專利名稱：新的2′-鹵代亞甲基、2′-亞乙烯基和2′-乙炔基腺苷衍生物的制作方法
這是1988年9月22日申請(qǐng)的、序列號(hào)為249，911的申請(qǐng)的部分連續(xù)申請(qǐng)。
在與病毒的生長(zhǎng)和復(fù)制、病毒的細(xì)胞轉(zhuǎn)化、癌細(xì)胞的生長(zhǎng)以及諸如趨藥性和分泌過(guò)程有關(guān)的很多生物過(guò)程中都涉及到與甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)有關(guān)的S-腺苷基-L-甲硫氨酸(AdoMet)〔見(jiàn)P.M.Ueland，Pharm.Reviews，34，223(1982)〕。一般說(shuō)來(lái)，這些甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)可被多種甲基轉(zhuǎn)移酶催化，它在一些甲基受體被酶作用物(如鄰苯二酚、去甲腎上腺素、組胺、5-羥色胺、色胺、膜磷脂、賴氨?；⒕滨；⒔M氨?；?、天冬氨?；?、谷氨?；湍承┑鞍踪|(zhì)上的羧基、tRNA和mRNA、和DNA)的甲基化中用AdoMet作甲基供體被酶作用物。由于從AdoMet到適當(dāng)?shù)募谆荏w被酶作用物上有一甲基轉(zhuǎn)移，這些甲基轉(zhuǎn)移酶就產(chǎn)生了S-腺苷-L-高半胱氨酸(AdoHcy)付產(chǎn)物。
已經(jīng)知道AdoHcy是依賴AdoMet的甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)有效的反饋抑制物。甲基轉(zhuǎn)移酶的這種反饋抑制作用是由S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶引起的AdoHcy的生物降解來(lái)控制的，這就提供了在AdoHcy組織水平上的體內(nèi)平衡控制。本專業(yè)技術(shù)人員一般認(rèn)為S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶的活性在調(diào)節(jié)AdoHcy的組織水平以至在控制與甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)有關(guān)的AdoMet的活性中起著重要的作用。
本發(fā)明的化合物是S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶的抑制物，這些化合物抑制自然發(fā)生的AdoHcy生物降解，結(jié)果是提高了AdoHcy的組織水平。AdoHcy水平的提高再提供對(duì)各種與甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)有關(guān)的AdoMet的內(nèi)成反饋抑制作用，這些甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)是與涉及病毒的生長(zhǎng)與復(fù)制、病毒的細(xì)胞轉(zhuǎn)化、癌細(xì)胞的生長(zhǎng)以及諸如趨藥性和分泌過(guò)程的生物過(guò)程有關(guān)的。因此本發(fā)明化合物可用作這些生物過(guò)程的抑制物，并最終應(yīng)用于作為治療患有各種涉及這些過(guò)程的病理狀態(tài)如病毒感染和腫瘤疾病的患者的治療劑。
本發(fā)明涉及用作S-腺苷-L-高半胱氨酸水解酶抑制物和用作抗病毒和抗腫瘤劑的新的2′-鹵代亞甲基、2′-亞乙烯基和2′-乙炔基腺苷衍生物。
本發(fā)明提供了新的式(1)2′-鹵代亞甲基衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，
其中V是氧、亞甲基，或硫，X1和X2各自是氫或鹵素，條件是X1和X2中至少有一個(gè)是鹵素，y1是氮、CH基、CCl基、CBr基或CNH2基，y2和y3各自是氮或CH基，Q是NH2、NHOH、NHCH3或氫，以及Z是氫、鹵素或NH2。
此外，本發(fā)明還提供了式(1a)的新的2′-亞乙烯基衍生物或其藥學(xué)可接受鹽，
其中V是氧、亞甲基或硫，R是氫或C1-C4烷基，
y1是氮、CH基、CCl基、CBr基或CNH2基，y2和y3各自是氮或CH基，Q是NH2、NHOH、NHCH3或氫，以及Z是氫、鹵素或NH2。
更進(jìn)一步，本發(fā)明還提供了式(1b)的新的2′-乙炔基衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽，
其中V是氧、亞甲基或硫，A1和A2各自是氫或-C≡CR基團(tuán)，其中R是氫或C1-C4烷基，條件是A1是氫時(shí)A2是-C≡CR基團(tuán)，以及A1是-C≡CR基團(tuán)時(shí)A2是氫，y1是氮、CH基、CCl基、CBr基或CNH2基，y2和y3各自是氮或CH基，
Q是NH2、NHOH、NHCH3或氫，以及Z是氫、鹵素或NH2。
本發(fā)明還提供了對(duì)需要的病人抑制其與AdoMet有關(guān)的甲基轉(zhuǎn)移作用活性的方法，因此還包括治療有效抑制量的式(1)、(1a)或(1b)化合物的給藥。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是治療患腫瘤疾病的患者的方法或控制患腫瘤疾病的病人的腫瘤生長(zhǎng)的方法，包括治療有效的抗腫瘤劑量的式(1)、(1a)或(1b)化合物的給藥。
本發(fā)明的更進(jìn)一步的實(shí)施方案是治療患病毒感染的病人的方法或控制患病病人的病毒感染的方法，同時(shí)包括治療有效的抗病毒量的式(1)、(1a)或(1b)化合物的給藥。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴、碘原子，術(shù)語(yǔ)“氮”是指連接有二個(gè)基團(tuán)的三價(jià)氮原子。術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷基”是指飽和的、有一至四個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。
式(1)、(1a)或(1b)的2′-鹵代亞甲基、2′-亞乙烯基和2′-乙炔基腺苷衍生物可以用本專業(yè)普通熟練技術(shù)人員所熟知的方法和技術(shù)制備。
制備X1和X2均為鹵素的式(1)化合物的一般合成方法如流程圖A所示。在下圖中除非另有指示，所有的取代基都同前面定義。此外，符號(hào)“φ”指苯基、符號(hào)“XHAL”指鹵原子、符號(hào)“LP＝”指內(nèi)嗡鹽部分〔如二氟亞甲基膦酸內(nèi)鎓鹽具有式(φ)2P(O)＝C(F)2〕。
合成路線圖A
