專利名稱：雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型雜環(huán)化合物及其鹽類，以及新型中間體。本發(fā)明還涉及含有這些新化合物的配方以及它們的制備方法。
在充血性心力衰竭的治療中，可將本發(fā)明化合物做為強心劑，抗高血壓劑及血管舒張藥來使用?；衔餅樾碌?。
本發(fā)明中的新型化合物為具式Ⅰ的雜環(huán)化合物
其中Het表示下列基團(tuán)之一;
其中R11，R13及R14表示獨立的氫或低級烷基，Z表示S，O或NH;A表示化合價鍵，-CH＝CH-或-CH2-CH2-基;R1及R2獨立地表示硝基，氰基，鹵素，氨基，羰酰胺基，芳基，芳?；?，吡啶基，烷氧羰基，?；蛳铝谢鶊F(tuán)之一;
或-COCH2COOR8其中R6表示氫或低級烷基，R8表示低級烷基，R7表示氰基或COOR10，其中R10表示氫或低級烷基或與R1與R2一起構(gòu)成一個取代的或未取代的5元或6元環(huán)，該環(huán)含有1或2個雜原子N;R3，R4及R5表示獨立的氫，羥基或低級烷基;Y表示N或CH。
具式Ⅰ化合物可按下列反應(yīng)次序進(jìn)行制備。
具式Ⅱ中間體
其中R3，R4，A及Het的定義同前所述，可按文獻(xiàn)中已知方法進(jìn)行制備，例如在European Patent Application NO.52442，在US Patent NO.4，656，170及在J，Med Chem，17 273-281(1974)。
具式Ⅱb的新中間體
其中R3，R4，R11及R13定義同前所述，可通過具式ⅡC化合物(J.Org.Chem，28，2446-2447，1963，Hudson，R.等)與具式Ⅱd化合物(J.Liebigs Ann.Chem.791-799，1977，Ege，G.等)在惰性溶劑中，加熱下反應(yīng)，先得到具式Ⅱe化合物，而后將Ⅱe上硝基還原，或?qū)⒁阴０被夂笮纬散騜化合物。
通式Ⅱc，Ⅱd，Ⅱe見下
其中R3，R4，R11，R13定義同上，W為硝基或乙酰氨基，且X為氫;
其中R3，R4，R11，R13和W定義同上。
式Ⅱb化合物可用于式Ⅰ中結(jié)構(gòu)為Ⅰb的化合物的制備。
其中，R1，R2，R3，R4，R5，R11，R13及Y定義同上。
用亞硝酸處理式Ⅱ化合物，形成具式Ⅲ的重氮化合物
其中R3，R4，A及Het定義同上。隨后，在酸性條件及低溫下，將該重氮化合物Ⅲ與具有活性亞甲基的式Ⅳ化合物反應(yīng)，給出符合本發(fā)明中式Ⅰ的化合物。
其中R1R2定義同上。
另外，本發(fā)明中化合物Ⅰ可按下列方法制備
將具式Ⅴ的化合物(其中R3，R4，R5A及Het定義同上)與具式Ⅵ化合物(其中R1及R2定義同上)縮合，
該縮合反應(yīng)在惰性溶劑中，常溫或加熱條件下進(jìn)行，給出符合本發(fā)明中式Ⅰ的化合物。
可按文獻(xiàn)(FIPatentapplication№，863564或EuropeanPatentapplicationNO.223937)中已知方法，從化合物Ⅲ制得化合物Ⅴ。
本發(fā)明中其它的化合物1(Y為CH)可按下列方法制備在惰性溶劑中，常溫或加熱條件下，化合物Ⅱ與具式Ⅶ化合物(其中R1，R2定義同上，R15為低級烷基)反應(yīng)，給出符合本發(fā)明中式Ⅰ的化合物。
化合物Ⅳ及Ⅵ既可買到，也可按文獻(xiàn)上已知方法制備。
本發(fā)明中式Ⅰ化合物(R5為低級烷基)可通過化合物Ⅰ(R5為氫)與鹵代烷在惰性溶劑中，及在有機或無機堿存在下進(jìn)行烷基反應(yīng)而制備。
本文中所用術(shù)語“烷基”，就其本身或其作為另一基團(tuán)中一部分而言，系指含18個碳原子以內(nèi)直鏈及支鏈基團(tuán)，較好地為1至8碳原子，最好為1至4碳原子。本文中所用術(shù)語“低級烷基”，就其本身或作為另一基團(tuán)中一部分而言，系指直鏈及含1至7碳原子以內(nèi)的支鏈基團(tuán)，較好為1至4，最好為1或2個碳原子。烷基及低級烷基的具體例子分別為，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基，辛基，癸基及十二烷基，包括它們的各種支鏈異構(gòu)體。
本文中所用術(shù)語“?；?，就其本身或其作為另一基團(tuán)中一部分而言，系指烷基羰基或鏈烯基羰基，烷基和鏈烯基，定義同上。
本文中所用術(shù)語“芳基”，就其本身或其作為另一基團(tuán)中一部分而言，系指在環(huán)部分中含有6至10個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)。芳基的具體例子為苯基，萘基等等。“芳?；毕鄳?yīng)地表示芳基羰基。
本文中所用術(shù)語“烷氧基”，就其本身或其作為另一基團(tuán)中一部分而言，系指上述定義的烷基，連接著一個氧原子。
本文中與各種基團(tuán)有關(guān)的術(shù)語“取代”，系指鹵素取代，如氟，氯，溴，碘或三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，芳基，烷基-芳基，鹵素-芳基，環(huán)烷基，烷基環(huán)烷基，羥基，烷氨基，烷酰氧基-氨基，芳基羰氨基，硝基，氰基，硫羥基，或烷硫基取代基。
“取代”基團(tuán)可包含1至3個，較好為1或2個，最好為1個上述提到的取代基。
在應(yīng)用時，化合物的鹽可用已知方法制備。生理學(xué)上可耐受的鹽用作活性藥物是有用的。然而，最好是與堿金屬或堿土金屬的鹽。
將本發(fā)明中化合物用技術(shù)熟練的藥學(xué)工作者所知道的方法配制成藥物劑型。給病人服用本發(fā)明中化合物或它們與合適的藥物賦形劑結(jié)合而制成的片劑，糖錠劑，膠囊，栓劑，乳劑，懸浮劑或溶液，其中活性化合物含量在配方中約1～100%(重量比)，選配方所用的成份指本領(lǐng)域常用的那些。具體有載體，溶劑，凝膠形成成份，分散形成成份，抗氧化劑，色素，甜味劑，濕潤化合物及其其它成份也是可以采用的。
