋酸酐和11毫升的原甲酸乙酯加入到上述步驟(b)中制備的全部的3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲?；宜嵋阴ァ?ⅩⅤ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕中，然后將此混合物在回流下加熱3小時(shí);過量的醋酸酐和原甲酸乙酯然后通過減壓蒸發(fā)除去，則得到20.6克的2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯，是紅色液體。
質(zhì)譜(CI)m/e414(M++1)，367(M+-NO2)。
11(d)3-環(huán)丙基氨基-2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲?；?丙烯酸乙酯〔(ⅩⅨ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕將按上述步驟(c)制備的全部2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲?；?-3-乙氧基丙烯酸乙酯〔(ⅩⅥ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕溶解在500毫升的二氯甲烷中，將3.5克(0.06摩爾)的環(huán)丙胺滴加到所得到的溶液中，同時(shí)攪拌并用冰冷卻。然后將此混合物攪拌一小時(shí)，同時(shí)用冰冷卻，之后，保持在室溫下再攪拌1小時(shí)，再通過減壓蒸發(fā)去除溶劑。對(duì)所得到的殘余液用硅膠柱型色譜法，采用體積比為9∶1的甲苯和乙酸乙酯的混合物作為洗提液，則得到19.8克的3-環(huán)丙氨基-2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基)-丙烯酸乙酯，是一種黃色粉末，在105-106℃時(shí)熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e425(M++1)，379(M+-OEt)。
11(e)1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-5-硝基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅩ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝F〕將1.0克(0.0034摩爾)的3-環(huán)丙氨基-2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙酯〔(ⅩⅨ)，R1＝-OCHF2R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝X′＝F〕(按上述步驟(d)制備)溶解在10毫升的四氫呋喃中，再將0.094克(0.0024摩爾)的60%(重量比)的氫氧化鈉在礦物油中的懸浮液加入到所得到的混合液中。然后對(duì)此混合液在室溫下攪拌1小時(shí)，接著加入1N鹽酸水溶液，并對(duì)此混合液進(jìn)行劇烈的攪拌以使整個(gè)混合液酸化。按順序?qū)Τ恋淼慕Y(jié)晶通過過濾收集，接著用水和用乙醚洗滌，得到0.6克1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-5-硝基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，是一種淺黃色粉末，在262-268℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e405(M++1)，358(M+-NO2)。
核磁共振譜(六氘化的二甲亞砜，δPPm)1.05(4H，多重譜線);
1.22(3H，三重譜線);
3.91(1H，多重譜線);
4.18(2H，四重譜線);
7.24(1H，三重譜線，J＝72Hz);
8.56(1H，單譜線)。
11(f)5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅫ)，R1＝-OCHF2，R17＝C2H5，X＝F〕將3.0克(0.0074摩爾)的1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-5-硝基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅩ)，R1＝-OCHF2，R3′＝NO2，R17＝C2H5，X＝F〕〔如上述步驟(e)制備的〕，通過加熱溶解在800毫升的乙酸中。然后將0.75克的5%(重量比)的附著于碳上的鈀加入到溶液中，并在氫氣流下將此混合物在70-80℃攪拌3小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，對(duì)此反應(yīng)混合物過濾，并通過減壓蒸發(fā)濃縮此濾液。殘余液用乙醚洗滌，則得到1.78克的5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯，是無色粉末，在295-296℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e375(M++1)，329(M+-OEt)。
11(f′)5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅫ)，R1＝-OCHF2，R17＝C2H5，X＝F〕制備11(f)的化合物也是通過下述方法合成。
將33.63克(0.079摩爾)的3-環(huán)丙氨基-2-(3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟-6-硝基苯甲?；?-丙烯酸乙酯〔(ⅩⅨa)X＝X′＝F，R1＝-OCHF2，R17＝C2H5〕加熱溶解在1300毫升乙醇中，有8.4克的5%(重量比)的附著在碳上的鈀存在下，并在室溫及攪拌條件下，向此溶液通氫氣流40分鐘。在這段時(shí)間結(jié)束后，過濾反應(yīng)混合物，并通過減壓蒸發(fā)濃縮此濾液，然后對(duì)所得的殘余液采用硅膠柱型色譜法提純，用9∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯的混合液作為洗提液，則制得25.1克的3-環(huán)丙氨基-2-(6-氨基-3-二氟甲氧基-2，4，5-三氟苯甲?；?丙烯酸乙酯〔(ⅩⅨb)X＝X′＝F，R1＝OCHF2，R17＝C2H5)，是淡黃色粉末，在103-104℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e395(M++1)。
將上述制備的全部的3-環(huán)丙氨基-2-(6-氨基-3-二氟甲氧基-2，4，6-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯溶解在340毫升的四氫呋喃中，并將3.82克(0.096摩爾)的氫氧化鈉在礦物油中的60%(重量比)的分散液在冰冷卻下緩慢地加入上面所得到的溶液中。然后將此混合物先在相同溫度下攪拌30分鐘，然后在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，在劇烈攪拌下，加入96毫升1N鹽酸水溶液對(duì)此反應(yīng)混合物進(jìn)行酸化。按順序先過濾收集生成的沉淀，再用水和用乙醇進(jìn)行洗滌，則得到18.76克5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅫ)，R1＝-OCHF2，R17＝C2H5，X＝F〕，是一種無色粉末，在295-296℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e375(M++1)。