在步驟a中，酮衍生物(2)，如6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-酮-β-D-赤蘚-呋喃戊糖基〕嘌呤，在維梯希(Wittig)型反應(yīng)中可與二鹵代亞甲基磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，生成相應(yīng)的2-二鹵代亞甲基取代的衍生物(3)。
磷內(nèi)鎓鹽可以按照化學(xué)領(lǐng)域所熟知的方法，如J.March在“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanism and Structure”，McGraw-Hill Book Company，702-10(1968)中所述方法制備，例如，用適當(dāng)?shù)膲A處理適當(dāng)?shù)恼⒒蜢⑺狨パ苌锟芍频昧變?nèi)鎓鹽，各種各樣的堿都能使用，包括醇鹽和有機(jī)金屬化合物，如烷基鋰或二烷基酰胺鋰。在要求得到X1和X2都是鹵素的式(1)化合物時(shí)，在步驟a中應(yīng)采用二鹵代亞甲基磷內(nèi)鎓鹽。
把膦或氧化膦，如三烷基膦、三芳基膦(包括三苯膦)，以及二芳基氧化膦(包括二苯基氧化膦)加入適當(dāng)?shù)亩?或三-鹵代甲烷衍生物中可制備適當(dāng)?shù)恼⒒蜢⑺狨?。用堿處理正膦或膦酸酯可使適當(dāng)?shù)恼⒒蜢⑺狨マD(zhuǎn)化為相應(yīng)的磷內(nèi)鎓鹽。這可在合適的堿存在下進(jìn)行正膦或膦酸酯的制備來(lái)完成。當(dāng)要得到X1和X2均為鹵素的式(1)化合物時(shí)，可使適當(dāng)?shù)耐?2)與二鹵代亞甲基磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，此內(nèi)鎓鹽可由膦或氧化膦與三鹵代甲烷在堿存在下反應(yīng)制得。
更具體地說(shuō)，當(dāng)要求得到X1和X2都是氟的式(1)化合物時(shí)，可使適當(dāng)?shù)耐?2)與二氟亞甲基磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，該內(nèi)鎓鹽由膦或氧化膦(如二苯氧化膦)與二氟鹵代甲烷(如二氟氯甲烷)在堿(如丁基鋰)存在下反應(yīng)制備。
在步驟b中，按照本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法和技術(shù)，將四異丙基二硅氧烷保護(hù)基團(tuán)脫去，得到脫保護(hù)二鹵代亞甲基衍生物(4)。使(3)與氟化物陰離子或酸反應(yīng)可去除四異丙基二硅氧烷保護(hù)基，且有效地去除保護(hù)基而沒(méi)有目的產(chǎn)物的降解，例如，可用四丁基銨的氟化物或稀鹽酸。
在步驟c中，嘌呤堿(4)的6-氯部分用由符號(hào)“Q”表示的目的部分取代，生成本發(fā)明的2′-二鹵代亞甲基腺苷衍生物(5)。這一取代可按化學(xué)領(lǐng)域中熟知的方法實(shí)現(xiàn)。例如，要求Q為NH2基團(tuán)時(shí)，使(4)與甲醇氨反應(yīng)以完成NH2基團(tuán)對(duì)6-氯部分的取代。
下面的實(shí)施例表示了路線圖A所述的具體合成方法，當(dāng)然此實(shí)施例僅作為說(shuō)明而不是在任何意義上限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例12′-脫氧-2′-二氟亞甲基-腺苷步驟a6-氯-9-〔3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-赤蘚-呋喃-2-(二氟亞甲基)戊糖基〕嘌呤二苯基二氟甲基氧化膦的制備如下在冷卻至-50℃的二苯基氧化膦(25g，124mmol)的四氟呋喃(THF)(600ml)溶液中加入70ml1.8M的正丁基鋰的己烷溶液，并在-50℃靜止20分鐘，緩慢加入過(guò)量的二氟氯甲烷并在-50℃攪拌3小時(shí)。使混合物冷至室溫，在真空下蒸發(fā)溶劑。將殘余物再溶解于氯仿/水(1/1，V/V，200ml)。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。用快速色譜法在硅膠柱上純化，用甲苯/乙酸乙酯(1/1，V/V)洗脫。由己烷/二氯甲烷重結(jié)晶得到二苯基二氟甲基氧化膦純品(熔點(diǎn)93-94℃)。
將THF(24ml)中的二異丙胺(1.7ml，12mmol)在氯仿/干冰浴中冷卻至-20℃，在其中滴加正丁基鋰(8.88ml1.35M的己烷溶液)，混合物攪拌20分鐘。在丙酮/干冰浴中將混合物冷卻至-70℃。滴加在THF(12ml)中的二苯基二氟甲基氧化膦(3.02g，12mmol)，滴加速度是不使混合物的溫度超過(guò)-65℃。將混合物攪拌30分鐘后，滴加在THF(20ml)中的6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-酮-β-D-赤蘚-呋喃戊糖基〕嘌呤(5.26g，10mmol)。將混合物在-70℃攪拌1小時(shí)，逐漸加溫至室溫，然后回流半小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(500ml)，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌有機(jī)混合物。分離出有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并在真空下蒸發(fā)至干。在硅膠快速柱上用色譜分析殘余物，用乙酸乙酯/己烷(1/1，V/V)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
步驟b6-氯-9-〔β-D-赤蘚-呋喃-2-(二氟亞甲基)戊糖基〕嘌呤在1.0M四丁基銨氟化物的THF(2.2ml，2.2mmol)溶液中加入6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-赤蘚-呋喃-2-(二氟亞甲基)戊糖基〕嘌呤(560mg，1mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用乙酸中和混合物，在混合物中加快速硅膠，并在真空下蒸發(fā)至干。將殘余物用快速硅膠柱處理，用氯仿/乙醇(9/1，V/V)洗脫給出標(biāo)題化合物。
步驟c2′-脫氧-2′-二氟亞甲基-腺苷在封閉管中將6-氯-9-〔β-D-赤蘚-呋喃-2-(二氟亞甲基)戊糖基〕嘌呤(954mg，3mmol)的甲醇氨(10ml，在0℃飽和)溶液于100℃加熱二天。將溶液蒸發(fā)至干得到標(biāo)題化合物。
