專利名稱：環(huán)取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘和3-氨基苯并二氫吡喃的制作方法
在過(guò)去的幾年中，人們已經(jīng)越來(lái)越清楚地了解到，神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)直接或間接地與許多生理現(xiàn)象有關(guān)，這些現(xiàn)象包括食欲、記憶力、溫度調(diào)節(jié)、睡眠、性行為、焦慮、抑郁和致幻行為(Glennon，R.A.，J.Med.Chem.30∶1，1987)。
現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到，5-HT受體有多種類(lèi)型。這些受體已被分類(lèi)為5-HT1、5-HT2和5HT3受體，前者又可分為5-HT1A、5-HT1B、5HT1C和5HT1D幾個(gè)亞類(lèi)。
現(xiàn)在，我們已發(fā)現(xiàn)了對(duì)5-HT1A受體具有高度結(jié)合親和性的一類(lèi)化合物。這些化合物由于具有5-HT1A激動(dòng)活性，可用于治療如性功能障礙、焦慮、抑郁及飲食失調(diào)(如厭食)等疾病。
本發(fā)明提供新的環(huán)取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘和3-氨基苯并二氫吡喃類(lèi)化合物，這些化合物對(duì)5-HT1A受體是具有選擇性的激動(dòng)劑。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及具有下式的一類(lèi)化合物及其可藥用的酸加成鹽
其中R為C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基;
R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基);
R2為氫或甲基;
X為-CH2-或-O-;
R3為C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7環(huán)烷基;
n為0、1或2。
本發(fā)明還提供一種藥物制劑，該制劑含有與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑結(jié)合的具有下式的化合物及其可藥用酸加成鹽
其中R為C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基;
R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基);
R2為氫或甲基;
X為-CH2-或-O-;
R3為C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7環(huán)烷基;
n為0、1、或2。
本發(fā)明的另一個(gè)具體方案是一種在5-HT1A受體處產(chǎn)生生物反應(yīng)的方法。更具體地說(shuō)，另一些具體方案是一些治療與哺乳動(dòng)物5-HT1A部位激活減弱有關(guān)的多種疾病的方法。這些疾病包括焦慮、抑郁、性功能障礙、及飲食失調(diào)。這些方法中的任一種都應(yīng)用一種具有下式的化合物及其可藥用的酸加成鹽
其中R為C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基;
R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基);
R2為氫或甲基;
X為-CH2-或-O-;
R3為C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7環(huán)烷基;
n為0、1、或2。
本發(fā)明的另一個(gè)具體方案是一類(lèi)新的苯并二氫吡喃類(lèi)化合物，這些化合物可用作制備某些本發(fā)明化合物過(guò)程中的中間體。這些化合物具有下式
其中R為C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基;
R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基);
R2為氫或甲基。
本發(fā)明的另一具體方案是一類(lèi)新的含鋰中間體及一種使用這些中間體的方法，這些中間體可用于制備本發(fā)明的化合物。
這些含鋰化合物具有下式
其中R為C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基;
R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基);
R2為氫或甲基;
X為-CH2-或-O-。
本發(fā)明應(yīng)用含鋰中間體的方法是一種制備具有下式的化合物的方法
其中R為C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基;
R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基);
R2為氫或甲基;
X為-CH2-或-O-;