配方為腸道給藥或非腸道給藥的，口服給藥為最容易且較好的方法。
配方的配制取決于用藥的目的，通常的未包衣片劑是十分滿意的有時用包衣片是可取的，即所謂的腸衣片，以確保藥物到達(dá)胃腸道中的特定部分。糖錠劑及膠囊也可采用。
按常規(guī)方法，有可能制成在較長的一段時間內(nèi)緩慢釋放活性成份的制劑。
也有可能用栓劑給所需劑量的藥物。對患有惡心及類似癥狀的病人，如欲取得所期望的全身效應(yīng)，也可采用栓劑給藥。
本發(fā)明化合物可單獨使用或與其它藥物合用。
充血性心力衰竭的特點為心輸出量減少，左右心室充填壓增加。這種血液動力學(xué)條件可以產(chǎn)生呼吸困難，疲勞及水腫等癥狀。
充血性心力衰竭的治療一般著眼于決定心臟性能的三個主要因素前負(fù)荷，阻抗(后負(fù)荷)及收縮力。血管舒張可減小前負(fù)荷和/或后負(fù)荷而使心臟功能得以改善。增加收縮力可直接增加心臟輸出量。
充血性心力衰竭的程度通?？砂醇~約心臟協(xié)會劃分的類型分為Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，或Ⅳ類。治療而產(chǎn)生的前負(fù)荷和后負(fù)荷的降低或收縮力增加的效果，在各類病人之間及個別病人之間可能有所不同。因此，能改變血管舒張程度并可增強收縮力的化合物是有利的。
目前，一系列作用機理基于磷酸二酯酶同工酶(PDEIII)的抑制作用的化合物，在臨床上試用于充血性心力衰竭的治療。這些化合物增強心肌收縮力并產(chǎn)生血管舒張作用，然而，長期使用此類化合物可能會導(dǎo)致心肌中鈣超負(fù)荷，從而引起心律失常?；赑DE抑制作用的血管舒張作用是有利的，因而，我們也期望本發(fā)明中的化合物是PDEⅢ抑制劑。然而，使心收縮力增強的這一主要機理應(yīng)該是不產(chǎn)生鈣超負(fù)荷的機理。能增強細(xì)胞內(nèi)肌質(zhì)網(wǎng)狀組織所釋放的鈣的翻轉(zhuǎn)，及增加可收縮蛋白對鈣敏感性的機理是不誘導(dǎo)鈣超負(fù)荷的機理。
鈣與肌鈣蛋白及鈣與調(diào)鈣蛋白的結(jié)合分別引起心肌和血管平滑肌的收縮。為增強心肌收縮同時避免血管收縮，選擇肌鈣蛋白作為本發(fā)明化合物的作用靶子。因而，主要的篩選方法是測定化合物在肌鈣蛋白高效液相親和層析(HPLAC)柱上的保留時間，用的流動相為不含鈣溶液(EDTA溶液，表-1)或含30mM鈣溶液(Ca2+溶液，表-1)，以便發(fā)現(xiàn)依賴鈣的，對肌鈣蛋白的結(jié)合。商業(yè)上可得的肌鈣蛋白被結(jié)合在Selectispher-10TM活化的Tresye硅膠HPLAC柱(尺寸10cm×5mm)的基質(zhì)上。化合物在柱中以1ml/min流速流動，用紫外光譜儀檢測。
按照Alajoutsijarvi和Nissinen(Anal，Biochem165，128-132，1987)的方法，從狗和豚鼠心臟中分離出酶，用此酶制品進(jìn)行PDEIII抑制作用的研究。研究結(jié)果見表-2。
在豚鼠離體的，電驅(qū)動的，右心室乳頭肌上進(jìn)行強心作用研究。為比較以PDEⅢ抑制作用為基礎(chǔ)的強心作用與以其它機理為基礎(chǔ)的強心作用，在常規(guī)Tyrodes浴液(Otanietal，Japan，J.Pharmawl.45，425，1987)中進(jìn)行實驗，也可在加入“卡巴可”(除去由于PDEⅢ抑制作用而產(chǎn)生的強心作用)的溶液(Alousi及Johnson，Circulation，73CSuppl，Ⅲ)，10-23，1986)中進(jìn)行此實驗。在一些實驗中，將細(xì)胞外的鈣除去，以闡明本發(fā)明化合物對改變鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的通道不起作用，且化合物的作用點確在細(xì)胞內(nèi)，而不是在細(xì)胞膜上(表-3)。在此浴液中，使用鈣通道阻斷劑戊脈安，同樣可證實這點。
結(jié)果表明本發(fā)明中化合物與對照化合物相比，具有顯著的鈣依賴的與肌鈣蛋白結(jié)合的能力(表1)。
通過研究在無細(xì)胞外鈣存在時，化合物在豚鼠乳頭肌上誘導(dǎo)強直收縮作用的能力，證實了依賴于細(xì)胞外鈣的機理的存在。為證實此細(xì)胞內(nèi)機理與PDEⅢ抑制作用無關(guān)，測試了卡巴可使化合物的劑量一效應(yīng)曲線移位。本發(fā)明化合物至少有一種強心機理的作用，該作用與PDEⅢ酶的抑制作用無關(guān)，因為某些化合物的劑量一效應(yīng)曲線在有卡巴可存在時，沒有向右移位(表-3)。本發(fā)明化合物在缺少細(xì)胞外鈣時產(chǎn)生強直收縮的能力(表-3)，表明依賴PDE的機理是增強從肌質(zhì)網(wǎng)狀組織中釋放的鈣的翻轉(zhuǎn)和/或增加收縮蛋白的鈣敏感性。另外，與對照化合物相比，此類化合物在狗及豚鼠心肌上的PDEⅢ抑制作用更強(表-2)。
表-1化合物在肌鈣蛋白-HPLAC柱上的保留時間Ca2+溶液 EDTA溶液 Ca2+/EDTA化合物(分鐘)(分鐘)比率實例64.82.71.78實例13.52.21.59實例75.44.21.29實例336.63.91.69實例4110.54.82.19實例432.41.22.00實例452.10.92.33實例4918.48.02.30milrinone1.21.21.00adibendan14.815.00.99Pimobendan70.479.60.88MCI-1546.412.40.52