用與上面實(shí)施例1所述方法類似的步驟可制得下面的化合物2′-脫氧-2′-二氟亞甲基-N6-甲基腺苷2′-脫氧-2′-二氯亞甲基-腺苷2′-脫氧-2′-二氟亞甲基-芒霉素2′-脫氧-2′-二氟亞甲基-4′-硫代-腺苷2′-脫氧-2′-二氟亞甲基-8-氨基-腺苷2′-脫氧-2′-二氟亞甲基-3-脫氮-腺苷2′-脫氧-2′-二氟亞甲基-1-脫氮-腺苷制備X1和X2中有一個(gè)為氫的式(1)化合物的一般合成方法如路線圖B所示。
在步驟a中，酮衍生物(2)例如6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-酮-β-D-赤蘚-呋喃戊糖基〕嘌呤，如圖A中通常所描述的與磷內(nèi)鎓鹽進(jìn)行維梯希反應(yīng)。當(dāng)要求式(1)化合物中X1或X2有一個(gè)為氫時(shí)，(2)可與苯磺?；?鹵代亞甲基磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，生成相應(yīng)的2-苯磺酰基-鹵代亞甲基衍生物(6)。
適當(dāng)?shù)谋交酋；?鹵代亞甲基磷內(nèi)鎓鹽可按照化學(xué)領(lǐng)域中所熟知的方法制備。例如，當(dāng)要求式(1)化合物中X1或X2有一個(gè)是氫時(shí)，可使適當(dāng)?shù)耐?2)與苯磺酰基-鹵代亞甲基磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，該內(nèi)鎓鹽是由鹵磷酸酯(如氯磷酸二乙基酯)與鹵甲基苯基砜在堿(如二異丙酰胺鋰)存在下反應(yīng)制得的。
更具體的，當(dāng)要求式(1)化合物中的X1或X2有一個(gè)是氟時(shí)，可使適當(dāng)?shù)耐?2)與苯磺?；?氟代亞甲基磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，該磷內(nèi)鎓鹽是由鹵磷酸酯(如氯磷酸二乙酯)與氟代亞甲基苯基砜在堿(如二異丙酰胺鋰)存在下反應(yīng)制得的。
在步驟b中，把2-苯磺酰基-鹵代亞甲基衍生物(6)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2-三丁基錫鹵代亞甲基衍生物(7)。例如，這個(gè)反應(yīng)可在2，2′-偶氮二異丁腈(AIBN)存在下于適當(dāng)?shù)娜軇绫街惺?6)與三丁基錫氫化物(HSnBu3)反應(yīng)來(lái)完成。2-三丁基錫鹵代亞甲基衍生物(7)的幾何異構(gòu)體可用本領(lǐng)域熟知的方法任意地進(jìn)行分離。例如，用快速色譜法(硅膠)，用己烷中含7%乙酸乙酯的溶劑洗脫可方便地分離(7)的幾何異構(gòu)體。
在步驟c中，(7)的三丁基錫部分被去除并用氫原子取代給出相應(yīng)的2-鹵代亞甲基衍生物(8)。此反應(yīng)可在甲酰胺中含催化量的氨存在下使(7)與六甲基二硅氮烷反應(yīng)來(lái)完成。此外，本專業(yè)技術(shù)人員還會(huì)知道在去除(7)的三丁基錫部分的過(guò)程中，嘌呤堿(7)的6-氯部分也由氨基部分取代。
在步驟d中，按路線圖A(步驟b)所述去除(8)的四異丁基二硅氧烷保護(hù)基，生成相應(yīng)的脫保護(hù)2′-鹵代亞甲基腺苷衍生物(9)。例如，可使用氟化物鹽如氟化銫。此外，要求本發(fā)明化合物中的Q不是氨基時(shí)，可按照化學(xué)領(lǐng)域所熟知的方法將嘌呤堿(9)的6-氨基部分用所要求的部分取代。
對(duì)本專業(yè)技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的是，在路線圖B中用化合物(9)表示的2′-鹵代亞甲基腺苷衍生物存在著二種幾何異構(gòu)體，它們被稱作(Z)和(E)異構(gòu)體。這些異構(gòu)體可用本技術(shù)領(lǐng)域熟知的常規(guī)分離技術(shù)分離。例如用Dowex1-X2(OH-形式)樹(shù)脂的柱色譜可將幾何異構(gòu)體離析。根據(jù)需要，用已知技術(shù)可以便利地將2-三丁基錫-鹵代亞甲基衍生物(7)或相應(yīng)的2-鹵代亞甲基衍生物(8)離析。用(7)或(8)的單一異構(gòu)體按路線圖B的路線繼續(xù)合成會(huì)生成2′-鹵代亞甲基腺苷衍生物(9)的相應(yīng)幾何異構(gòu)體。
下面的實(shí)施例說(shuō)明了路線圖B所述的具體合成方法。當(dāng)然此實(shí)施例僅只是說(shuō)明，而不是在任何意義上限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例2(Z)-和(E)-2′-脫氧-2′-氟代亞甲基-腺苷步驟a6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-赤蘚-呋喃-2-(2-氟-2-苯磺?；鶃喖谆?戊糖基〕嘌呤按下法制備二乙基氟甲基苯磺?；⑺狨ピ谘b有攪拌棒、氬氣進(jìn)氣閥、溫度計(jì)和橡膠隔膜的100ml三頸瓶中，在冷卻至大約-78℃的氟甲基苯基砜(2.02g，11.6mmol)的無(wú)水THF(23ml)溶液中注射進(jìn)氯磷酸二乙酯(4.02g，3.37ml，11.6mmol)。在此混合物中再注射進(jìn)1.3M二異丙酰胺鋰的環(huán)己烷(17.7ml，23mmol)溶液，接著由氣相色譜法(GC)得知生成了二乙基氟甲基苯磺?；⑺狨?。
在加溫至0℃的上述二乙基氟甲基苯磺?；⑺狨ト芤褐屑尤?-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-酮-β-D-赤蘚-呋喃戊糖基〕嘌呤(6.11g，11.6mmol)的無(wú)水THF(大約10ml)溶液。使反應(yīng)混合物加溫至室溫并在氬氣氛下攪拌4小時(shí)。把混合物傾入飽和的、冰冷卻的氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取混合物(三次，每次75ml)。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。在硅膠快速柱上色譜分析殘余物，用乙酸乙酯/己烷(1/3，V/V)洗脫。減壓下將溶劑蒸發(fā)至干給出白色泡沫狀標(biāo)題化合物。用己烷研制，冷卻過(guò)夜，過(guò)濾，干燥沉淀物給出4.9g標(biāo)題化合物。
步驟b6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-赤蘚-呋喃-2-(2-氟-2-三丁基錫亞甲基)戊糖基〕嘌呤在苯(8.8ml)中加入三丁基錫氫化物(769mg，0.71ml，2.6mmol)和6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-赤蘚-呋喃-2-(2-氟-2-苯磺?；鶃喖谆?戊糖基〕嘌呤(0.6g，0.88mmol)并加熱回流，用大約1小時(shí)的時(shí)間將在苯(0.5ml)中的2，2′-偶氮二異丁腈(35mg，0.26mmol)加入。用快速色譜法(硅膠)分離異構(gòu)體，以己烷中含7%乙酸乙酯的溶劑洗脫，給出0.31g第一洗出異構(gòu)體〔快速異構(gòu)體(fast-isomer)〕和0.38g第二洗出異構(gòu)體〔慢速異構(gòu)體(slow-isomer)〕的標(biāo)題化合物。