R3為C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7環(huán)烷基;
該方法包括使具有下式的化合物與烷基鋰反應(yīng)生成相應(yīng)的8-鋰化合物，
其中R、R1、R2和X如上所限定，再使8-鋰化合物與式R3-S-S-R3(其中R3如上所限定)的化合物反應(yīng)。
在上述各結(jié)構(gòu)式中，術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷基”指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。這樣的C1-C4烷基有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指不論是碳環(huán)還是雜環(huán)的芳香結(jié)構(gòu)。這類(lèi)環(huán)結(jié)構(gòu)的例子有苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、噻吩基等。
該芳基可以含有一個(gè)環(huán)取代基。典型環(huán)取代基的例子有C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、C1-C3烷硫基、三氟甲基等。
在前面的敘述中，術(shù)語(yǔ)“C1-C3烷氧基”指甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基中的任意一個(gè);術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴、碘中的任意一個(gè);術(shù)語(yǔ)“C1-C3烷硫基”指甲硫基、乙硫基、正丙硫基和異丙硫基中的任意一個(gè)。
雖然所有本發(fā)明化合物都可用于治療與哺乳動(dòng)物5-HT1A受體激活減弱有關(guān)的多種疾病，但可優(yōu)選某些化合物。例如，R2優(yōu)選為氫。
R和R1優(yōu)選都為C1-C4烷基，更為優(yōu)選的是都為正丙基。此外，n優(yōu)選為0。
R3優(yōu)選為C1-C8烷基、取代芳基、或取代芳基(C1-C4烷基)，最優(yōu)選為甲基。
本發(fā)明化合物具有一個(gè)不對(duì)稱碳，此不對(duì)稱碳體是在下式中標(biāo)以星號(hào)的碳原子
因此，每個(gè)化合物都以其各自的d和l立體異構(gòu)體及這兩種異構(gòu)體的外消旋混合物存在。因此，本發(fā)明化合物不僅包括dl外消旋體，而且包括它們各自的光學(xué)活性d和l異構(gòu)體。
此外，在R2為甲基時(shí)，在R2取代基處出現(xiàn)了第二個(gè)不對(duì)稱碳，產(chǎn)生了另一類(lèi)立體異構(gòu)體。
如上所述，本發(fā)明包括由上式限定的化合物的可藥用酸加成鹽。因?yàn)楸景l(fā)明化合物為胺類(lèi)化合物，所以本質(zhì)上為堿性，因而可以與多種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸中的任一種酸反應(yīng)而形成可藥用的酸加成鹽。因?yàn)楸景l(fā)明化合物的游離胺在室溫下一般為油狀物，所以最好將游離胺轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的可藥用酸加成鹽以便于處理和服用，因?yàn)楹笳咴谑覝叵峦ǔ楣腆w。常用來(lái)形成這類(lèi)鹽的酸有無(wú)機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等;以及有機(jī)酸，如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。因此這類(lèi)可藥用鹽的例子有硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的可藥用酸加成鹽是與諸如鹽酸和氫溴酸等無(wú)機(jī)酸形成的鹽，以及與諸如馬來(lái)酸等有機(jī)酸形成的鹽。
此外，這些鹽中有些可與水或有機(jī)溶劑如乙醇形成溶劑化物。這些溶劑化物也包括在本發(fā)明化合物中。
下列化合物進(jìn)一步舉例說(shuō)明包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物1-甲基-2-(二正丙基氨基)-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘;
2-乙氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氫化萘;
2-(N-甲基-N-芐基氨基)-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘;
2-二烯丙基氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氫化萘;
1-甲基-2-二乙基氨基-8-乙亞磺?；?1，2，3，4-四氫化萘;
1-甲基-2-(二正丙基氨基)-8-乙磺?；?1，2，3，4-四氫化萘;
1-甲基-2-芐基甲基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘;
