專利名稱：：無破乳劑萃取青霉素的萃取劑及工藝的制作方法本專利屬于生物化工中的青霉素生產領域。即使用一種新型萃取青霉素的萃取劑，不僅可以使萃取平衡pH由1.8～2.2提高到2.5～5.5，而且更為重要的是，在其整個萃取過程中不必外加破乳劑便可以使萃取過程順利完成。青霉素的特點是易被破壞，在pH4～8范圍內相對較穩(wěn)定，偏離中性pH愈遠，分解愈快，酸性較強就降解為青霉酸，堿性較強則降解為青霉噻唑酸。此外，溫度升高也將加速青霉素的分解。溶劑萃取法從發(fā)酵液中提取青霉素已有四十多年歷史，傳統(tǒng)的萃取劑為醋酸丁酯(或戊酯)。由于這類萃取劑對青霉素的萃取能力較低，為了獲得較高的單級萃取率和工廠易于實現的操作條件，必須控制萃取平衡pH在1.8～2.2，操作溫度低于10℃。為了提高青霉素的收率，本發(fā)明作者研究了一種青霉素提取新方法，即通過在醋酸丁酯中加入一定量的萃取能力較強的中性磷類或亞砜類化合物，組成一種混合萃取劑，此混合萃取劑在保證萃取率基本上不變、反萃容易的前提下，可將萃取平衡pH提高到2.5～5.0，從而降低了青霉素的酸解，提高了收率(中國專利89103178.2)。用發(fā)酵的方法制取抗生素，由于發(fā)酵過程中產生了大量的蛋白質及多種生物降解產物，因而，在采用溶劑萃取法從濾液中提取抗生素時，存在一個非常棘手的問題-乳化。乳化的產生在酸性條件下尤為嚴重，青霉素提取過程中的乳化最具代表性。解決青霉素提取過程中的乳化問題一直是制藥工業(yè)中的一項重大研究課題。目前國內外均在圍繞研制新型、高效、經濟的破乳劑開展工作。國內目前在青霉素生產中所使用的破乳劑主要有以下兩種即溴化十五烷基吡啶(PPB)和十二烷基三甲基溴化銨(1231)，其消耗達每年上千萬元，破乳劑的使用還產生環(huán)境污染問題。本發(fā)明發(fā)現長鏈脂肪醇(碳數大于5)類或長鏈脂肪醇與0～90%脂肪酸酯類的混合物均可在較高pH下從發(fā)酵液中有效地萃取青霉素，并且毋需外加破乳劑也可以獲得高效破乳效果。脂肪醇類試劑是通過羥基與青霉素酸分子作用。羥基自身為兩性基團，其中的氧原子具有給體性質，而氫原子則具有受體特性。脂肪醇的結構通式為R-OH，R代表烷基鏈。烷基可以是直鏈，也可以是支鏈。烷基鏈R越長，其推電子的能力越強，羥基中的氧氫結合也越牢固，從而使得醇分子中的羥基活性降低;此外，隨著R鏈的增長，醇的分子量增大，其純試劑的摩爾濃度降低。所以，各種醇對青霉素的萃取能力隨下列次序遞減丁醇＞戊醇＞己醇＞庚醇＞仲辛醇脂肪醇與碳鏈為C1～C15的脂肪酸酯類(如醋酸丁酯等)有協同效應，對于醋酸丁酯而言，二者摩爾比等于1時協同效應最強。這是因為，脂肪醇類試劑易產生分子多聚，影響功能基團羥基的反應活性。加入的脂肪酸酯(如醋酸丁酯)與醇形成分子間二聚，阻止了醇分子的多聚，從而提高了醇中羥基的反應活性;此外，醇與脂肪酸酯類試劑同時與青霉素酸分子發(fā)生締合形成混合絡合物也增加了青霉素酸分子的親油性。本發(fā)明發(fā)現碳鏈為5～12的所有支鏈、直鏈脂肪醇都能夠滿足上述要求。脂肪酸酯類可以作為添加劑(協萃劑)使用，其用量為0～90%，最佳用量為0～50%(有機相體積百分比)。添加的各種脂肪酸酯類，如醋酸丁酯等，其結構通式為兩種烷基R、R′可以相同，也可以不同。采用本發(fā)明，在pH3.5-4.0，10℃下，單級萃取率大于85%，但在pH2.5～5.5范圍內均可進行萃取。室溫下，控制反萃平衡pH6.7～7.2，1.5%NaHCO3二級逆流的總反萃率接近100%。