步驟c(Z)-和(E)-6-氨基-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-赤蘚-呋喃-2-(2-氟亞甲基)戊糖基〕嘌呤快速異構(gòu)體在先用氨飽和的甲酰胺(1.75ml)中，將6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-赤蘚-呋喃-2-(2-氟-2-三丁基錫亞甲基)戊糖基〕嘌呤的快速異構(gòu)體(0.7g，0.8mmol)和六甲基二硅氮烷(3.5ml)合并起來(lái)，把混合物加熱至100℃三小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑。用快速色譜法(硅膠)純化殘余物，用乙酸乙酯/己烷(1/1，V/V)洗脫。蒸去溶劑得到標(biāo)題化合物(0.165g，0.31mmol)。
慢速異構(gòu)體在先用氨飽和的甲酰胺(1.75ml)中，將6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷1，3-二基)-β-D-赤蘚-呋喃-2-(2-氟-2-三丁基錫亞甲基)戊糖基〕嘌呤的慢速異構(gòu)體(0.3g，0.36mmol)和六甲基二硅氮烷(1.5ml)合并起來(lái)。把混合物加熱至100℃三小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，用快速色譜法(硅膠)純化殘余物，用乙酸乙酯/己烷(1/1，V/V)洗脫。蒸去溶劑得到標(biāo)題化合物(0.065g，0.12mmol)。
步驟d(Z)-和(E)-2′-脫氧-2′-氟亞甲基-腺苷快速異構(gòu)體在乙醇(30ml)中將6-氨基-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-赤蘚-呋喃-2-(2-氟亞甲基)戊糖基〕嘌呤(快速異構(gòu)體)(0.114g，0.22mmol)與氟化銫(1.32g，8.7mmol)合并，在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。在硅膠存在下蒸發(fā)溶劑，把硅膠殘余物放在快速色譜柱上，先用乙酸乙酯，接著再用乙酸乙酯中含10%乙醇的溶劑洗脫。蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物(47mg，0.16mmol)，總產(chǎn)率7.0%。
慢速異構(gòu)體在乙醇(60ml)中，將6-氨基-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-赤蘚-呋喃-2-(2-氟亞甲基)戊糖基〕嘌呤(慢速異構(gòu)體)(0.206g，0.4mmol)與氟化銫(2.28g，15mmol)合并，在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。在硅膠存在下蒸發(fā)溶劑，把硅膠殘余物放在快速色譜柱上，先用乙酸乙酯，接著再用乙酸乙酯中含10%甲醇的溶劑洗脫。蒸發(fā)溶劑得到標(biāo)題化合物(81mg，0.28mmol)，總產(chǎn)率5.9%。
用與實(shí)施例2所述方法類似的步驟可制得下列化合物(E)和(Z)-2′-脫氧-2′-氟代亞甲基-N6-甲基腺苷(E)和(Z)-2′-脫氧-2′-氟代亞甲基-腺苷(E)和(Z)-2′-脫氧-2′-氟代亞甲基-芒霉素(E)和(Z)-2′-脫氧-2′-氟代亞甲基-4′-硫代腺苷(E)和(Z)-2′-脫氧-2′-氟代亞甲基-8-氨基腺苷(E)和(Z)-2′-脫氧-2′-氟代亞甲基-3-脫氮腺苷制備R2為氫的式(1a)化合物的一般合成方法如路線圖C所示。
在步驟a中，可使酮衍生物(2)，例如6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-酮-β-D-赤蘚-呋喃戊糖基〕嘌呤，與諸如以通式R1C≡CMgBr表示的炔屬格利雅試劑反應(yīng)，生成相應(yīng)的2-乙炔醇(10)。另外，醇(10)也可以由活潑金屬的其它有機(jī)金屬化合物，如以通式RC≡CLi表示的化合物來(lái)制備。
適當(dāng)?shù)母窭旁噭?，或其它有機(jī)金屬試劑可按照化學(xué)領(lǐng)域中所熟知的方法和步驟制備，如J.March在“AdvancedOrganicChemistryReactions，MechanismsandStructure”，McGraw-HillBookCompany，684-88和697-98(1968)中所述的方法。例如，可在無(wú)水條件下用溴化甲基鎂處理乙炔或烷基取代的乙炔制備乙炔或烷基取代的乙炔的格利雅試劑。
當(dāng)然，本專業(yè)技術(shù)人員都知道，2-炔醇(10)可有二種幾何異構(gòu)體，這就是一種是乙炔基與3-羥基在呋喃糖環(huán)的同一側(cè)，另一種是乙炔基與嘌呤基在呋喃糖環(huán)的同一側(cè)。兩種幾何異構(gòu)體可分別命名為6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核-呋喃-2-(乙炔基)戊糖基〕嘌呤和6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-阿-呋喃-2-(乙炔基)戊糖基〕嘌呤。
在步驟b中，把2-乙炔醇(10)還原生成2-亞乙烯基衍生物(11)。這一還原作用可按化學(xué)領(lǐng)域中所熟知的方法步驟完成，如用氫化鋁鋰和氯化鋁處理2-乙炔醇(10)。
在步驟c中，如路線圖A(步驟b)所述脫掉四異丙基二硅氧烷保護(hù)基，生成相應(yīng)的脫保護(hù)2-亞乙烯基衍生物(12)。
在步驟d中，把嘌呤堿(12)的6-氯部分用以符號(hào)“Q”表示的所要求的部分取代，生成本發(fā)明的2′-亞乙烯基腺苷衍生物(13)。這一取代可按路線圖A(步驟d)中所述的化學(xué)領(lǐng)域中所熟知的方法完成。
下面的實(shí)施例表述了路線圖C所述的具體合成方法，只能把此實(shí)施例理解為說(shuō)明而不是在任何意義上限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例32′-脫氧-2′-亞乙烯基-腺苷步驟a6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-(核或阿)-呋喃-2-(乙炔基)戊糖基〕嘌呤在0℃下，用乙炔飽和THF(750ml)，滴加入1.95N溴化甲基鎂(51ml，0.1mol)，同時(shí)仍使乙炔通過(guò)溶液鼓泡。在溴化甲基鎂滴加完成后20分鐘停止乙炔氣流并用氬氣吹掃20分鐘。在此溶液中加入于THF(20ml)中的6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-酮-β-D-赤蘚-呋喃戊糖基〕嘌呤(2.61g，5mmol)，把反應(yīng)混合物加溫至室溫并攪拌16小時(shí)。加入1600ml乙酸乙酯，用飽和NH4Cl水溶液(200ml)洗滌混合物。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層并在真空下蒸發(fā)至干。在硅膠柱上色譜分析殘余物，用乙酸乙酯/己烷(1/1，V/V)洗脫，給出標(biāo)題化合物。