1-甲基-2-(正丙基氨基)-8-正丙硫基-1，2，3，4-四氫化萘;
2-二甲基氨基-8-苯磺?；?1，2，3，4-四氫化萘;
2-(二環(huán)丙基甲基氨基)-8-(對(duì)甲苯磺?；?-1，2，3，4-四氫化萘;
2-(二正丙基氨基)-8-(對(duì)氯苯磺?；?硫-1，2，3，4-四氫化萘;
2-乙氨基-8-正丙硫基-1，2，3，4-四氫化萘;
2-正丁氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氫化萘;
2-(二正丙基氨基)-8-正辛硫基-1，2，3，4-四氫化萘;
2-(二正丙基氨基)-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘;
3-(二正丙基氨基)-5-甲硫基苯并二氫吡喃;等等。
本發(fā)明化合物可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法來(lái)制備。X為-CH2-的化合物最好是通過(guò)制備8-溴-2-四氫萘酮來(lái)合成。然后用所需的胺使8-溴-2-四氫萘酮還原胺化，之后再用所需的硫取代基置換溴取代基。
這些反應(yīng)的反應(yīng)式如下A.8-溴-2-四氫萘酮和8-溴-1-甲基-2-四氫萘酮的合成
C.通過(guò)鋰化置換溴環(huán)取代基
如上所示，8-溴-2-四氫萘酮是一種中間體，該中間體在經(jīng)過(guò)還原胺化及用適當(dāng)?shù)亩蚧锾幚砗螅杀景l(fā)明化合物和/或可作為中間體而用于制備本發(fā)明化合物的化合物。
四氫萘酮類(lèi)化合物可以利用多種公認(rèn)方法中的任意一種來(lái)得到。例如，它們可以由適當(dāng)環(huán)取代的苯乙酰氯與乙烯在氯化鋁存在下進(jìn)行弗瑞德-克來(lái)福特反應(yīng)來(lái)制備。
當(dāng)本發(fā)明化合物中的R2為甲基時(shí)，甲基取代的8-溴-2-四氫萘酮可以由相應(yīng)的未取代的8-溴-2-四氫萘酮來(lái)制備。首先用吡咯烷處理8-溴-2-四氫萘酮，生成相應(yīng)的1，2-二氫-3-吡咯烷基萘。后者經(jīng)甲基碘和酸水解處理即生成所要的8-溴-1-甲基-2-四氫萘酮。
四氫萘酮一經(jīng)形成，即可通過(guò)用經(jīng)過(guò)選擇的胺進(jìn)行簡(jiǎn)單的還原胺化而使其轉(zhuǎn)化為2-氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘，后者可用作本發(fā)明化合物的中間體。首先使四氫萘酮與胺反應(yīng)形成相應(yīng)的烯胺，然后用硼氫化鈉將該烯胺還原為四氫化萘。
用2-氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘來(lái)制備本發(fā)明化合物的方法是通過(guò)用烷基鋰(最好是正丁基鋰)進(jìn)行鋰化反應(yīng)而形成新的含鋰中間體。然后用適當(dāng)?shù)亩蚧锾幚砘顫姷暮囍虚g體，生成本發(fā)明的8-硫化合物。這些中間體和方法都是本發(fā)明的又一方面。
也可以先對(duì)8-溴-2-四氫萘酮進(jìn)行保護(hù)，然后再進(jìn)行鋰化和用適當(dāng)二硫化物處理。新得到的8-硫-2-四氫萘酮在脫保護(hù)后即可還原胺化為本發(fā)明化合物。
X為氧的本發(fā)明化合物可以通過(guò)如上所述的還原胺化和溴置換來(lái)得到，但要使用5-溴-3-苯并二氫吡喃酮。該分子可以通過(guò)以間溴苯酚起始的順序復(fù)雜的一系反應(yīng)制得。詳細(xì)的反應(yīng)順序?qū)⒃谙旅娴膶?shí)例中給出。簡(jiǎn)言之，就是在碳酸鉀存在下用烯丙基溴處理間溴苯酚，生成烯丙基3-溴苯基醚。在N，N-二甲基苯胺存在下加熱該醚使其轉(zhuǎn)化為2-烯丙基-3-溴苯酚。該苯酚經(jīng)過(guò)與氯乙酸乙酯反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成2-烯丙基-3-(羧基甲氧基)溴苯的乙基酯。用臭氧進(jìn)行氧化而后進(jìn)行還原后處理，就將烯丙基轉(zhuǎn)化成甲酰基甲基取代基，然后用瓊斯試劑將該取代基進(jìn)一步氧化成羧甲基取代基，所得產(chǎn)物為(2-羧甲基-3-溴)苯氧基乙酸乙酯。用乙醇和氯化氫氣體把這個(gè)部分酯轉(zhuǎn)化為二乙酯。在叔丁醇鉀存在下，把這個(gè)二酯環(huán)化為4-乙氧羰基-5-溴-3-苯并吡喃酮和2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并吡喃酮的混合物。后者經(jīng)過(guò)在酸存在下加熱，即轉(zhuǎn)化為5-溴-3-苯并二氫吡喃酮。
8-硫化合物經(jīng)過(guò)用偏高碘酸鈉處理后，可被氧化成相應(yīng)的8-亞磺?；衔铮鼈円彩潜景l(fā)明的化合物。另一些本發(fā)明化合物即8-磺?；衔?，可以通過(guò)用間氯過(guò)苯甲酸處理8-亞磺酰基化合物而得到。
本發(fā)明外消旋體中的各光學(xué)活性異構(gòu)體也被看作是本發(fā)明的一部分。這些光學(xué)活性異構(gòu)體可以由它們各自的光學(xué)活性前體通過(guò)上述方法來(lái)制備，也可以通過(guò)拆分外消旋混合物來(lái)制備。這種拆分可以在拆分試劑存在下通過(guò)層析或重復(fù)結(jié)晶來(lái)進(jìn)行。特別有用的拆分試劑有d和l酒石酸、d和l苯二甲酰基酒石酸等。