采用本發(fā)明，毋需加破乳劑也可以使得提取過程得以順利進行。這不但可以降低原材料消耗(對于一年產500噸青霉素的生產車間，每年可節(jié)約人民幣二百余萬元)，同時也消除了因使用破乳劑而造成的環(huán)境污染問題。采用本發(fā)明，可使青霉素在有機相中高度富集，由此可以提高結晶收率。當溶液中青霉素濃度為0.042mol/L，100%正己醇為萃取劑，平衡pH3.3～3.8，混合1分鐘，溫度為15℃，相比A/O＝8時，正己醇對青霉素的萃取能力仍可以大于80%。采用本發(fā)明，可使青霉素的提取收率提高3～5%。實例一不同碳鏈脂肪醇對青霉素的萃取不同烷基的脂肪醇從配制料液中萃取青霉素時萃取率隨pH的變化關系表明(表1)相比O/A＝1/2，20℃，混合1分鐘，料液中青霉素含量為0.038mol/L，100%正己醇、100%正庚醇、100%仲辛醇均能有效地萃取青霉素，且隨著脂肪醇中烷基碳鏈的增加，其對青霉素的萃取能力降低。表1.不同碳鏈脂肪醇萃取青霉素的萃取能力對照</tables>實例二正己醇-醋酸丁酯的協同作用表2示出了正己醇與醋酸丁酯對于青霉素的萃取的協同作用。由表2可見，pH4.0下，二者摩爾比等于1時其協萃系數可達3.64(表中的條件說明萃取劑總濃度分別為7.66mol/L和3.6mol/L，相比O/A＝1/2，溫度為20℃，混合1分鐘，平衡pH4.0，料液中青霉素的濃度為0.04mol/L)。表2正已醇一醋酸丁酯體系的協萃系數</tables>實驗條件O/A＝1/2，T＝20℃，攪拌1分鐘，初始青霉素濃度0.038mol/L平衡pH4.0;R1、R2代表不同混合萃取劑總濃度下的協萃系數實例三新體系的離心效果對照表3示出了在管式離心機中脂肪醇類試劑的破乳效果對照。由表3可以看出，用脂肪醇類試劑為萃取劑從發(fā)酵液中提取青霉素時，加入表面活性劑(破乳劑)反而起乳化作用，其中陽離子表面活性劑的影響最強。不外加破乳劑則可以取得很好的破乳效果(表3中SDS為十二烷基硫酸鈉的代稱)。表3脂肪醇類萃取體系的破乳對照(管式離心機)注萃取相比O/A＝1/2，青霉素效價31440u/ml，攪拌1分鐘，離心5分鐘，離心機轉速2500rpm權利要求1.一種新型萃取青霉素的萃取劑，其特征在于以長鏈脂肪醇(碳數大于5)為萃取劑，并配以0～90%脂肪酸酯類作為添加劑。2.按權利要求1所述的萃取劑，其特征在于脂肪醇類試劑包括C5-C12的所有支鏈、直鏈醇。3.按權利要求1，2所述的萃取劑，其特征在于所加的脂肪酸酯中烷基的碳鏈為C1～C15，可以為支鏈烷基，也可以為直鏈烷基，兩種烷基可以相同，也可以不同。4.按照權利要求1，2所述的萃取劑，其特征在于萃取劑中脂肪酸酯的最佳濃度范圍為0～50%。5.按照權利要求1所述的萃取劑萃取青霉素，其特征在于萃取平衡pH在2.5～5.5，最佳pH為3.5～4.5。反萃平衡pH6.7～7.2。全文摘要本發(fā)明屬于生物化工中的青霉素生產領域。通過使用一種特殊的有機溶劑作為青霉素的萃取劑，可以使得萃取操作從pH1.8-2.2提高到2.5-5.5，更為重要的是毋需使用破乳劑也能夠使提取過程得以順利進行，從而不但提高了青霉素的提取收率，而且取消了破乳劑的使用。文檔編號C07D499/18GK1052862SQ89109530公開日1991年7月10日申請日期1989年12月29日優(yōu)先權日1989年12月29日發(fā)明者楊智發(fā),于淑秋,陳家鏞,劉守信,孟秀芬,周重慰,趙希文,于靜惠申請人:中國科學院化工冶金研究所