步驟b6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-赤蘚-呋喃-2-(亞乙烯基)戊糖基〕嘌呤在冷卻至0℃，并經(jīng)過(guò)攪拌的氫化鋁鋰(76mg，2mmol)和氯化鋁(132mg，1mmol)的無(wú)水乙醚(4ml)溶液中滴加6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-(核或阿)-呋喃-2-(乙炔基)戊糖基〕嘌呤(0.52g，1mmol)的無(wú)水乙醚(2ml)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，加入10%硫酸氫鉀(10ml)使反應(yīng)驟停。用乙酸乙酯洗滌水溶液(三次，每次20ml)。合并有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空濃縮溶液。在硅膠快速柱上色譜分析殘余物，用乙酸乙酯/己烷(1/1，V/V)洗脫，給出標(biāo)題化合物。
步驟c6-氯-9-〔β-D-赤蘚-呋喃-2-(亞乙烯基)戊糖基〕嘌呤在1.0M氟化四丁基銨的THF(2.2ml，2.2mmol)的溶液中加入6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-赤蘚-呋喃-2-(亞乙烯基)戊糖基〕嘌呤(542mg，1mmol)，在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。用乙酸中和混合物，把快速硅膠加入混合物并在真空下蒸發(fā)至干。在快速硅膠柱上處理殘余物;用氯仿/乙醇(20/1，V/V)洗脫，給出標(biāo)題化合物。
步驟d2′-脫氧-2′-亞乙烯基-腺苷在封閉管中將甲醇氨(10ml，在0℃飽和)中的6-氯-9-〔β-D-赤蘚-呋喃-2-(亞乙烯基)戊糖基〕嘌呤(882mg，3mmol)于100℃加熱二天。把溶液蒸發(fā)至干，給出標(biāo)題化合物。
用與上面實(shí)施例3所述類似的方法可制備下述化合物
2′-脫氧-2′-亞乙烯基-N6-甲基腺苷2′-脫氧-2′-亞乙烯基-芒霉素2′-脫氧-2′-亞乙烷基-4′-硫代腺苷2′-脫氧-2′-亞乙烯基-8-氨基腺苷2′-脫氧-2′-亞乙烯基-8-氯腺苷2′-脫氧-2′-亞乙烯基-N6-羥基腺苷2′-脫氧-2′-亞乙烯基-3-脫氮腺苷制備式(1b)化合物的一般合成方法如路線圖D所示。
在步驟a中，可使酮衍生物(2)，例如6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-酮-β-D-赤蘚-呋喃戊糖基〕嘌呤，如路線圖C(步驟a)所述進(jìn)行反應(yīng)，生成相應(yīng)的2-乙炔醇(10)。如路線圖C所述，2-乙炔醇(10)可有二種幾何異構(gòu)體，即6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核-呋喃-2-(乙炔基)戊糖基〕嘌呤和6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-阿-呋喃-2-(乙炔基)戊糖基〕嘌呤。
在步驟b中，還原2-乙炔醇(10)并去除四異丙基二硅氧烷保護(hù)基，生成2-乙炔基衍生物(14)。此還原作用可按照化學(xué)領(lǐng)域中所熟知的方法和步驟，用還原劑如三乙基硅烷在酸，如三氟乙酸存在下處理2-乙炔醇(10)來(lái)完成。
當(dāng)然，本專業(yè)技術(shù)熟練人員知道2-乙炔衍生物(14)可以二種幾何異構(gòu)體的一種存在，即一種是乙炔基與3-羥基基團(tuán)在呋喃糖環(huán)的同一側(cè)，另一種是乙炔基與嘌呤基在呋喃糖環(huán)的同一側(cè)。這兩種異構(gòu)體可分別命名為6-氯-9-〔β-D-赤蘚-呋喃-2(R)-(乙炔基)戊糖基〕嘌呤和6-氯-9-〔β-D-赤蘚-呋喃-2(S)-(乙炔基)戊糖基〕嘌呤。
在步驟c中，嘌呤堿(14)的6-氯部分用以符號(hào)“Q”表示的所要求的部分所取代，生成本發(fā)明的2′-乙炔基腺苷衍生物(15)?？梢园椿瘜W(xué)領(lǐng)域所熟知的方法如路線圖A(步驟d)所述那樣完成此取代作用。本專業(yè)技術(shù)人員也知道此2′-乙炔基腺苷衍生物(15)可以二種幾何異構(gòu)體中的一種存在，即一種是乙炔基與3-羥基基團(tuán)在呋喃糖環(huán)的同一側(cè)，另一種是乙炔基與嘌呤基在呋喃糖環(huán)的同一側(cè)。這兩種幾何異構(gòu)體分別命名為2′-脫氧-2′(R)-乙炔基-腺苷(或6-氨基-9-〔β-D-赤蘚-呋喃-2(R)-(乙炔基)戊糖基〕嘌呤)和2′-脫氧-2′(S)-乙炔基-腺苷(或6-氨基-9-〔β-D-赤蘚-呋喃-2(S)-(乙炔基)戊糖基〕嘌呤)。
對(duì)本專業(yè)熟練技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是2′-乙炔基腺苷衍生物(15)的(R)和(S)幾何異構(gòu)體可用常規(guī)分離方法分離。例如，幾何異構(gòu)體可用本領(lǐng)域熟知的方法和技術(shù)用柱色譜法離析。
下面的實(shí)施例是路線圖D所述的具體合成方法，當(dāng)然此實(shí)施例僅作為說(shuō)明，而不是在任何意義上限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例42′-脫氧-2′(R或S)-乙炔基-腺苷步驟a6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-(核或阿)-呋喃-2-(乙炔基)戊糖基〕嘌呤按上述實(shí)施例3(步驟a)所述制備標(biāo)題化合物。
步驟b6-氯-9-〔β-D-赤蘚-呋喃-2(R或S)-(乙炔基)戊糖基〕嘌呤在氮?dú)饬飨掳?-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D(核或阿)-呋喃-2-(乙炔基)戊糖基〕嘌呤(489mg，0.94mmol)溶于3ml二氯甲烷，在冰浴(0℃)中冷卻該溶液。加入三氟乙酸(0.54ml，7.08mmol)，接著再加入三乙基硅烷(0.27ml，1.71mmol)，將此溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯(10ml)稀釋反應(yīng)混合物并用冰冷的1N氫氧化鈉溶液洗滌(二次，每次5ml)。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層并蒸發(fā)至干。