表-2心臟磷酸二酯酶Ⅲ抑制作用IC50-值(uM)化合物狗豚鼠實例60.062實例70.23實例10.27實例330.006實例410.024實例430.017實例490.024實例440.051MCI-1540.42milrinone0.580.44adibendan1.00Pimobendan1.75
表-3化合物在豚鼠乳頭肌上的強心效應(yīng)化合物AB比率C(EC50，uM)(EC50，uM)(B/A)實例60.170.160.94是實例70.742.73.6＊實例11.83.62.0是實例330.30是實例410.12是實例441.1是實例491.1是milrinone0.365.515.3否Pimobendan3.3否A無卡巴可存在時的實驗B有10uM卡巴可存在時的實驗C在缺少細(xì)胞外鈣時，誘導(dǎo)強直性收縮的能力;藥物濃度為100uM＊在100uM濃度時有沉淀存在下列實例將說明本發(fā)明，但并不限于此。
實例16-〔4-(1，1-二氰亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮在冷卻(0～5℃)攪拌下，向含有0.95g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮和2.5ml濃鹽酸于37.5ml的溶液中加入0.38g亞硝酸鈉(溶于2.5ml水中)。10分鐘后，再加入0.33g丙二腈(溶于2.5ml水中)。在室溫下將該溶液攪拌1.5小時，然后用乙酸鈉溶液調(diào)其PH至6.0。濾集產(chǎn)品，用水和乙醇洗滌，產(chǎn)量1.25g，m.P.283℃。
實例26-〔4-(1，1-二氰亞甲基肼基)苯基〕噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉及丙二腈對0.36g6-(4-氨基苯基)噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.45g，m.p.＞300℃。
實例36-〔4-(1-氰基-1-乙氧羰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和氰乙酸乙酯對0.37g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.5g，m.p.235～239℃。
實例46-〔4-(1，1-二氰亞甲基肼基)-2-羥基苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮按照實例1所描述的方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.4g6-(4-氨基-2-羥基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.2g，m.p.168-171℃。
實例56-〔4-(1-氰基-1-(N，N-二乙基氨基羰基)亞甲基-肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮用亞硝酸鈉和N，N-二乙基氰乙酰胺對0.5g6-(4-氨基苯基)-4.5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.29g，m.p.200-205℃。
實例66-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.2g6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.25g，m.p.258-263℃。
實例7
6-〔4-(1，1-二乙?；鶃喖谆禄?苯基〕-4，5-二氫-噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和2，4-戊二酮對0.45g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.7g，m.p.218～223℃。
實例86-〔4-(1-乙氧羰基-1-硝基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和硝基乙酸乙酯對0.57g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.90g，m.p.237～241℃。
實例96-〔4-(1-乙?；?1-(N，N-二乙基氨基羰基)亞甲基-肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮用亞硝酸鈉和N，N-二乙基乙酰乙酰胺對0.5g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.26g，m.p.257-262℃。
實例106-〔4-(1-乙氧基羰基-1-(4-吡啶基)亞甲基肼基)-苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮用亞硝酸鈉和4-吡啶基乙酸乙酯對0.57g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.67g，m.p.225～230℃。
實例116-〔4-(1，1-雙(乙氧羰基)亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二酸二乙酯對0.39g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.4g，m.p.175～178℃。
實例126-〔4-(1-乙?；?1-乙氧羰基)亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和乙酰乙酸乙酯對0.5g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.34g，m.p.110～115℃。