11(g)5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〔(ⅩⅪ)，R1＝-OCHF2，R3＝NH2，X＝F〕將由3.58克(0.0096摩爾)的5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯〔(ⅩⅫ)，R1＝-OCHF2，R17＝C2H5，X＝F〕〔制備如上步驟(f)及(f′)所述〕，21毫升醋酸，2.8毫升濃硫酸和15毫升水所組成的懸浮液在回流及攪拌下加熱1小時(shí)，然后讓它放置冷卻，隨后將水加入此反應(yīng)混合物中，按順序通過過濾將不溶解物質(zhì)除去，再用水和用乙醚洗滌，則得到3.0克5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，是一種淺黃綠色粉末，在284-286℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e347(M++1)，329(M+-OH)，302(M+-CO2)。
核磁共振譜(六氘化二甲亞砜，δPPm)0.8-1.2(4H，多重譜線);
3.92(1H，多重譜線);
7.05(1H，三重譜線，J＝73Hz);
7.92(2H，寬單譜線);
8.62(1H，單譜線)14.25(1H，單譜線)元素分析按C14H10F4N2O4計(jì)算的
C，48.57%;H，2.91%;N，8.09%。
得到的C，48.45%;H，2.53%;N，8.03%。
制備125-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物〔(Ⅸ)，R1＝-OCHF2，R3＝NH2，X＝F〕將0.96克的三氟化硼合二乙醚加入到由1.17克(0.0034摩爾)的5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〔(ⅩⅪ)，R1＝-OCHF2，R3＝NH2，X＝F或(Ⅵ)，R1＝-OCHF2，R3＝NH2，R13＝H，X＝F〕(制備按制備11所述)和30毫升甲基異丁基酮所組成的混合物中，并將此混合物回流加熱6小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，此混合物用冰冷卻，從反應(yīng)混合物中沉淀出的結(jié)晶通過過濾來收集，接著用乙醚洗滌，這樣則提供了1.29克的5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物，是黃色晶體，熔化溫度不低于300℃。
質(zhì)譜(CI)m/e 395(M++1)。
元素分析按C14H9BF6N2O4計(jì)算的C，42.68%;H，2.30%;N，7.11%。
得到的C，42.29%;H，2.20%;N，7.08%。
制備132，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸〔(ⅩⅩⅢ)，X＝X′＝F〕將2700克的3，5，6-三氟-4-羥基苯二甲酸和6升水放置于一高壓釜中，然后將此混合液在氮?dú)鈿夥障略?40℃加熱3小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，將此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并通過減壓蒸發(fā)濃縮以沉淀出結(jié)晶，將此沉淀結(jié)晶通過過濾收集，用三氯甲烷洗滌并干燥之，則得到1623克2，4，5-三氟-3-羥基苯甲酸〔(ⅩⅩⅢ)，X＝X′＝F〕，是一種無色粉末，在144-146℃熔化。
質(zhì)譜m/e 192(M+)。
核磁共振譜(CD3OD，δ PPm)4.94(1H，寬單譜線);
7.25(1H，多重譜線)。
制備14(2S)-甲基哌嗪14(a)N-氰甲基-L-丙氨酸乙酯將10毫升水，再將3.2克(0.065摩爾)氰化鈉加入到10克(0.065摩爾)L-丙氨酸乙酯氫氯化物中，然后將5.3克(0.065摩爾)的37%(重量比)的甲醛水溶液滴加到此混合物中，在添加過程中，反應(yīng)溫度上升到近40℃。隨后將所得到的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，此后在相同溫度下使溶液靜置一夜。接著將此反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，并將此有機(jī)萃取物用飽和的碳酸氫鈉水溶液和用水順次洗滌。將洗滌后的萃取物在無水硫酸鈉上方干燥，并通過減壓蒸發(fā)濃縮，殘余液使用柱型色譜法通過硅膠而被提純，采用9∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯的混合物作為洗提液，則提供了5.6克N-氰甲基-L-丙氨酸乙酯，是一種無色的油。
質(zhì)譜(CI)m/e157(M++1)，130(M+-CN)。
核磁共振譜(CDCl3)δPPm1.28(3H，三重譜線，J＝6Hz);
1.33(3H，二重譜線，J＝6Hz);
2.15(1H，單譜線);
3.45(1H，四重譜線，J＝6Hz);
3.60(2H，單譜線);
4.20(2H，四重譜線，J＝6Hz)。
14(b)(3S)-甲基-2-氧代哌嗪將由5.0克(0.321摩爾)N-氰甲基-L-丙氨酸乙酯〔制備按上述步驟(a)所述〕，5.6克含有4%(重量比)氨水的乙醇和1.38克阮來鎳所組成的混合物放到一高壓釜中，在其中將此混合物在氫壓力為50Kg/Cm2下在90℃攪拌2小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，通過過濾除去催化劑，通過減壓蒸發(fā)從濾液中脫除溶劑。殘余物使用柱型色譜法通過硅膠來提純，采用1∶20體積比的甲醇和三氯甲烷的混合物作為洗提液，則得到2.8克(3S)-甲基-2-氧代哌嗪，是無色結(jié)晶。
質(zhì)譜(CI)m/e 115(M++1)。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm
1.40(3H，二重譜線，J＝6Hz);
1.78(1H，單譜線);
2.9-3.6(5H，多重譜線);
7.00(1H，寬線)。
14(c)(2S)-甲基哌嗪將2.29克(0.020摩爾)的(3S)-甲基-2-氧代哌嗪〔如在上述步驟(b)中制備的〕在35毫升的四氫呋喃中形成的溶液滴加到一種由1.53克(0.040摩爾)的氫化鋰鋁在35毫升四氫呋喃中形成的懸浮液中，對(duì)此混合物回流加熱5小時(shí)，然后使其冷卻，接著在冰冷卻下加少量水入此反應(yīng)混合物中以分解任何過量的還原劑，然后過濾此反應(yīng)混合物，并使其濾液同10毫升濃鹽酸水溶液相混合，再在減壓下蒸發(fā)至干態(tài)。此殘余物用乙醚和乙醇的混合物研制，則得到2.73克二氫氯化(2S)-甲基哌嗪，是一種無色粉末。將它溶解在10毫升水中，通過加入10%(重量/體積)的氫氧化鈉水溶液將此水溶液的PH值調(diào)節(jié)到大于10的數(shù)值，然后用三氯甲烷萃取此水溶液，再將三氯甲烷萃取液在無水硫酸鈉上方干燥，通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，再通過真空蒸餾此殘余物獲得1.30克的(2S)-甲基哌嗪，是無色針狀物。以高壓液相色譜分析〔使用GITC(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃型葡萄糖基異硫氰酸鹽)衍生物〕確定此產(chǎn)物是一種具有光學(xué)純度為98.5%的S異構(gòu)體。
質(zhì)譜(CI)m/e 101(M++1)。
核磁共振譜(CDCl3)δ PPm
1.00(3H，二重譜線，J＝6Hz);