步驟c2′-脫氧-2′-乙炔基-腺苷和9-(2-乙炔基-β-D-阿呋喃糖基)腺嘌呤在封閉管中把6-氯-9-〔β-D-赤蘚-呋喃-2(R或S)-(乙炔基)戊糖基〕嘌呤(880mg，3mmol)于甲醇氨(10ml，在0℃飽和)中的溶液在100℃加熱二天。將溶液蒸發(fā)至干，用Dowex1-X2(OH-型)色譜柱分離核和阿-化合物，給出標(biāo)題化合物。
用與實(shí)施例4所述類似的方法可制得下面的化合物2′-脫氧-2′(R或S)-乙炔基-N6-甲基腺苷2′-脫氧-2′(R或S)-乙炔基-芒霉素2′-脫氧-2′(R或S)-乙炔基-4-硫代腺苷2′-脫氧-2′(R或S)-乙炔基-8-氨基腺苷2′-脫氧-2′(R或S)-乙炔基-8-氯腺苷2′-脫氧-2′(R或S)-乙炔基-N6-羥基腺苷2′-脫氧-2′(R或S)-乙炔基-3-脫氮腺苷雖然在說(shuō)明式(1)、(1a)和(1b)化合物制備的每一個(gè)反應(yīng)路線中都是以6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-酮-β-D-赤蘚-呋喃戊糖基〕嘌呤衍生物作為起始原料為例，對(duì)本專業(yè)熟練技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，很顯然式(1)、(1a)和(1b)化合物也可以其它9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-酮-β-D-赤蘚-呋喃戊糖基〕嘌呤衍生物作為起始原料，以與上述相似的反應(yīng)路線制備。
在路線圖A至D給出的一般合成方法中所用的起始原料，可使用本專業(yè)普通熟練技術(shù)人員熟知的合成方法和步驟中容易地獲得。例如，6-氨基-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-酮-β-D-赤蘚-呋喃戊糖基〕嘌呤可用作多種式(1)、(1a)和(1b)化合物的起始原料，它可以按照Usui和Ueda〔Chem.Pharm.Bull.，34，15(1986)〕所描述的方法由腺苷制備。6-氯-9-〔(3，5-O-四異丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-酮-β-D-赤蘚-呋喃戊糖基〕嘌呤可由6-氯-9(β-D-呋喃核糖基)嘌呤用與Usui和Ueda所述類似的方法制備。其它的2-酮起始原料可用與Usui和Ueda所述的類似方法以及本專業(yè)技術(shù)人員所熟知的其它常規(guī)方法制備。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了對(duì)有此需要的患者抑制其依賴AdoMet的甲基轉(zhuǎn)移活性的方法，其中包括施用治療有效抑制量的式(1)、(1a)或(1b)化合物。術(shù)語(yǔ)“治療有效抑制量”是指在一次或多次劑量給藥后足以抑制依賴AdoMet甲基轉(zhuǎn)移活性的量。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“患者”是指溫血?jiǎng)游?，如患有特別疾病的哺乳動(dòng)物，可理解為以狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊和人作為此術(shù)語(yǔ)含義范圍內(nèi)動(dòng)物的實(shí)例。
可以認(rèn)為通過(guò)AdoHcy水解酶的抑制作用，式(1)、(1a)或(1b)化合物會(huì)對(duì)依賴AdoMet的甲基轉(zhuǎn)移作用產(chǎn)生抑制作用，從而使AdoHcy組織水平提高，進(jìn)而產(chǎn)生依賴AdoMet的甲基轉(zhuǎn)移作用的反饋抑制。然而，不用說(shuō)，本發(fā)明并不被任一解釋最終應(yīng)用效果的特殊的理論或提出的機(jī)理所限制。
正如本專業(yè)熟練技術(shù)人員所熟知的，各種疾病，如某些腫瘤疾病和病毒感染是以過(guò)高的依賴AdoMet甲基轉(zhuǎn)移活性為特征的。這里所用的術(shù)語(yǔ)“過(guò)高”意指使疾病狀態(tài)發(fā)展的活性水平。
更具體的，本發(fā)明提供了對(duì)有以過(guò)高的依賴AdoMet甲基轉(zhuǎn)移活性為特征的腫瘤疾病的患者進(jìn)行治療的方法，包括施用治療有效的抗腫瘤量的式(1)、(1a)或(1b)化合物。這里所用的術(shù)語(yǔ)“腫瘤疾病狀態(tài)”是指以快速增生細(xì)胞生長(zhǎng)或腫瘤為特征的異常狀態(tài)或情況。以過(guò)高的依賴AdoMet甲基轉(zhuǎn)移活性為特征的并特別適于用式(1)、(1a)或(1b)化合物處理的腫瘤疾病狀態(tài)包括白血病，以急性成淋巴細(xì)胞的、慢性淋巴細(xì)胞的、急性成肌細(xì)胞的和慢性肌細(xì)胞的為例，但并不局限于此;癌癥，以子官頸、食管、胃、小腸、結(jié)腸和肺的癌癥為例，但不局限于此;肉瘤，以O(shè)esteroma、骨肉瘤、lepoma、脂肉瘤、血管瘤和血管肉瘤為例，但不限于此;黑瘤，包括無(wú)黑色素的和黑病變的;以及混合型的瘤形成，以癌肉瘤、淋巴組織類、卵泡網(wǎng)、細(xì)胞肉瘤和何杰金氏病為例，但不限于此。
式(1)、(1a)或(1b)化合物的治療有效抗腫瘤量是指在以一次或多次劑量給患者用藥后有效的量，在控制腫瘤生長(zhǎng)或延長(zhǎng)患者存活期方面超過(guò)不經(jīng)治療所預(yù)期的情況。這里所用的腫瘤的“控制生長(zhǎng)”是指減慢、中斷、阻止或停止其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，而不必指腫瘤的完全消失。
此外，本發(fā)明還提供了對(duì)患者以過(guò)高的依賴AdoMet甲基轉(zhuǎn)移活性為特征的病毒感染的患者進(jìn)行治療的方法，包括施用治療有效抗病毒量的式(1)、(1a)或(1b)化合物。這里使用的術(shù)語(yǔ)“病毒感染”是指以病毒的細(xì)胞轉(zhuǎn)化、病毒的復(fù)制和增生為特征的異常狀態(tài)或情況。以過(guò)高的依賴AdoMet甲基轉(zhuǎn)移活性為特征的并特別適于用式(1)、(1a)或(1b)化合物治療的病毒感染包括后病毒(Retrovivuses)，以HTLV-Ⅰ、HTLV-Ⅱ、人體免疫缺陷病毒、HTLV-Ⅲ(愛(ài)滋病毒)等為例，但不限于此;RNA病毒，以A、B和C型流感、流行性腮腺炎、麻疹、鼻病毒、登革熱、風(fēng)疹、狂犬病、A型肝炎病毒、腦炎病毒等為例，但不限于此;DNA病毒，以皰疹、牛痘、乳頭瘤病毒(疣)、B型肝炎病毒等為例，但不限于此。