實例136-〔4-(2，6-二氧-1-亞環(huán)己基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和1，3-環(huán)己二酮對0.38g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.6g，m.p.253-256℃。
實例146-〔4-(3，5-二甲基(4-亞吡唑基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和3，5-二甲基吡唑?qū)?.38g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.4g，m.p.315～318℃。
實例156-〔4-(1，1-雙(乙氧羰基)亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮在室溫下，將一個含有0.60g6-(4-肼基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮鹽酸鹽及0.45g氧代丙二酸二乙酯(溶于10ml50%的乙醇中)的溶液，攪拌3小時。然后加水，濾集產(chǎn)品，用水洗滌，產(chǎn)量0.35g，m.p.176～178℃。
實例166-〔4-(1-乙酰基-1-苯基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和3-苯基-2-丁酮對0.5g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.12g，m.p.113～118℃。
實例17
6-〔4-(1-氯-1-乙氧羰基)亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和2-氯乙酰乙酸乙酯對0.38g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.45g，m.p.225℃。
實例186-〔4-(1-羰酰氨基-1-亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和氰基乙酰胺對0.57g6-(4-氨基苯基)4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.79g，m.p＞350℃。
實例196-〔4-(1-乙?；?1-苯甲?；鶃喖谆禄?苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮用亞硝酸鈉和4-苯基-2，4-丁二酮對0.57g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.29g，m.p.195～198℃。
實例206-〔4-(1-氰基-1-(2-吡啶基)亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮用亞硝酸鈉和4-吡啶基乙腈對0.57g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量，0.83g，m.p.279～283℃。
實例216-〔4-(1，1-二乙酰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和2，4-戊二酮對0.4g6-(4-氨基苯基)-5-甲基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.6g，m.p.194-196℃。
實例226-〔4-(1-氨基-1-羰酰氨基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮在室溫下，將實例17中制得的化合物溶于濃氨水中，并攪拌5小時。濾集產(chǎn)品，用水洗滌并干燥，m.p.260～266℃。
實例236-〔4-(2，2-雙(乙氧羰基)乙烯基)氨基苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮將含有0.38g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮及0.45g乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(溶于5ml干燥乙醇中)的溶液回流1.5小時，冷卻后，濾集產(chǎn)品，用乙醇洗滌，產(chǎn)量0.3g，m.p.164℃。
實例246-〔4-(2.2-二氰基乙烯基)胺基苯基〕-4.5-二氫噠嗪-3(2H)酮將含有0.38g6-(4-氨基苯基)-4.5-二氫噠嗪-3(2H)酮和0.3g乙氧基亞甲基丙二腈(溶于5ml乙醇中)的溶液回流1小時，產(chǎn)量0.25g，mp.290-295℃。
實例256-〔4-(2.2-二乙?；蚁┗?氨基苯基〕-4.5-二氫噠嗪-3(2H)酮將含有0.38g6-(4-氨基苯基)-4.5-二氫噠嗪-3(2H)酮和0.49g3-乙氧基亞甲基-2.4-戊二酮(溶于5ml乙醇中)的溶液回流1小時，產(chǎn)量0.3g，m.p.218-222℃。
實例266-〔4-(1-乙氧羰基-1-乙氧羰基(乙?；?亞甲基肼基)苯基〕-4.5-二氫噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和0.43g3-氧代戊二酸二乙酯對0.37g6-(4-氨基苯基)-4、5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.75g，mp.174-181℃。
實例276-〔4-(1、1-二氰基亞甲基-N-甲基(肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮將含有0.28g實例1中所述的化合物和0.16ml碘甲烷及0.2g碳酸鉀的溶液回流6小時。蒸除溶劑，依次加入乙醇和水，m.p.247-250℃。