1.85(2H，單譜線);
2.30-2.45(1H，多重譜線);
2.6-3.0(6H，多重譜線)。
制備15-18按照類似于在制備14中描述的工藝，但使用列于表2中的各種原始材料，合成了下述哌嗪衍生物。
表2制備序號(hào)起始材料產(chǎn)物(哌嗪類)熔點(diǎn)(℃)15L-α-氨基丁酸(2S)-乙基-231-234二鹽酸哌嗪16L-纈氨酸(2S)-異丙基-261-264二鹽酸哌嗪172-氨基異丁酸2，2-二甲基-229-240二鹽酸哌嗪18DL-O-甲基DL-2-甲氧基-119-204絲氨酸二鹽酸甲基哌嗪制備19(3S)-二鹽酸氨基吡咯烷19(a)N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸乙酯將7.33克(0.072摩爾)的三乙胺在有冰冷卻下加入到一由14.88克(0.066摩爾)的L-天冬氨酸乙酯氯化氫溶解在200毫升的二氯甲烷所形成的溶液中，然后將此混合物攪拌20分鐘，此后將14.4克(0.066摩爾)的二-叔丁基二碳酸鹽分批加入到此混合物中，在添加完成后，將此混合液攪拌2小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)濃縮，將甲苯加入到殘余物中，沉淀的鹽酸三乙胺通過過濾除去。將此濾液減壓蒸發(fā)濃縮，而殘余液使用柱型色譜法通過硅膠柱而被提純，使用體積比為4∶1的甲苯和醋酸乙酯的混合物作為洗提液，最終得到18.61克N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸乙酯，是一種無色的油。
質(zhì)譜(CI)m/e234(M++1-CH2＝C(CH3)2，190(M++1-CO2-CH2＝C(CH3)2)。
19(b)(2S)-叔丁氧基羰酰氨基-1，4-二羥基丁烷將40毫升的含有10.0克(0.035摩爾)的N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸乙酯〔制備如步驟(a)所述〕的四氫呋喃滴加到由3.01克(0.138摩爾)的硼氫化鋰溶解于100毫升的四氫呋喃所形成的溶液中，調(diào)節(jié)滴加速度使反應(yīng)溫度保持在40℃。添加完畢后，在室溫下攪拌此混合物4小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，通過加入少量水使所有剩余的還原劑分解，然后將此反應(yīng)混合物過濾，并將濾液減壓蒸發(fā)濃縮，以除去四氫呋喃。隨后加入氯化鈉，用乙酸乙酯萃取此混合物，將此有機(jī)萃取液在無水硫酸鈉上方干燥，且通過減壓蒸發(fā)濃縮，這樣則獲得6.15克(2S)-叔丁氧基羰酰氨基-1，4-二羥基丁烷，是一種無色的油。
質(zhì)譜(CI)m/e206(M++1)，150(M++
1-CH2＝C(CH3)2)，106(M++1-CO2-CH2＝C(CH3)2)。
19(c)(2S)-叔丁氧基羰酰氨基-1，4-二(甲基磺酰氧代)丁烷將15.12克(0.132摩爾)的甲磺酰氯在冰冷卻條件下滴加到由13.0克(0.060摩爾)的(2S)-叔丁氧基羰酰氨基-1，4-二羥基丁烷〔制備如以上(b)步驟所述〕和14.54克(0.144摩爾)的溶解在250毫升二氯甲烷的三乙胺所組成的溶液中。將此混合物攪拌3小時(shí)，同時(shí)冰冷卻，此后使此混合物在室溫下靜置一夜。在這段時(shí)間結(jié)束后，將其與水和二氯甲烷混合。有機(jī)層被分離并在無水硫酸鈉上方干燥，然后將干燥的有機(jī)層經(jīng)減壓蒸發(fā)濃縮，這樣則得20.22克(2S)-叔丁氧基羰酰氨基-1，4-二(甲基磺酰基氧代)丁烷，是無色晶體。
質(zhì)譜(CI)m/e210(M+-OSO2CH3-CH2＝C(CH3)2。
19(d)(3S)-二鹽酸氨基吡咯烷將6.0克(0.059摩爾)的三乙胺加入到由20.22(0.056摩爾)的(2S)-叔丁氧基羰酰氨基-1，4-二(甲基磺?；醮?丁烷〔如上面步驟(c)所述制備〕溶解在130毫升的甲醇中形成的懸浮液中。通氨氣入此混合物直到飽和，然后將此混合物在室溫下攪拌2天。在這段時(shí)間結(jié)束后，對(duì)此混合物進(jìn)行減壓蒸發(fā)濃縮，隨后將所得到的殘余液溶解在150毫升二氯甲烷中，接著將12.22克(0.056摩爾)二-叔丁基二碳酸鹽加入到所得到的溶液中，然后將23毫升三乙胺滴加入其中，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后將此反應(yīng)混合物用水洗滌，又在無水硫酸鈉上方干燥。此后通過減壓蒸發(fā)濃縮此混合物，殘余液使用柱型色譜法通過硅膠柱提純，用9∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯的混合物作為洗提液，這樣則得到(3S)-叔丁氧基羰酰氨基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷是一種無色的油。將此油與10毫升濃鹽酸水溶液相混合，且通過減壓蒸發(fā)此混合物至干態(tài)，然后用乙醇調(diào)研，則得到2.87克(3S)-氨基-二鹽酸吡咯烷，是一種無色粉末。
質(zhì)譜(CI)m/e87(M++1)，70(M+-NH2)。
制備203-氨基-4-(2，2，2-三氟甲氧基)吡咯烷20(a)1-叔丁氧羰基-3-(2，2，2-三氟甲氧基)-4-甲基磺酰氧代吡咯烷將1.08克(0.027摩爾)的氫氧化鈉在礦物油中形成的一種60%(重量比)分散體在水冷卻下加入到15毫升的2，2，2-三氟乙醇中，并將此混合物攪拌20分鐘。在這段時(shí)間結(jié)束后，將5.0克(0.027摩爾)的1-叔丁氧羰基-3，4-環(huán)氧基吡咯烷加入到此混合物中，然后將其回流加熱3小時(shí)，繼而將此反應(yīng)混合物與氯化鈉的飽和水溶液相混合，并用乙酸乙酯萃取，此有機(jī)萃取液在無水硫酸鈉上方干燥，再用減壓蒸發(fā)濃縮。將此濃縮物溶解在50毫升吡啶中，又將3.23克(0.028摩爾)的甲磺酰氯在冰冷卻條件下加入所得到的溶液中，將此混合物接著在室溫下攪拌5小時(shí)，然后讓它在室溫靜置一整夜。將此反應(yīng)混合物用300毫升水稀釋后，用甲苯萃取之。在無水硫酸鈉上方干燥有機(jī)萃取液，并采用減壓蒸發(fā)濃縮，然后將殘余液采用柱色譜法通過硅膠來提純，使用體積比為9∶1的甲苯和乙酸乙酯的混合物作洗提液，得到7.07克1-叔丁氧基羰基-3-(2，2，2-三氟甲氧基)-4-甲基磺酰氧代吡咯烷。
20(b)3-氨基-1-叔丁氧基羰基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷將由3.95克(0.011摩爾)的1-叔丁氧基羰基-3-(2，2，2-三氟乙氧基)-4-甲基磺酰氧基吡咯烷〔如在上述步驟(a)中制備的〕和100毫升的含有20%(重量/體積)氨水的甲醇所組成的混合液放入到一高壓釜中，然后在140℃下攪拌10小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，通過減壓蒸餾除去溶劑，而殘余物與飽和的碳酸鈉溶液相混合，并用乙酸乙酯萃取，此有機(jī)萃取液在無水硫酸鈉上方干燥，然后通過減壓蒸發(fā)濃縮。此殘余液用柱型色譜法通過硅膠，使用1∶9體積比的乙醇和乙酸乙酯的混合物作為洗提液，則得到1.61克的3-氨基-1-叔丁氧基羰基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷，是一種無色的油。
質(zhì)譜(CI)m/e285(M++1)，229(M++1-CH2＝C(CH3)2)。