式(1)、(1a)或(1b)化合物的治療有效抗病毒量是指其量對(duì)控制病毒是有效的。這里的病毒控制是指減慢、中斷、阻止或停止病毒的細(xì)胞轉(zhuǎn)化或病毒復(fù)制及增生，而不一定指病毒的全部消滅。
作為本專業(yè)熟練技術(shù)人員，由參加診斷者用常規(guī)技術(shù)和類似情況下得到的觀察結(jié)果很容易測(cè)出治療有效劑量。在測(cè)定治療有效劑量時(shí)，參與診斷者要考慮一系列因素，它包括以下因素，但不局限于此哺乳動(dòng)物種類、大小、年令和一般健康情況;患者的特殊疾病;患有疾病及嚴(yán)重程度;個(gè)體患者的反應(yīng);施用的特定化合物;給藥的方式;給藥制劑的生物有效性;選定的劑量范圍;伴隨藥物的使用;以及其它有關(guān)情況。
予料式(1)、(1a)或(1b)化合物的治療有效量在每天每公斤體重0.1mg/Kg/day到大約100mg/Kg/day之間變化，予料優(yōu)選的量從0.5至大約10mg/Kg/day變化。
在另外的實(shí)施方案中，對(duì)患有腫瘤疾病或病毒感染的患者的治療方法包括施用治療有效抗腫瘤或抗病毒量的，Q為NH2的式(1)、(1a)或(1b)化合物，并以治療有效抑制量的腺苷脫氨酶(ADA)抑制劑配合治療。術(shù)語(yǔ)“配合治療”是打算將(1)、(1a)或(1b)與ADA抑制劑基本上同時(shí)共同給藥，或者在用式(1)、(1a)或(1b)化合物處理之前或之后用ADA抑制劑處理患者。ADA抑制劑的治療有效抑制量是能明顯抑制患者的ADA的有效量。
ADA使Q為NH2的式(1)、(1a)或(1b)化合物脫氨，從而使活性化合物降解為相對(duì)來(lái)說(shuō)非活性的降解產(chǎn)物。當(dāng)Q為NH2的式(1)、(1a)或(1b)化合物和ADA抑制劑在配合治療中共同用藥時(shí)，劑量要比式(1)、(1a)或(1b)化合物單獨(dú)用藥時(shí)所需要的用藥量少或用藥次數(shù)少。
多種藥學(xué)可接受的無(wú)毒ADA抑制劑都可使用，包括脫氧助間型霉素，但不限于此。ADA抑制劑的治療有效抑制量可從大約0.05mg/Kg/day到大約0.5mg/Kg/day變化，優(yōu)選的從0.1mg/Kg/day到大約0.3mg/Kg/day。在與Q為NH2的式(1)、(1a)或(1b)化合物配合治療中優(yōu)先選用的ADA抑制劑是脫氧助間型霉素。
在對(duì)患有上述疾病的患者進(jìn)行治療時(shí)，式(1)、(1a)或(1b)化合物可以生物有效化合物在有效量之內(nèi)的任何形式和方式給藥，包括口服或非經(jīng)腸道途徑。例如，式(1)、(1a)或(1b)化合物可經(jīng)口服、皮下、肌肉、靜脈、經(jīng)過(guò)皮膚、鼻內(nèi)、直腸給藥等等。一般優(yōu)先選用口服。根據(jù)所要治療的疾病選用的特殊性能的化合物、疾病的階段和其它有關(guān)情況，制劑領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員可以很容易選擇合適的給藥形式和方式。
這些化合物可單獨(dú)給藥，或者與藥用可接受的載體或賦形劑結(jié)合，以藥用組合物的形式給藥，其比例和形態(tài)由所選化合物的溶解度和化學(xué)性質(zhì)、所選給藥途徑以及醫(yī)藥慣例標(biāo)準(zhǔn)決定。此外，Q為NH2的式(1)、(1a)或(1b)化合物可如上所述與ADA抑制劑進(jìn)一步結(jié)合施用。為了達(dá)到穩(wěn)定性、容易結(jié)晶、提高溶解度等目的，本身是有效的本發(fā)明化合物還可以形成它們的藥學(xué)可接受的酸加成鹽的形式并以此形式給藥。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了藥用組合物，它們含有以混合物形式的或與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑結(jié)合的，治療有效量的式(1)、(1a)或(1b)化合物。另外，本發(fā)明提供了藥用組合物，它含有以混合物形式的或與一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑結(jié)合的，治療有效量的、Q為NH2的式(1)、(1a)或(1b)化合物和治療有效ADA抑制量的ADA抑制劑。對(duì)式(1)、(1a)或(1b)化合物所用“治療有效量”的術(shù)語(yǔ)是指按合適的情況為有效的抑制、抗腫瘤或抗病毒量。
藥物組合物按藥學(xué)領(lǐng)域已知的方式制備。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體材料，它們可用作活性成分的載體或介質(zhì)。適用的載體或賦形劑在本領(lǐng)域是熟知的。藥物組合物可適用于口服或非經(jīng)腸道使用，并可以片劑、膠囊、栓劑、溶液、懸浮液等形式給患者用藥。
本發(fā)明化合物可口服給藥，例如，與惰性稀釋劑或與可食用載體一起口服給藥?？砂阉鼈冄b入膠囊或壓成片劑。為了口服治療給藥的目的，可將化合物與賦形劑結(jié)合，以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、糯米紙囊劑、口香糖等形式使用。這些制劑應(yīng)含有至少4%的活性成分，即本發(fā)明化合物，根據(jù)其特定的形式，含量可以變化，合適的是在單位重量的4%到大約70%之間，可以得到在組合物中本發(fā)明化合物的量為合適的劑量。這樣制備按照本發(fā)明的優(yōu)選的組合物和制劑其口服劑量單位形式含有5.0-300mg本發(fā)明化合物。
片劑、丸劑、膠囊、栓劑等還可以含有一種或多種下面的輔助劑粘合劑，如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠;賦形劑，如淀粉或乳糖;崩解劑，如藻朊酸、原凝膠(Primogel)、谷物淀粉等;潤(rùn)滑劑，硬脂酸鎂或Sterotex;助流劑，如膠體二氧化硅;可加入甜味劑，如蔗糖或糖精，或者調(diào)味劑，如薄荷、水楊酸甲酯或桔味香料。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，除了上述材料外，還可以包括液體載體，如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可含有其它各種用以改進(jìn)劑量單位的物理形式的材料，如包復(fù)。這樣，片劑或丸劑可用糖、蟲(chóng)膠或其它腸溶包復(fù)劑包復(fù)。除了含本發(fā)明化合物以外，糖漿可含有蔗糖作甜味劑，和某些防腐劑、染料、著色劑和香料。制備各種組合物所用的材料應(yīng)該是藥學(xué)純的，并且在所用量之內(nèi)是無(wú)毒的。