實例286-〔4-(2-氨基-1，1，3-三氰基亞丙烯基)肼基-苯基〕-4.5-二氫噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和0.28g2-氨基-1-丙烯基-1.1，3-三羰基腈對0.37g6-(4-氨基苯基)-4.5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)率85%，m.p.＞300℃。
實例296-〔4-(1.1-二氰基亞甲基-N″-甲基(肼基)苯基〕4.5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮將含有0.28g實例6所述化合物、0.16ml碘甲烷及0.2g碳酸鉀的溶液回流6小時。蒸除溶劑，依次加入2ml乙醇和5ml水。濾集產(chǎn)品并干燥，產(chǎn)量0.2g，m.p.161-165℃。
實例306-〔4-(2-氨基-1，3-二氰基-3-甲氧羰基亞丙烯基)-肼基苯基〕-4.5-二氫噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和0.35g3-氨基-2.4-二氰基巴豆酸甲酯對0.37g6-〔4-氨基苯基-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.5g，m.p.＞300℃。
實例316-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫4-甲基噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.44g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-4-甲基噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理產(chǎn)量0.3g，m.p.＝240～245℃。
實例322-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-5.6-二氫-1，3，4-氧雜二嗪-5(4H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.76g2-(4-氨基苯基)-5.6-二氫-1，3，4-氧雜二嗪-5(4H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.65g，m.p.350℃(分解)。
實例33(E)-6-〔2-(4-(1，1-二氰亞甲基肼基)苯基)-乙烯基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法處理，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.23g6-〔2-(4-氨基苯基)乙烯基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.3g，m.p.195～200℃。
實例34(E)-6-〔2-(4-(1，1-二氰基亞甲肼基)苯基)-乙烯基-5-甲基噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.47g6-〔2-(4-氨基苯基)乙烯基〕-5-甲基噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.6g，m.p.325℃(分解)。
實例356-〔2-4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基)乙基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.45g6-〔2-(4-氨基苯基)乙基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.59g，m.p.153-157℃。
實例366-〔2，5-二甲基-4-(1，1-二腈基亞甲基肼基)-苯基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.46g6-(4-氨基-2，5-二甲基苯基)-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.6g，m.p.197-199℃。
實例376-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-5-甲基-噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.2g6-(4-氨基苯基)-5-甲基噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.2g，m.p.265～273℃。
實例386-〔4-(1，1-二氰基亞甲基-N-甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮將0.28g6-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮(實例6)，0.16ml碘甲烷及0.2g碳酸鉀(溶于10ml丙酮中)組成的溶液回流6小時。真空下蒸除溶劑，殘渣用50%的乙醇/水進(jìn)行處理，濾集產(chǎn)品，產(chǎn)量0.2g，m.p161-165℃。
實例396-〔4-(1-氰基-1-脲基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和氰基乙酰胺對0.48g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.66g，m.p.261-265℃。