20(c)二鹽酸3-氨基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷將由1.61克(0.006摩爾)的3-氧基-1-叔丁氧基羰基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷〔如在上面步驟(b)中制備的)，30毫升乙醇，2毫升濃鹽酸水溶液和4毫升水組成的混合物在室溫下放置一整夜，此后將其減壓蒸發(fā)至干燥，這樣則得到1.60克的二鹽酸3-氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡咯烷，是無色晶體。
質(zhì)譜(CI)m/e185(M++1)。
制備21二鹽酸3-氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷21(a)1-苯基-3-乙氧羰基-4-羥亞氨基吡咯烷將由24.7克(0.1摩爾)的1-苯基-3-乙氧羰基-4-吡咯烷酮在135毫升的乙醇中形成的溶液在室溫下滴加到由34.7克(0.5摩爾)的鹽酸胲溶解在135毫升的水中形成的溶液中，然后將28.1克(0.265摩爾)的碳酸鈉加入到此混合物中，繼而此混合物在室溫下攪拌6.5小時(shí)，此后又用300毫升三氯甲烷萃取，將三氯甲烷萃取物用水洗滌，且在無水硫酸鈉上方干燥，然后通過減壓蒸發(fā)濃縮。對(duì)殘余液采用柱型色譜法通過硅膠，用2∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯作為洗提液提純，則提供出15.8克的1-苯基-3-乙氧羰基-4-羥亞氨基吡咯烷，是一種棕色的油。
質(zhì)譜(CI)m/e263(M++1)。
紅外吸收光譜(毛細(xì)管)γmaxCm-13300，1740。
21(b)3-氨基-1-苯基-4-羥甲基吡咯烷將由5.24克(0.02摩爾)的1-苯基-3-乙氧羰基-4-羥亞氨基吡咯烷〔如在上述步驟(a)中制備的〕在10毫升的甲苯中組成的溶液，在1小時(shí)期間內(nèi)滴加到28毫升的由3.4M的雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化鈉溶于甲苯組成的溶液中。在室溫下對(duì)此混合物攪拌1.5小時(shí)，然后在回流下加熱2小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，使此反應(yīng)混合物冷卻至室溫，接著將冰和水加入其中，形成一沉淀物，而此沉淀物通過過濾除去。此濾液通過減壓蒸發(fā)濃縮，而對(duì)此殘余液用柱型色譜法通過硅膠，使用甲醇作為洗提液進(jìn)行提純，這樣則提供2.16克3-氨基-1-苯基-4-羥甲基吡咯烷，是一種棕色的油。
質(zhì)譜(CI)m/e207(M++1)。
紅外吸收光譜(毛細(xì)管)γmaxCm-13150-3400。
21(c)1-苯基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-羥基甲基吡咯烷將6.21克(0.0285摩爾)的二-叔丁基二磺酸鹽在室溫下分批加入到由5.87克(0.0285摩爾)的3-氨基-1-苯基-4-羥基-甲基吡咯烷〔如在上述步驟(b)中制備的〕溶解在100毫升二氯甲烷所組成的溶液中。將此混合物在室溫下攪拌一天，然后將溶劑通過減壓蒸餾去除，而此殘余液采用柱型色譜法通過硅膠，使用乙酸乙酯作為洗提液而被提純，則得到6.32克1-苯基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-羥甲基吡咯烷，是一種淺棕色的油。
紅外吸收光譜(毛細(xì)管)γmaxCm-13350，1680-1720。
21(d)3-(N-叔丁氧羰基)氨基)-4-羥甲基-吡咯烷將6.32克(0.0207摩爾)的1-苯基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-羥甲基吡咯烷〔如在上述步驟(c)中制備的〕溶解在100毫升的乙醇中組成的一種溶液和2.0克的20%(重量比)的吸附于碳上的鈀混合而組成的混合物加到一不銹鋼高壓釜中，在室溫和氫氣壓力為100Kg/Cm2的條件下攪拌27小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，通過過濾去除催化劑，并通過減壓蒸發(fā)濃縮此濾液，得到3.99克的3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-羥甲基吡咯烷，是一種無色晶性油。
質(zhì)譜(CI)m/e 217(M++1)。
紅外吸收光譜(KBr)γmaxCm-13350，3270，1680-1690。
21(e)1-叔丁氧基羰基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-羥甲基吡咯烷在室溫下將3.12克的二碳酸二叔丁酯分批加入到由3.08克(0.0143摩爾)的3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-羥甲基吡咯烷〔如在上述步驟(d)中制備的〕溶解于50毫升的二氯甲烷所形成的溶液中，并在室溫下攪拌此混合物一天。在這段時(shí)間結(jié)束后，將溶劑經(jīng)減壓蒸餾除去。殘余物用柱型色譜法通過硅膠，用1∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯的混合物作為洗提液提純，則得到3.99克的1-叔丁氧羰基-3-(N-叔丁氧羰基)氨基-4-羥甲基吡咯烷，是無色晶體。
質(zhì)譜(CI)m/e 317(M++1)。
21(f)1-叔丁氧基羰基-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷將0.3毫升的三氟化硼合乙醚滴加到一由3.86克(0.0122摩爾)的1-叔丁氧基羰基-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-羥甲基吡咯烷〔如在上述步驟(e)中制備的〕溶解在190毫升用冰冷卻的乙醚中所形成的溶液中，然后將含有0.126摩爾重氮甲烷的一種醚溶液在1.5小時(shí)期間內(nèi)加入到混合物中。此混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)，此后將它在室溫下放置一夜。然后將其同一飽和的氯化鈉水溶液相混合，并將醚層分離。此醚層經(jīng)干燥后，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余液用柱型色譜法通過硅膠，使用2∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯的混合物作為洗提液進(jìn)行提純，則得到0.47克的1-叔丁氧基羰基-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-甲氧甲基吡咯烷，是一種無色油。
質(zhì)譜(CI)m/e331(M++1)紅外吸收光譜(毛細(xì)管)γmaxCm-13330，1670-1730。
21(g)二鹽酸3-氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷將7毫升的6N鹽酸水溶液加入到由0.58克(0.0021摩爾)的1-叔丁氧基羰基-3-(N-叔丁氧基羰基)氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷〔如在上述步驟(f)中制備的〕溶解在30毫升的乙醇中所組成的溶液中。然后將此混合物回流加熱2小時(shí)。此后將其減壓蒸發(fā)至干燥，則得到0.43克的二鹽酸3-氨基-4-甲氧基甲基吡咯烷。是一種棕色油。
質(zhì)譜(CI)m/e131(M++1)。
