專利名稱：巰甲丙脯酸的工藝改進(jìn)的制作方法
巰甲丙脯酸為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，是一新型的高血壓和充血性心力衰竭的治療藥物，美國FDA于1981年批準(zhǔn)上市，現(xiàn)經(jīng)廣泛臨床驗(yàn)證取得明顯療效，從一九八七年開始已成為世界暢銷藥品之一，名列第四位?，F(xiàn)有的生產(chǎn)工藝路線如下
該反應(yīng)路線是將3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)與L脯氨酸縮合制得-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅱ)，后者與二環(huán)已胺成鹽得粗胺鹽，再經(jīng)異丙醇精制得D-胺鹽(Ⅲ)，隨后用硫酸氫鉀游離，得到D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)，經(jīng)水解后制得巰甲丙脯酸(Ⅴ)。上述方法曾由Ondetti MA于1977年在美國專利號(hào)4，046，889以及Jose AJ等于1981年在Span ES 497，020上分別作過報(bào)道。但上述方法反應(yīng)步驟長，并需用二環(huán)基胺進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的分離，生產(chǎn)成本高。為克服這些缺點(diǎn)，我們進(jìn)行了工藝改進(jìn)的研究，本發(fā)明的工藝路線如下
本發(fā)明的工藝為將3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)和L-脯氨酸在水或乙醇、丙酮、四氫呋喃等溶劑中，采用氫氧化鉀、氫氧化鈉或吡啶、三乙胺等無機(jī)或有機(jī)堿作縮合劑，以1∶1～3比例的用量，于-5～20℃，PH5～10的條件下反應(yīng)0.5～3小時(shí)，直接制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)。本發(fā)明不需采用任何試劑進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的分離，并革除了二環(huán)己胺、異丙醇，極大地簡化了生產(chǎn)工藝，使原料成本和生產(chǎn)工時(shí)減少40%。
實(shí)施例一制備D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)將23.7g(0.21M)L-脯氨酸溶于100ml水中，冷卻至-5～0℃，于攪拌條件下，滴加2N NaOH，使溶液PH為8～9，然后于相同溫度下，同時(shí)滴加NaOH和3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)37.9g(0.21M)，在滴加過程中控制PH8～9，滴加完畢后，于PH7條件下，將反應(yīng)物攪拌0.5小時(shí)，反應(yīng)液用乙酸乙酯洗滌3次，分去乙酸乙酯層，水溶液用6N HCl酸化至PH2于室溫?cái)嚢?小時(shí)，10℃靜置過夜，過濾，收集沉淀用水洗，干燥后得20g產(chǎn)品，收率36%，熔點(diǎn)70～80℃，[α]20D-155～170°(C，1，95%EtOH)。
元素分析C11H17O4NS·H2O計(jì)算值%C 47.64，H 6.95，N 5.41，S 11.2實(shí)驗(yàn)值%C 48.10，H 7.31，N 5.45，S 11.61實(shí)施例二制備D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)將23.7g(0.21M)L-脯氨酸溶于100ml50%乙醇中，冷卻至-5～0℃，于攪拌條件下，向溶液內(nèi)滴加三乙胺，使其PH為8～9，然后于相同溫度下，同時(shí)滴加三乙胺和3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)37.9g(0.21M)，在滴加過程中控制PH8～9，滴加完畢后，于PH7條件下，將反應(yīng)物攪拌0.5小時(shí)，減壓蒸除乙醇后，反應(yīng)液用乙酸乙酯洗滌3次，分去乙酸乙酯層，水溶液用6N HCl酸化至PH2，于室溫?cái)嚢?小時(shí)，10℃靜置過夜，過濾，收集沉淀，用水洗，干燥后得20g產(chǎn)品，收率36%，熔點(diǎn)80～82℃，[α]20D-155～170°(C，1，95%EtOH)。
元素分析C11H17O4NS計(jì)算值%C 50.94，H 6.61，N 5.40，S 12.36實(shí)驗(yàn)值%C 50.47 H 6.87，N 5.54，S 11.98
權(quán)利要求
1.一種制備D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)的方法，其特征在于將3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯(Ⅰ)和-L-脯氨酸在水或有機(jī)溶劑中，采用無機(jī)堿或有機(jī)堿作縮合劑，以1∶1～3比例的用量，于-5～20℃，PH5～10的條件下反應(yīng)0.5～3小時(shí)，制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)。
2.按權(quán)利要求1所述制備D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)的方法，其中的有機(jī)溶劑是乙醇、丙酮或四氫呋喃等。
3.按權(quán)利要求1所述制備D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸(Ⅳ)的方法，其中的無機(jī)堿是氫氧化鉀或氫氧化鈉等，其中有的機(jī)堿是吡啶或三乙胺等。
全文摘要
巰甲丙脯酸為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，是新型的高血壓和充血性心力衰竭的治療藥物。本發(fā)明采用3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯和L-脯氨酸以氫氧化鈉等堿性物質(zhì)為縮合劑，在水或乙醇、丙酮、四氫呋喃等有機(jī)溶媒中反應(yīng)，直接制得D-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸，生產(chǎn)原料成本和工時(shí)比現(xiàn)有工藝路線降低40％。
文檔編號(hào)C07K5/06GK1051909SQ8910885
公開日1991年6月5日 申請(qǐng)日期1989年11月24日 優(yōu)先權(quán)日1989年11月24日
發(fā)明者謝美華, 寧奇 申請(qǐng)人:國家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院