實例404-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-2，3-二氮雜萘-1-(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.23g4-(4-氨基苯基)-2，3-二氮雜萘-1(2H)進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.25g，m.p.350℃(分解)。
實例415-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-5，6-二氫-6-甲基-1，3，4-噻二嗪-2(3H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.25g5-(4-氨基苯基)-5，6-二氫-6-甲基-1，3，4-噻二嗪-2(3H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.29g，m.p.225-229℃。
實例422-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-5，6-二氫-1，3，4-三嗪-5(4H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.19g2-(4-氨基苯基)-5，6-二氫-1，3，4-三嗪5(4H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.24g，m.p.＞350℃。
實例436-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫-5-甲基-1，2，4-三嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對1.5g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-5-甲基-1，2，4-三嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.9g，m.p＞350℃(分解)。
實例445-〔4-(1，1-二氰亞甲基肼基)苯基〕-5，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2(3H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.28g5-(4-氨基苯基)-5，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2(3H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.21g，m.p.210-215℃。
實例456-〔4-1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.3g6-(4-氨基苯基)-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)酮進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.41g，m.p.350℃(分解)。
實例465-〔2-(4-硝基苯基)乙烯基〕-5，6-二氫-1，3，4-噻二嗪2(3H)酮將含有11.2g1-氯-4-(4-硝基苯基)-2-氧代-3-丁烯(J.Org.Ckem.28，2446，1963)和6.8g肼硫代羧酸O-甲酯(溶于200ml乙腈中)的溶液回流3小時。濾集結(jié)晶，用乙腈和乙醚洗滌，產(chǎn)量7.7g(59%)，m.p.231-240℃。
實例475-〔2-(4-氨基苯基)乙烯基〕-5，6-二氫-1，3，4-噻二嗪2(3H)酮將18.0g連二亞硫酸鈉(溶于150ml水中)逐步加到含有7.5g5-〔2-(4-硝基苯基)乙烯基〕-5，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2(3H)酮(實例46)(溶于300ml吡啶中)的溶液中。該混合物攪拌5小時。分出有機相，真空蒸除溶劑至干，殘渣用水處理，濾集產(chǎn)品，產(chǎn)量4.0g(60%)，m.p.188-196℃。
實例485-〔2-(4-乙酰胺基苯基)乙烯基〕-5，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2(3H)酮將含有4.0g1-氯-4-(4-乙酰胺基苯基)-2-氧代-3-丁烯(J.Org.Ckem，28，2446，1963)和2.3g肼硫代羧酸O-甲酯(溶于150ml甲苯中)組成的混合物回流3小時。濾集結(jié)晶，用甲苯洗滌，產(chǎn)量3.0g(65%)，m.p.235～240℃。
實例495-〔2-(4-(1.1-二氰基亞甲基肼基)苯基)乙烯基〕-5，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2(3H)酮按照實例1所述方法，用亞硝酸鈉和丙二腈對0.4g5-〔2-(4-氨基苯基)乙烯基〕-5，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2(3H)酮(實例47)進(jìn)行處理，產(chǎn)量0.34g，m.p.＞350℃(分解)。
權(quán)利要求
1.制備新的式I雜環(huán)化合物的方法。
其中Het表示下列基團(tuán)中的一個；
其中R11，R13及R14表示獨立的氫或低級烷基，Z表示S，O或NH；A表示價鍵，-CH=CH-，或-CH2-CH2-；R1和R2獨立地表示硝基，氰基，鹵素，氨基，羧酰氨基，芳基，芳?；拎せ?，烷氧羰基，?；蛳铝谢鶊F(tuán)之一；