制備222-二鹽酸甲基哌嗪22(a)N-芐基-N-(3-氟-2-羥基丙基)乙醇胺對(duì)由22.20克(0.3摩爾)的表氟代醇和67.95克(0.45摩爾)的N-苯甲基乙醇胺溶解在200毫升的乙醇中所形成的溶液在回流下加熱5小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，將此混合物減壓蒸發(fā)濃縮，對(duì)殘余液用柱型色譜法通過硅膠，使用乙酸乙酯作為洗提液進(jìn)行提純，則得到64.93克的N-苯甲基-N-(3-氟-2-羥丙基)乙醇胺，是一種無色油。
質(zhì)譜(CI)m/e 228(M++1)。
22(b)N-(3-氟-2-甲磺酰基氧丙基)-N-(2-甲磺?；跻一?苯甲胺將7.27克(0.072摩爾)的三乙胺加入到由6.75克(0.03摩爾)的N-苯甲基-N-(3-氟-2-羥丙基)乙醇胺〔如上述步驟(a)中制備的〕溶解在200毫升的乙酸乙酯中形成的溶液中，在攪拌和冰冷卻此混合物的同時(shí)，將8.24克(0.072摩爾)的甲磺酰氯加入其中。將所得到的混合物在相同溫度下攪拌3小時(shí)后，把碳酸氫鈉水溶液加入其中。有機(jī)層被分離，用水洗滌，然后在無水硫酸鈉上方干燥。通過減壓蒸餾除去溶劑，則得到12.49克的N-(3-氟-2-甲磺?；醣?-N-(2-甲磺酰基氧乙基)苯甲胺，是一種淺黃色油。
質(zhì)譜(CI)m/e 384(M++1)。
22(c)1，4-二芐基-2-氟代甲基哌嗪4.82克(0.045摩爾)的苯甲胺和9.09克(0.09摩爾)的三乙胺被加入到由N-(3-氟-2-甲磺?；醣?-N-(2-甲磺?；跻一?苯甲胺〔如在上述步驟(b)中制備的〕溶解在200毫升乙醇中形成的溶液中。對(duì)此混合物在回流下加熱2小時(shí)，然后通過減壓蒸發(fā)濃縮。100毫升的乙醇和40毫升2N的氫氧化鈉水溶液加入到此殘余液中，然后通過減壓蒸發(fā)濃縮此混合物。將殘余物同乙酸乙酯相混合，而不溶物質(zhì)經(jīng)過濾除去。此濾液通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，將殘余液采用柱型色譜法通過硅膠，用9∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯的混合液作為洗提液進(jìn)行提純，則得到3.60克的1，4-二芐基-2-氟甲基哌嗪，是一種黃色油。
質(zhì)譜(CI)299(M++1)。
22(d)二鹽酸2-氟甲基哌嗪將一由23.85克(0.08摩爾)的1，4-二芐基-2-氟甲基哌嗪〔如在上述步驟(c)中制備的〕溶解在500毫升的乙醇中的溶液同33毫升的濃鹽酸水溶液形成的混合液在室溫下，在氫氣氣氛中并在有1.0克的20%(重量比)的附著在碳上的鈀條件下劇烈地?cái)嚢?小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，通過過濾除去催化劑，并用水洗滌。對(duì)濾液和洗提液進(jìn)行減壓蒸發(fā)濃縮，然后將殘余液溶解在200毫升的水中。對(duì)所得到的水溶液用乙酸乙酯劇烈地洗滌，并且進(jìn)行分離。此水層通過減壓蒸發(fā)濃縮，殘余液用乙醇洗滌，則得到13.76克的二鹽酸2-氟代甲氧基哌嗪，是一種無色粉末，在205-218℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e119(M++1)。
元素分析按C5H13Cl2FN2計(jì)算的C，31.43%;H，6.86%;N，14.66%。
得到的C，31.42%;H，6.81%;N，14.71%。
制備23二鹽酸(2S)-甲基高哌嗪23(a)N-氰乙基-L-丙氨酸乙酯將由15.3克(0.131摩爾)的L-丙氨酸乙酯，7.0克(0.132摩爾)的丙烯腈和1.0克(0.018摩爾)的甲醇鈉溶解在150毫升的乙醇中形成的溶液在回流下加熱7小時(shí)。在溶液已經(jīng)冷下來后，通過減壓蒸發(fā)濃縮此反應(yīng)混合物，對(duì)殘余液用柱型色譜法通過硅膠，用4∶1體積比的甲苯和乙酸乙酯作為洗提液進(jìn)行提純，則得到12.5克的N-氰乙基-L-丙氨酸乙酯，是一種無色油。
質(zhì)譜(CI)m/e171(M++1)。
23(b)(3S)-甲基-2-氧代高哌嗪將由9.8克(0.057摩爾)的N-氰乙基-L-丙氨酸乙酯〔如在上述步驟(a)中制備的〕，70克的含有4%(重量比)的氨水的乙醇和1.79克的阮來鎳組成的混合物放到一高壓釜中，然后在90℃，氫氣壓力為60Kg/Cm2條件下對(duì)其攪拌3小時(shí)。在此混合物冷卻后，過濾除去催化劑，并通過減壓蒸發(fā)濃縮此濾液。殘余物同200毫升的二甲苯和1.4克的二丁基氧化錫相混合，然后將此混合物在回流下加熱10小時(shí)。在反應(yīng)過程中形成含有乙醇的部分從此反應(yīng)系統(tǒng)中除去。接著，即反應(yīng)混合物經(jīng)減壓蒸發(fā)濃縮，殘余物用柱型色譜法穿過硅膠，用9∶1體積比的氯仿和甲醇組成的混合液作為洗提液，這樣則制得5.3克的(3S)-甲基-2-氧代高哌嗪，是淺棕色晶體。
質(zhì)譜(CI)m/e 129(M++1)。
23(c)二鹽酸(2S)-甲基高哌嗪將4.92克(0.038摩爾)的(3S)-甲基-2-氧代高哌嗪〔如在上述的步驟(b)中制備的〕溶解在60毫升的四氫呋喃中所形成的混合液在冰冷卻條件下滴加到由2.91克(0.077摩爾)的氫化鋰鋁在60毫升的四氫呋喃中所形成的懸浮液中，且此混合物在回流下加熱5小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)混合物冷卻后，將少量的水加入其中，同時(shí)用冰冷卻，用以分解任何過量的還原劑。然后過濾反應(yīng)混合物，并將20毫升濃鹽酸加入到此濾液中，接著此濾液減壓蒸發(fā)至干燥。將殘余物用乙醇研制，則得到5.93克的二鹽酸(2S)-甲基高哌嗪。是無色晶體，在211-220℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e 115(M++1)。
制備24鹽酸2，6-雙(氟代甲基)哌嗪24(a)N，N-雙(3-氟-2-羥丙基)苯甲胺將27.28克(0.359摩爾)的表氟代醇和19.20克(0.1795摩爾)的苯甲胺溶于200毫升的乙醇中形成的溶液在回流下加熱4小時(shí)。然后將此反應(yīng)混合物通過減壓蒸發(fā)濃縮，則得到46.6克的N，N-雙(3-氟-2-羥丙基)苯甲胺，是一種無色油。
質(zhì)譜(CI)m/e 260(M++1)。
24(b)1，4-二芐基-2，6-雙(氟甲基)哌嗪將28.89克(0.286摩爾)的三乙胺加入到由33.67克(0.13摩爾)的N，N-雙(3-氟-2-羥丙基)苯甲胺〔如在上述步驟(a)中制備的〕溶于300毫升的四氫呋喃所形成的溶液中。然后將32.76克(0.286摩爾)的甲磺酰氯滴加到此混合物中，同時(shí)用冰冷卻。將此混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，再將39.40克(0.39摩爾)的三乙胺，20.87克(0.195摩爾)的苯甲胺和300毫升的乙醇加入到其中，接著在回流下對(duì)其加熱3小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合物減壓蒸發(fā)濃縮，又將300毫升的含有30克氫氧化鈉的水溶液加入到此殘余液中。由此得到的含水混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌此有機(jī)萃取液，在無水硫酸鈉上干燥并通過減壓蒸發(fā)濃縮。使用柱型色譜法，穿過硅膠，用體積比為20∶1的甲苯和乙酸乙酯的混合液作為洗提液，對(duì)殘余物進(jìn)行提純，由此得到1，4-二芐基-2，6-雙(氟甲基)哌嗪，它包括6.29克的異構(gòu)體A和6.6克的異構(gòu)體B，是無色晶體。
異構(gòu)體A的Rf值0.7異構(gòu)體B的Rf值0.5(薄層片，硅膠F254，Merck;展開溶劑體積比為9∶1的甲苯和乙酸乙酯的混合物。)異構(gòu)體(A)和(B)的質(zhì)譜(CI)m/e331(M++1)。