為非經(jīng)腸道治療用藥的目的，可把本發(fā)明化合物制成溶液或懸浮液。這些制劑中至少要含有0.1%的本發(fā)明化合物，也可在重量的0.1%到大約50%之間變化，就得到本發(fā)明化合物在這些制劑中的合適劑量。制備按照本發(fā)明化合物優(yōu)選的組合物和制劑，這樣非經(jīng)腸道劑量單位含有5.0至100mg本發(fā)明的化合物。
溶液和懸浮液也可包括一種或多種下述輔助劑無(wú)菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑;抗菌劑，如苯甲醇或羥苯甲酸甲酯;抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉;螯合劑，如乙二胺四乙酸;緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽磷酸鹽以及調(diào)整張度的試劑如氯化鈉或葡萄糖。非經(jīng)腸道制劑可以裝入玻璃或塑料制成的安瓿瓶、任意的注射器或多次劑量的藥瓶。
上述任一含有Q為NH2的式(1)、(1a)或(1b)化合物的藥用組合物還可以混合物形式含有治療有效抑制量的ADA抑制劑或另外與上述成分結(jié)合。
正如具有特別普通應(yīng)用的、結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物的任一基團(tuán)一樣，某些基團(tuán)和構(gòu)型對(duì)式(1)、(1a)或(1b)化合物的最終應(yīng)用是優(yōu)選的。
關(guān)于取代基X1和X2，X1是氟和X2是氫，以及X1是氫和X2是氟的式(1)化合物一般是優(yōu)選的。
關(guān)于取代基R，R是氫的式(1a)和(1b)化合物一般是優(yōu)選的。
下面是式(1)、(1a)或(1b)化合物的另外的優(yōu)選實(shí)施例V為氧的化合物，Y1為CH基的化合物，Y2為氮的化合物，Y3為氮的化合物和Z為氫的化合物一般是優(yōu)選的。最后，關(guān)于Q，Q為NH2或NHCH3的式(1)、(1a)或(1b)的化合物一般是優(yōu)選的，Q為NH2的化合物是特別優(yōu)選的。
下面列出的式(1)、(1a)和(1b)化合物是本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)例2′-脫氧-2′-二氟亞甲基-腺苷2′-脫氧-2′-二氟亞甲基-芒霉素2′-脫氧-2′-二氟亞甲基-3-脫氮腺苷(Z)和(E)2′-脫氧-2′-氟代亞甲基-腺苷(Z)和(E)2′-脫氧-2′-氟代亞甲基-芒霉素(Z)和(E)2′-脫氧-2′-氟代亞甲基-3-脫氮腺苷
2′-脫氧-2′-亞乙烯基-腺苷2′-脫氧-2′-亞乙烯基-3-脫氮腺苷2′-脫氧-2′-亞乙烯基-芒霉素2′-脫氧-2′(R)和(S)-乙炔基-腺苷2′-脫氧-2′(R)和(S)-乙炔基-3-脫氮腺苷2′-脫氧-2′(R)和(S)-乙炔基-芒霉素上列化合物僅是本發(fā)明特別優(yōu)選實(shí)施例的說(shuō)明，當(dāng)然它們不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.制備下式化合物的方法，
其中V是氧、亞甲基或硫，X1和X2各是鹵素，條件是X1和X2中至少有一個(gè)是鹵素，Y1是氮、CH基、CCl基、CBr基或CNH2基，Y2和Y3各自是氮或CH基，Q是NH2、NHOH、NHCH3或氫，和Z是氫、鹵素或NH2；該方法包括如下步驟(a)使帶有適當(dāng)保護(hù)基的6-氯-2′-酮-腺苷衍生物與二鹵代亞甲基磷內(nèi)鎓鹽反應(yīng)，生成帶有適當(dāng)保護(hù)基的6-氯-2′-二鹵代亞甲基-腺苷衍生物，(b)使6-氯-2′-二鹵代亞甲基-腺苷衍生物與酸反應(yīng)脫去保護(hù)，和(c)用以符號(hào)“Q”表示的所要求的部分取代脫去保護(hù)的6-氯-2′-二鹵代亞甲基-腺苷衍生物的6-氯部分。
2.制備下式化合物的方法
其中V是氧、亞甲基或硫，X1和X2各自是氫或鹵素，條件是X1和X2中的一個(gè)是鹵素，一個(gè)是氫，Y1是氮、CH基、CCl基、CBr基或CNH2基，Y2和Y3各自是氮或CH基，Q是NH2、NHOH、NHCH3或氫，和Z是氫、鹵素或NH2;該方法包括下列步驟(a)使帶有適當(dāng)保護(hù)基的2′-苯磺?；?鹵代亞甲基腺苷衍生物在2，2′-偶氮二異丁腈存在下，與三丁基錫氫化物反應(yīng)生成相應(yīng)的2′-三丁基錫-鹵代亞甲基衍生物，(b)在甲酰胺中，有催化量的氨存在下，使如此生成的2′-三丁基錫鹵代亞甲基衍生物與六甲基二硅氮烷反應(yīng)，(c)去除保護(hù)基。
3.制備下式化合物的方法，
其中V是氧、亞甲基或硫，R是氫或C1-C4烷基，Y1是氮、CH基、CCl基、CBr基或CNH2基，Y2和Y3各自是氮或CH基，Q是NH2、NHOH、NHCH3或氫，和Z是氫、鹵素或NH2;該方法包括如下步驟(a)還原帶有適當(dāng)保護(hù)基的6-氯-2′-乙炔基-2′-羥基-腺苷衍生物，生成帶有適當(dāng)保護(hù)基的6-氯-2′-亞乙烯基-腺苷衍生物，(b)使6-氯-2′-亞乙烯基-腺苷衍生物與酸反應(yīng)脫去保護(hù)，和(c)用以符號(hào)“Q”表示的所要求的部分取代脫去保護(hù)的6-氯-2′-亞乙烯基-腺苷衍生物的6-氯部分。
4.制備下式化合物的方法，
其中V是氧、亞甲基或硫，A1和A2各自是氫或-C≡CR基團(tuán)，其中R是氫或C1-C4烷基，條件是當(dāng)A1是氫時(shí)，A2是-C≡CR基團(tuán)，當(dāng)A1是-C≡CR基團(tuán)時(shí)，A2是氫，Y1是氮、CH基、CCl基、CBr基或CNH2基，Y2和Y3各自是氮或CH基，Q是NH2、NHOH、NHCH3或氫，和Z是氫、鹵素或NH2;該方法包括下列步驟(a)還原帶有適當(dāng)保護(hù)基的6-氯-2′-乙炔基-2′-羥基-腺苷衍生物，生成6-氯-2′-乙炔基-腺苷衍生物，和(b)用以符號(hào)“Q”表示的所要求的部分取代脫去保護(hù)的6-氯-2′-亞乙烯基-腺苷衍生物的6-氯部分。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些新的2′-鹵代亞甲基、2′-亞乙烯基和2′-乙炔基腺苷衍生物以及它們的藥物組合物，它們被用來(lái)抑制依賴于AdoMet的甲基轉(zhuǎn)移作用和治療患有腫瘤或病毒疾病的患者。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1046334SQ89108169
公開(kāi)日1990年10月24日 申請(qǐng)日期1989年9月26日 優(yōu)先權(quán)日1988年9月27日
發(fā)明者詹姆斯·R·麥卡錫, 邁克爾·L·愛(ài)德華茲, 戴維·M·施泰默里克, 埃薩·T·賈維, 內(nèi)利庫(kù)杰·J·帕克什 申請(qǐng)人:默里爾多藥物公司