其中R6表示氫或低級烷基，R8表示低級烷基，R7表示氰基或COOR10，其中R10表示氫或低級烷基或R1與R2一起構(gòu)成一個取代的或未取代的5元或6元環(huán)，該環(huán)含有1或2個雜原子氮；R3，R4及R5表示獨立的氫，羥基或低級烷基；Y表示N或CH，該方法包括讓具式III化合物
(其中，R3，R4，A及Het的定義同前)與含有活性亞甲基的式Ⅳ化合物
(其中R1及R2的定義同前)反應(yīng)，反應(yīng)在酸性條件及低溫下進(jìn)行，給出符合式I的化合物；或具式Ⅴ化合物
(其中R3，R4，R5，A及Het的定義同前)，與具式Ⅵ化合物
(其中R1及R2的定義同前)在惰性溶劑中，常溫或加熱下進(jìn)行縮合反應(yīng)，給出符合式I的化合物；或讓具式Ⅱ化合物
(其中R3，R4，A及Het定義同前)與具式Ⅶ化合物
(其中R1和R2定義同前)，且R15為低級烷基)進(jìn)行反應(yīng)，形成符合式I化合物(Y為CH)；或讓具式I化合物(其中R5為氫且A，Het，R1，R2，R3及R4定義同前)與鹵代烷在惰性溶劑中，并有無機堿或有機堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，生成符合式I(R5為低級烷基)的化合物。
2.按照權(quán)利要求1的方法，制備6-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮或其藥學(xué)上耐受的酸加成鹽。
3.按照權(quán)利要求1的方法，制備6-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮或其藥學(xué)上可耐受的酸加成鹽。
4.按照權(quán)利要求1的方法，制備(E)-6-〔2-(4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)-苯基)乙烯基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮或其藥學(xué)上可耐受的酸加成鹽。
5.按照權(quán)利要求1的方法，制備5-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-5，6-二氫-6-甲基-1，3，4-噻二嗪-2(3H)酮或其藥學(xué)上可耐受的酸加成鹽。
6.按照權(quán)利要求1的方法，制備5-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-5，6-二氫-1，3，4噻二嗪-2(3H)酮或其藥學(xué)上可耐受加酸成鹽。
7.按照權(quán)利要求1的方法，制備6-〔4-(1，1-二乙酰基亞甲基腫基)苯基〕-4，5-二氫-噠嗪-3(2H)酮或其藥學(xué)上可耐受的酸加成鹽。
8.按照權(quán)利要求1的方法，制備5-〔2-(4-1，1二氰基亞甲基肼基)苯基)乙烯基〕-5，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2(3H)酮或其藥學(xué)上可耐受的酸加成鹽。
9.按照權(quán)利要求1的方法，制備6-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫-5-甲基-1，2，4-三嗪-3(2H)酮或其藥學(xué)上可耐受的酸加成鹽。
10.按照權(quán)利要求1的方法，制備6-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫-1，2，4-三嗪-3(2H)酮或其藥學(xué)上可耐受的酸加成鹽
11.按照權(quán)利要求1的方法，制備下列化合物及它們藥學(xué)上可耐受的酸加成鹽6-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1-氰基-1-乙氧基羰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)-2-羥苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1-氰基-1-(N，N-二乙氨基羰基)亞甲基-肼基)-苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1-乙氧羰基-1-硝基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1-乙?；?1-(N，N-二乙氨基羰基)亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1-乙氧羰基-1-(4-吡啶基)亞甲基肼基)-苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1，1-雙(乙氧羰基)亞甲基肼基)苯基〕-4，5二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1-乙?；?1-乙氧羰基)亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(2，6-二氧-1-亞環(huán)己基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(3，5-二甲基(4-亞吡唑基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1-乙?