24(c)二鹽酸2，6-雙(氟甲基)哌嗪將5.03克(0.015摩爾)的1，4-二芐基-2，6-雙(氟甲基)哌嗪異構(gòu)體B〔如在上述步驟(b)中制備的〕在130毫升乙醇中形成的懸浮液和6毫升的濃鹽酸所組成的混合液在室溫下有氫氣流和有0.6克的20%(重量比)的附著在碳上的鈀的條件下，劇烈地?cái)嚢?小時(shí)，在這段時(shí)間結(jié)束后，催化劑通過過濾去除，而濾液通過減壓蒸發(fā)濃縮。將殘余液同50毫升水相混合，得到的不溶性物質(zhì)過濾去除，此濾液經(jīng)減壓蒸發(fā)濃縮，殘余物用乙醇洗滌，則得到3.10克的二鹽酸2，6-雙(氟甲基)哌嗪(異構(gòu)體B)，是一種無色粉末，在207-225℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e 151(M++1)。
元素分析按C6H14Cl2F2N2計(jì)算的C，32.30%;H，6.32%;N，12.56%;
得到的C，32.38%;H，6.26%;N，12.60%。
重復(fù)上述步驟，不同的是用1，4-二芐基-2，6-雙(氟代甲基)哌嗪(異構(gòu)體A)，得到二鹽酸2，6-雙(氟代甲基)哌嗪(異構(gòu)體A)，是一種無色粉末。
質(zhì)譜(CI)m/e 151(M++1)。
元素分析按C6H14Cl2F2N2·1/2H2O計(jì)算的C，31.04%;H，6.51%;N，12.07%;
得到的C，30.66%;H，6.22%;N，11.78%。
實(shí)施例11-環(huán)丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸將1.63克(0.016摩爾)的2-甲基哌嗪加入到由2.58克(0.0068摩爾)的1-環(huán)丙基-8-二氟代甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸二氟化硼螯合物(如在制備8中所述制備的)溶解在20毫升的二甲亞砜形成的溶液中，然后讓此混合物在室溫下靜置一夜。接著將此反應(yīng)混合物倒入到100毫升的水中，且將沉淀出的結(jié)晶體通過過濾來收集，并用水洗滌晶體，繼而將此結(jié)晶體溶解在500毫升的80%(體積比)的含15毫升三乙胺的甲醇水溶液中，然后此溶液在回流下加熱三小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，通過減壓蒸發(fā)去除溶劑，又用乙醇洗滌殘余物，則最終得到2.30克的一種淺黃色粉末。將全部粉末溶解在50毫升水中，不溶性物質(zhì)通過過濾去除，而將濾液通過添加1N的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值在7.5。沉淀出的晶體按順序通過過濾收集，用水和用乙醇洗滌，則得到1.74克的標(biāo)題化合物，是細(xì)小的淺黃色針狀物，在223-225℃熔化。
質(zhì)譜(CI)m/e 412(M++1)。
元素分析按C19H20F3N3O4·H2O計(jì)算的C，53.14%;H，5.17%;N，9.79%;
得到的C，53.44%;H，4.93%;N，9.77%。
實(shí)施例2二鹽酸1-環(huán)丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸將240毫升(0.0024摩爾)的1N鹽酸水溶液加入到由1.00克(0.0024摩爾)的1-環(huán)丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(如上述實(shí)施例1制備的)溶于50毫升的乙醇形成的懸浮液中，得到一透明溶液。此溶液經(jīng)減壓蒸發(fā)濃縮，殘余液用乙醇洗滌，則得到0.97克的標(biāo)題化合物(氫氯化物)，是一種無色粉末，于277-287℃熔化(伴隨分解)。
元素分析按C19H21ClF3N3O4計(jì)算的C，50.95%;H，4.73%;N，9.38%;
得到的C，50.84%;H，4.44%;N，9.29%。
實(shí)施例31-環(huán)丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸甲磺酸鹽將0.093克(0.00097摩爾)的甲磺酸加入到由0.40克的1-環(huán)丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(如上述實(shí)施例1中制備的)溶解在50毫升的甲醇而形成的懸浮液中，則得到一透明溶液。它經(jīng)減壓蒸發(fā)濃縮，而殘余物用乙醇洗滌，最后得到0.47克的標(biāo)題化合物(甲磺酸鹽)，是一種無色粉末，在289-292℃熔化(伴有分解)。
元素分析按C20H24F3N3O7S·1/2H2O計(jì)算的C，46.51%;H，4.88%;N，8.14%。
得到的C，46.44%;H，4.65%;N，7.97%。
實(shí)施例4-29按照類似于在實(shí)施例1，2或3中敘述的步驟，制備下述化合物。
表3實(shí)施例化合物水合物，鹽等熔點(diǎn)編號(hào)編號(hào)(℃)434水合物220-221534氫氯化物，倍半水合物218-224634甲磺酸鹽282-284(分解)75氫氯化物，倍半水合物247-251843水合物187-188順式939氫氯化物249-253103水合物240-241
表3(續(xù))實(shí)施例化合物水合物，鹽等熔點(diǎn)編號(hào)編號(hào)(℃)順式113氫氯化物，水合物＞300順式(從295℃逐漸分解)123甲磺酸鹽＞300順式1332氫氯化物，二水合物213-2171445倍半水合物167-170151水合物265-268(分解)16179水合物251-253(分解)17148水合物232-23718152-226-22919188倍半水合物241-245順式(分解)20149-237-241順式21147水合物249-2512272氫氯化物，倍半水合物230-2352359氫氯化物，半水合物252-255
表3(續(xù))實(shí)施例化合物水合物，鹽等熔點(diǎn)編號(hào)編號(hào)(℃)2473氫氯化物228-235(分解)2546水合物269-271(分解)2648水合物160-163272氫氯化物283-289(哌嗪基的3-碳原子是處于R構(gòu)型中)(分解)282氫氯化物283-286(哌嗪基的3-碳原子是處于S構(gòu)型中)(分解)2956氫氯化物，倍半水合物270-275(分解)實(shí)施例305-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸將1.30克(0.013摩爾)的2-甲基哌嗪加入到由0.90克(0.0026摩爾)的5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟代甲氧基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(如上述制備11中制備的)在8毫升吡啶中形成的溶液中，在105-110℃對(duì)此混合物攪拌2小時(shí)。在這段時(shí)間結(jié)束后，通過減壓蒸餾去除溶劑。將水加入到此殘余物中，且所得到的溶液通過添加乙酸而得以中和(到大約PH為7);然后此混合物用三氯甲烷萃取。萃取物用水洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，并使用減壓蒸發(fā)濃縮。所得到的殘余液用乙醇洗滌，則得到0.72克的5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，是一種黃色粉末，在283-286℃熔化。