本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明化合物的光學(xué)活性異構(gòu)體的一種特殊制備方法。如上所述，本發(fā)明化合物一般而簡(jiǎn)便地是通過(guò)8-取代的2-四氫萘酮或5-取代的3-苯并二氫吡喃酮來(lái)制備的。這兩個(gè)中間體都可以用光學(xué)活性的α-苯乙胺進(jìn)行還原烷化，然后用公認(rèn)的方法如層析將所得的非對(duì)映體混合物分開(kāi)。切下α-苯乙基部分，即生成相應(yīng)取代的、具有光學(xué)活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘或3-氨基苯并二氫吡喃。
除去苯乙基部分的必要條件較為苛刻，并且有可能會(huì)破壞核心四氫化萘或苯并二氫吡喃分子的完整性?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如果所用的特定α-苯乙胺是對(duì)硝基-α-苯乙胺，則切除反應(yīng)可以以簡(jiǎn)便而有效得多的方式進(jìn)行，只需要溫和的切除反應(yīng)條件。正是這樣一種方法構(gòu)成了本發(fā)明的另一方面。
本發(fā)明的對(duì)硝基-α-苯乙基部分的切除，是通過(guò)還原對(duì)位硝基而后對(duì)生成的對(duì)氨基-α-苯乙基部分進(jìn)行酸催化的溶劑分解而實(shí)現(xiàn)的。硝基的還原可以利用許多種還原劑或利用催化加氫來(lái)進(jìn)行，還原劑包括例如三氯化鈦、氫化鋁鋰或鋅/乙酸。當(dāng)在室溫或(在某些情況下)更高溫度下用水或醇處理還原產(chǎn)物的單鹽酸鹽(或其它一價(jià)鹽)時(shí)，即發(fā)生溶劑分解切除反應(yīng)。除去對(duì)硝基-α-苯乙基部分的一個(gè)特別簡(jiǎn)便的條件是，在甲醇中用鉑催化劑進(jìn)行胺的單鹽酸鹽的加氫反應(yīng)。
作為本發(fā)明化合物的中間體，特別有用的是相應(yīng)的8-溴四氫化萘類(lèi)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，光學(xué)活性形式的8-溴化合物不能用常規(guī)方法得到，但可用上述應(yīng)用對(duì)硝基-α-苯乙胺的方法制得。因此，本發(fā)明的另一方面涉及具有光學(xué)活性的8-溴四氫化萘類(lèi)化合物。這些化合物具有下列二式之一
在上式中，R為氫、C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基;
R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)。
在本發(fā)明化合物的合成中用作起始原料的化合物是熟知的，并且易于用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員常用的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)完成。
本發(fā)明的可藥用酸加成鹽一般是通過(guò)使本發(fā)明的1，2，3，4-四氫化萘或苯并二氫吡喃與等摩爾量或過(guò)量的酸反應(yīng)而形成的。一般將反應(yīng)物混合在互溶劑如乙醚或苯中，通常在約1小時(shí)至10天內(nèi)從溶液中沉淀出鹽，可以通過(guò)過(guò)濾進(jìn)行分離。
下列實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明化合物及其合成方法。這些實(shí)例決不是要限制本發(fā)明的范圍，請(qǐng)不要誤解。
除非另外指出，下列實(shí)例中出現(xiàn)的NMR數(shù)據(jù)均為主題化合物游離堿的數(shù)據(jù)。
實(shí)例12-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘的制備。
A.2-二正丙氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘向8-溴-2-四氫萘酮(3.0g，13.3mMol)的甲苯(25ml)溶液中加入二正丙胺(3.5ml，26mmol)和對(duì)甲苯磺酸(100mg，0.52mmol)。將反應(yīng)物加熱回流，以迪安-斯達(dá)克榻分水器收集水。4小時(shí)后，真空濃縮反應(yīng)物得深色液態(tài)的8-溴-2-二丙基氨基-3，4-二氫化萘，將其立即溶解于甲醇(50ml)和乙酸(5ml)中。然后在該溶液中加入硼氫化鈉(2.0g，52.9mmol)，混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。