；?1-苯基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1-氯-1-乙氧羰基)亞甲基肼基)-苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1-氨基羰基-1-氰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1-乙?；?1-苯甲?；鶃喖谆禄?苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1-氰基-1-(2-吡啶基)亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1，1-二乙?；鶃喖谆禄?苯基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1-氨基-1-氨基羰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(2.2-雙乙氧羰基乙烯基)氨基苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(2，2-二氰基乙烯基)氨基苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(2，2-二乙?；蚁┗?氨基苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1-乙氧羰基-1-乙氧羰基(乙酰基)亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1，1-二氰基亞甲基-N″-甲基(肼基))苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(2-氨基-1，1，3-三氰基亞丙烯基)肼基苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1，1-二氰基亞甲基-N″-甲基(肼基))苯基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(2-氨基-1，3-二氰基-3-甲氧羰基亞丙烯基)-肼基苯基〕-4，5-二氫噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫-4-甲基噠嗪-3(2H)酮，2-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-5，6-二氫-1，3，4-氧雜二嗪-5(4H)酮，(E)-6-〔2-(4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基)-乙烯基〕-5-甲基噠嗪-3(2H)酮，6-〔2-4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基)乙基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮，6-〔2，5-二甲基-4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-5-甲基噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1，1-二氰基亞甲基-N-甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮，6-〔4-(1-氰-1-脲基亞甲基肼基)苯基〕-4，5二氫-5-甲基噠嗪-3(2H)酮，4-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕2，3-二氮雜萘-1-(2H)酮，2-〔4-(1，1-二氰亞甲基肼基)苯基〕-5，6-二氫1，3，4-三嗪-5(4H)酮，6-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫5-甲基-1，2，4-三嗪-3(2H)酮或6-〔4-(1，1-二氰基亞甲基肼基)苯基〕-4，5-二氫1，2，4-三嗪-3(2H)酮。
12.式Ⅱb化合物的制備方法
其中R3，R4，R11及R13的定義同權(quán)利要求1，它包括讓式Ⅱc化合物
(其中R3，R4，R11，R13的定義同前，W為硝基或乙酰氨且X為鹵素。)與式Ⅱd化合物
在惰性溶劑中加熱反應(yīng)，生成符合式Ⅱe的化合物
(其中R3，R4，R11，R13，及W定義同前)，而后，將硝基還原或?qū)⒁阴０被?，給出符合式Ⅱb的化合物，其中R3，R4，R11及R13的定義同前。
13.按照權(quán)利要求12的方法，制備5-〔2-(4-氨基苯基)乙烯基〕-5，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2(3H)酮。
14.在式Ⅰb化合物(其中R1，R2，R3，R4，R5，R11，R13及Y的定義同權(quán)利要求1)
的制備中，采用式Ⅱb化合物
其中R3及R4表示獨立的氫，羥基或低級烷基，且R11和R13表示獨立的氫或低級烷基。
15.具式Ⅱb的新穎雜環(huán)化合物
其中R3及R4表示獨立的氫，羥基或低級烷基，且R11及R13表示獨立的氫或低級烷基。
16.按照權(quán)利要求15的化合物，其為5-〔2-(4-氨基苯基)乙烯基〕-5，6-二氫-1，3，4-噻二嗪-2(3H)酮，
全文摘要
具式I的新穎雜環(huán)化合物式中各基團(tuán)定義詳見說明書。該類化合物可以應(yīng)用于充血性心力衰竭的治療。
文檔編號C07D403/12GK1044811SQ9010064
公開日1990年8月22日 申請日期1990年2月10日 優(yōu)先權(quán)日1989年2月11日
發(fā)明者海莫·奧拉維·黑卡拉, 厄基·朱安·霍凱恩, 凱里·克利瓦·倫伯格, 彭特·塔皮奧·諾雷, 賈莫·約翰·佩斯廷尼, 安妮·瑪麗亞·盧洛, 艾諾·凱里克·皮帕里 申請人:奧里昂公司