元素分析按C19H21F3N4O4計(jì)算的C，53.52%;H，4.96%;N，13.14%。
得到的C，53.35%;H，4.93%;N，13.00%。
實(shí)施例31至60用類似于上述實(shí)施例30的工藝制備下列化合物。
表4實(shí)施例化合物水合物，置等熔點(diǎn)編號(hào)編號(hào)(℃)31107半水合物242-2453274半水合物282-2833378半水合物＞3003476二水合物297-300順式35116-244-245順式3676氫氯化物＞300
表4(續(xù))實(shí)施例化合物水合物，鹽等熔點(diǎn)編號(hào)編號(hào)(℃)順式3775氫氯化物，半水合物296-298(分解)3875半水合物278-281(哌嗪基的3-碳原子是在R的構(gòu)型中)3975倍半水合物278-281(哌嗪基的3-碳原子在S構(gòu)型中)40129-275-280(分解)4193水合物264-266(分解)4294-274-275(分解)43139-270-273(分解)44129二水合物270-275(哌嗪基的3-碳原子在S構(gòu)型中)(分解)45109氫氯化物，半水合物257-2594682-273-274(分解)
表4(續(xù))實(shí)施例化合物水合物，鹽等熔點(diǎn)編號(hào)編號(hào)(℃)47130-285-291(分解)48134氫氯化物255-259(分解)49144半水合物252-256(二吖庚因基的3-碳原子在S構(gòu)型中)50131-264-267(哌嗪基的3-碳原子在S構(gòu)型中)5190-254-257(分解)52143-217-221(分解)53107-234-238(哌嗪基的3-碳原子是處于S構(gòu)型中)5479-291-294(分解)55141-239-242(分解)56133-242-246(分解)
表4(續(xù))實(shí)施例化合物水合物，鹽等熔點(diǎn)編號(hào)編號(hào)(℃)57137-271-273(分解)58136-253-257(分解)59142-263-265(分解)60284-252-253(分解)實(shí)施例61〔5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〕鎂將0.1N的氫氧化鈉水溶液23毫升(0.0023摩爾)加入到1.00克(0.00234摩爾)的5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸(如上述實(shí)施例30中制備的)中，又將生成的不溶性物質(zhì)通過過濾去除。將0.11克(0.00115摩爾)的無水氯化鎂加入到此濾液中，將此混合物在室溫下攪拌90分鐘。在這段時(shí)間結(jié)束后，將所生成的沉淀通過過濾收集并用水洗滌，則得到0.91克的〔5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟代甲氧基-6-氟-7-(3-甲基哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸〕鎂，是一種黃色粉末，在291-293℃熔化(伴隨分解)。
元素分析按C33H40F6N8O8Mg·2H2O計(jì)算的C，50.09%;H，4.86%;N，12.29%;
得到的C，50.13%;H，4.75%;N，12.19%。
生物活性對(duì)本發(fā)明的許多化合物的抗菌活性的調(diào)查表明，這些化合物能抗種類繁多的細(xì)菌，既有革蘭氏陽(yáng)性的，也有革蘭氏陰性的，結(jié)果根據(jù)它們的最小抑制濃度(微克/毫升)列在下面的表5和表6中。
為便于比較，也給出了已知化合物Norfloxatin的結(jié)果，為簡(jiǎn)便起見，此化合物在表中標(biāo)明為“化合物A”。本發(fā)明的各種化合物都按前述說明其制備方法的實(shí)施例的編號(hào)標(biāo)明。
表5實(shí)施例中化合物的編號(hào)微生物15303139A金黃色葡萄球菌209P0.05＜0.01＜0.01＜0.01＜0.010.2560.05＜0.01＜0.01＜0.01＜0.010.45350.2＜0.010.020.02＜0.016.2類腸球菌6810.20.050.050.050.053.1大腸埃希桿菌NIHJ＜0.01＜0.010.02＜0.01＜0.010.26090.40.40.20.20.053.1腸類沙門菌＜0.01≤0.01≤0.01≤0.01≤0.010.1肺類桿菌8060.05≤0.010.050.020.020.48460.02≤0.010.02≤0.01≤0.010.4陰溝腸菌9630.10.020.10.050.050.4
表5(續(xù))實(shí)施例中化合物的編號(hào)微生物15303139A靈桿菌11840.40.10.40.20.20.2普通變形桿菌1420≤0.01≤0.01≤0.01≤0.01≤0.010.02摩氏摩根菌15100.10.020.20.10.20.05綠膿假單胞菌10010.40.40.40.40.20.8
權(quán)利要求
1.一種制備一種式(Ⅰ)的化合物或者它的一種藥理上可接受的鹽、酯或酰胺的方法，其中式(Ⅰ)為
其中R1代表一個(gè)具有至少一個(gè)氟取代基的甲氧基基團(tuán)；R2代表下列基團(tuán)之一(Ⅰ)式(Ⅱ)的基團(tuán)
其中R4代表一個(gè)氫原子；一個(gè)羥基；一個(gè)氨基；一個(gè)C1-C6的烷基；一個(gè)有至少一個(gè)下面定義的取代基(a)的C1-C6取代的烷基；一個(gè)芳烷基；一個(gè)C1-C6脂族?；?；或一個(gè)有至少一個(gè)下面定義的取代基(a)的取代的C2-C6脂族?；?；R5代表一個(gè)氫原子，一個(gè)C1-C6的烷基，或一個(gè)有至少一個(gè)下面定義的取代基(b)取代的C1-C6的烷基；A代表一個(gè)乙烯基，一個(gè)1，3-亞丙基，或一個(gè)化學(xué)式為-COCH2-的基團(tuán)，和m表示1或2；(Ⅱ)式(Ⅲ)的基團(tuán)
其中R6代表一個(gè)氫原子；一個(gè)C1-C6的烷基；一個(gè)具有至少一個(gè)下面定義的取代基(b)取代的C1-C6的烷基；一個(gè)羥基；一個(gè)C1-C6的烷氧基；或一個(gè)有至少一個(gè)氟取代的C1-C6的烷氧基；R7代表一個(gè)化學(xué)式為R8R9N-(CH2)q-的基團(tuán)，其中R8和R9可相同也可不同，且各自代表一個(gè)氫原子，一個(gè)C1-C6的烷基或一個(gè)芳烷基，而q代表0或1；一個(gè)羥基；或一個(gè)C1-C6的烷氧基；B代表一個(gè)亞甲基，一個(gè)乙烯基，一個(gè)1，3-亞丙基，或一個(gè)四亞甲基；且n表示1或2；(Ⅲ)式(Ⅳ)的基團(tuán)
其中R10代表一個(gè)氫原子或一個(gè)C1-C6的烷基；(Ⅳ)式(Ⅴ)的基團(tuán)
其中Z代表一個(gè)氧原子或硫原子；R3代表一個(gè)氫原子或一個(gè)氨基；取代基(a)羥基，C1-C6的烷氧基，C2-C6的脂族酰氧基，C1-C6的脂族?；?，羧基，C2-C6的烷氧羰基，磺基，氨基，C2-C6的脂族酰氨基，單和雙[C1-C6的烷基]取代的氨基；取代基(b)羥基，C1-C6的烷氧基，和鹵原子；又所述芳烷基在烷基部分有1至4個(gè)碳原子而芳基部分有6至10個(gè)碳原子，且芳基部分是未被取代的或有至少一個(gè)在下面定義的取代基(c)；取代基(c)羥基，C1-C6的烷基，C1-C6的烷氧基，C2-C6的脂族酰氨基，C2-C6的脂族?；?，羧基，C2-C5的烷氧羰基，磺基，硝基，氰基，氨基，C2-C6的脂族酰氨基，和單和雙(C1-C6烷基)取代的氨基；它們的制備過程包括下面步驟將一個(gè)式(Ⅵ)或它的一種活性衍生物或等效物進(jìn)行反應(yīng)，其中式(Ⅵ)為