然后用6N鹽酸稀釋反應(yīng)混合物，室溫下攪拌1小時(shí)后真空濃縮。將殘余物溶于水中并用乙醚洗一次。剩下的水相用氫氧化銨使其呈強(qiáng)堿性，并用二氯甲烷充分萃取。合并這些有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并真空濃縮得深色油狀的粗制標(biāo)題化合物。在堿性氧化鋁上進(jìn)行層析(二氯甲烷)純化，得無(wú)色油狀產(chǎn)物。形成鹽酸鹽。重結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得無(wú)色結(jié)晶固體(1.30g，28%，mp＝155℃)。
另一種方法是，向8-溴-2-二丙基氨基-3，4-二氫化萘(44.4mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中，加入氰基硼氫化鈉(2.86g，45.5mmol)，該懸浮液用氯化氫飽和。攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾入15%氫氧化鈉水溶液(500ml)中，再攪拌2小時(shí)。該混合物用乙醚萃取，合并醚萃取液，用水洗，用飽和氯化鈉水溶液洗，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得淺橙色油狀的粗制標(biāo)題化合物。經(jīng)堿性氧化鋁層析(二氯甲烷)純化，得淺黃色油狀產(chǎn)物(7.8g，57%)。
元素分析計(jì)算C16H24NBr·HCl理論值C，55.42;H，7.27;N，4.04;
實(shí)測(cè)值C，55.53;H，7.22;N，3.84.
MS311(17)，309(16)，282(100)，280(100)，211(30)，209(32)，130(92)，129(54)，128(40)，115(32)，72(43).
NMR(CDCl3)7.6-7.25(m，1H)，7.2-6.9(m，2H)，3.35-2.80(m，5H)，2.80-2.40(m，4H)，2.40-1.20(m，6H)，1.19-0.80(t，J＝7Hz，6H).
B.2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘于-78℃下，向8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(600mg，1.93mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，1.9ml，3.04mmol)。在-78℃攪拌該溶液1小時(shí)，形成淺橙色溶液。加入二甲基二硫化物(0.24ml，3.00mmol)，使反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫。將該無(wú)色溶液用水稀釋并用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷萃取液，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得淺黃色油狀的粗產(chǎn)物。經(jīng)閃式層析(3%甲醇在二氯甲烷+微量NH4OH中的溶液)純化后，得無(wú)色粘稠油狀產(chǎn)物(430mg，80%)，形成鹽酸鹽。重結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得無(wú)色結(jié)晶固體(mp＝185℃)。
元素分析計(jì)算C17H27NS·HCl理論值C，65.04;H，8.99;N，4.46;
實(shí)測(cè)值C，65.25;H，9.13;N，4.47.
MS277(31)，251(10)，250(29)，248(100)，177(90)，132(15)，130(69)，128(50)，127(48).
NMR(CDCl3)7.13-6.68(m，3H)，3.20-2.68(m，4H)，2.62-2.33(m，4H)，2.44(s，3H)，2.12-1.81(m，1H)，1.72-1.20(m，6H)，1.00-0.86(6，J＝7Hz，6H).
實(shí)例22-二正丙基氨基-8-乙硫基-1，2，3，4-四氫化萘的制備。
利用實(shí)例1所述方法，使8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(930mg，3.0mmol)與二乙基二硫化物(0.40ml，3.3mmol)反應(yīng)，得到淺黃色油狀的粗制標(biāo)題化合物。經(jīng)閃式層析(33%乙醚在己烷+微量NH4OH中的溶液)純化，得所要的無(wú)色油狀產(chǎn)物(650mg，74%)。形成富馬酸鹽。經(jīng)重結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得無(wú)色結(jié)晶固體(mp＝105-107℃)。
元素分析計(jì)算C18H29NS·C4H4O4理論值C，62.09;H，8.28;N，2.83;
實(shí)測(cè)值C，61.87;H，8.42;N，3.11.
MS292(3)，290(16)，281(2)，280(8)，278(29)，250(18)，249(11)，207(5)，134(26)，119(10)，74(56)，59(88)，44(78).
NMR(CDCl3)7.08-6.72(m，3H)，3.24-2.70(m，6H)，2.70-2.36(m，4H)，2.16-1.86(m，1H)，1.76-1.20(m，9H)，1.08-0.76(t，J＝7Hz，6H).