其中R1和R3均如前述定義；X代表一個(gè)鹵素原子；R13代表一個(gè)鹵素原子或一個(gè)羧基保護(hù)基團(tuán)，又式(Ⅶ)為其中，R2如前定義。并且，如果必要，可使產(chǎn)物進(jìn)行一個(gè)或更多的反應(yīng)脫保護(hù)反應(yīng)，成鹽反應(yīng)，酯化反應(yīng)和酰胺化反應(yīng)。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2代表一個(gè)上述的式(Ⅱ)的基團(tuán)。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2代表一個(gè)式(Ⅲa)的基團(tuán)
其中R6′代表一個(gè)氫原子或一個(gè)有1至3個(gè)碳原子的一個(gè)烷基;B′代表一個(gè)亞甲基或一個(gè)乙烯基;而n如權(quán)利要求1中所定義的。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2代表一個(gè)式(Ⅲb)的基團(tuán)
其中R6、R8、R9，n和q如在權(quán)利要求1中所定義的，B′按權(quán)利要求3定義。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2代表一個(gè)式(Ⅲc)的基團(tuán)
其中R11和R12是相同或不同的，且各自代表一個(gè)羥基或一個(gè)有1至3個(gè)碳原子的烷氧基。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2代表一個(gè)式(Ⅳa)的基團(tuán)
其中R10如權(quán)利要求1中的定義。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R2代表所述式(Ⅴ)的基團(tuán)。
8.一種根據(jù)任何一個(gè)前面的權(quán)利要求的方法，其中R1代表一個(gè)二氟甲氧基或一個(gè)三氟甲氧基。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中試劑和反應(yīng)條件選擇用以制備1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，或者制備一種它們的藥理上可接受的鹽，酯或酰胺。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所用試劑和反應(yīng)條件選擇用以制備1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，或是它的一種藥理上可接受的鹽，酯或酰胺。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所用試劑和反應(yīng)條件選擇用以制備1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸，或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或酰胺。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所用試劑和反應(yīng)條件選擇用以制備1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或酰胺。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中采用試劑和反應(yīng)條件選擇用以制備5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或酰胺。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中試劑和反應(yīng)條件選擇用以制備5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或酰胺。
15.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中試劑和反應(yīng)條件選擇用以制備5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或酰胺。
16.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中試劑和反應(yīng)條件選擇用以制備5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或酰胺。
17.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中試劑和反應(yīng)條件選擇用以制備5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-高哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽、酯或酰胺。
18.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中試劑和反應(yīng)條件選擇用以制備5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或酰胺。
19.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中試劑和反應(yīng)條件選擇用以制備5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氟甲氧基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或酰胺。
20.一種根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中試劑和反應(yīng)條件選擇用以制備5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-高哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸或它們的一種藥理上可接受的鹽，酯或酰胺。
21.一種制備一種治療細(xì)菌感染的藥用組合物的方法，包括將一種有效劑量的抗菌劑和一種適于藥用的載體或稀釋劑相混合，其中此抗菌劑是一種式(Ⅰ)的化合物，或一種它們的藥理上可接受的鹽，酯或酰胺，如在任何一個(gè)前面的權(quán)利要求中所定義的。
22.一種根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所說的一種抗菌劑是1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(1-高哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-氟甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;5-氨基-1-環(huán)丙基-8-二氟甲氧基-6-氟-7-(3-甲基-1-高哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸;或一種它們的藥理上可接受的鹽，酯或酰胺。
全文摘要
式(I)的化合物
文檔編號(hào)C07D521/00GK1040977SQ8910704
公開日1990年4月4日 申請(qǐng)日期1989年7月20日 優(yōu)先權(quán)日1988年7月20日
發(fā)明者巖田正元, 木村富美夫, 井上輝比古, 藤原羲已, 勝部哲嗣 申請(qǐng)人:宇部興產(chǎn)株式會(huì)社, 三共株式會(huì)社