實(shí)例32-二正丙基氨基-8-苯硫基-1，2，3，4-四氫化萘的制備。
利用實(shí)例1所述方法，使8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(930mg，3.0mmol)與二苯基二硫化物(720mg，3.3mmol)反應(yīng)，得無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。形成富馬酸鹽。重結(jié)晶(丙酮/乙醚)后得無(wú)色結(jié)晶物(270mg，20%，mp＝133-135℃)。
元素分析計(jì)算C22H29NS·C4H4O4理論值C，68.54;H，7.30;N，3.07;
實(shí)測(cè)值C，68.37;H，7.24;N，3.09.
MS339(16)，311(7)，310(25)，309(100)，239(24)，237(22)，161(28)，130(35)，129(40)，128(35).
NMR(CDCl3)7.18(s，5H)，7.04-6.80(m，3H)，3.08-2.72(m，4H)，2.32-2.27(m，4H)，2.11-1.63(m，1H)，1.63-1.18(m，6H)，1.04-0.68(t，J＝7Hz，3H).
實(shí)例42-二正丙基氨基-8-芐硫基-1，2，3，4-四氫化萘的制備。
利用實(shí)例1所述的方法，使8-溴-2-二正丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(930mg，3.0mmol)與二芐基二硫化物(840mg，3.3mmol)反應(yīng)，得淺黃色油狀的粗制標(biāo)題化合物。經(jīng)閃式層析(3%甲醇在二氯甲烷+微量NH4OH中的溶液)純化得所要的無(wú)色油狀產(chǎn)物(630mg，60%)。形成馬來(lái)酸鹽。重結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得無(wú)色結(jié)晶固體(mp＝137-138.5℃)。
元素分析計(jì)算C23H31NS·C4H4O4理論值C，69.05;H，7.51;N，2.98;
實(shí)測(cè)值C，69.28;H，7.47;N，2.86.
MS353(10)，325(17)，324(63)，262(21)，253(8)，203(10)，161(10)，129(25)，127(19)，91(100).
NMR(CDCl3)7.32-6.68(m，8H)，4.06(s，2H)，3.16-2.62(m，4H)，2.62-2.24(m，4H)，2.16-1.80(m，1H)，1.71-1.18(m，6H)，1.08-0.72(t，J＝7Hz)，6H).
實(shí)例52-二正丙基氨基-8-甲亞磺?；?1，2，3，4-四氫化萘的制備。
向含有甲磺酸(0.16ml，2.33mmol)的水(60ml)溶液中加入2-二丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘(630mg，2.33mmol)。向該溶液中加入偏高碘酸鈉(550mg，2.57mmol)水(10ml)溶液，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。使反應(yīng)混合物成為堿性(NH4OH)并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得淺黃色油狀的粗制標(biāo)題化合物。經(jīng)閃式層析(3%甲醇在二氯甲烷和微量NH4OH中的溶液)純化，得到所要的無(wú)色油狀產(chǎn)物(580mg，85%)。形成富馬酸鹽。重結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得吸濕性極強(qiáng)的無(wú)色結(jié)晶固體。在真空干燥器中干燥(60℃，18小時(shí))得無(wú)色玻璃狀物(260mg，mp＝63℃)。
元素分析計(jì)算C17H27NOS·C4H4O4理論值C，61.59;H，7.63;N，3.42;
實(shí)測(cè)值C，61.38;H，7.48;N，3.57.
MS294(3)，298(4)，291(1)，278(10)，277(14)，276(60)，266(12)，265(33)，264(100)，250(7)，249(28)，248(8)，193(46).
NMR(CDCl3)7.80-7.76(m，1H)，7.36-7.00(m，2H)，3.28-2.20(m，8H)，2.76-2.62(d，J＝3Hz，3H)，2.20-1.85(m，1H)，1.80-1.20(m，6H)，1.04-0.72(t，J＝7Hz，6H).
實(shí)例62-二正丙基氨基-8-甲磺?；?1，2，3，4-四氫化萘的制備。
向2-二丙基氨基-8-甲亞磺?；?1，2，3，4-四氫化萘(350mg，1.19mmol)的三氟乙酸(20ml)溶液中，加入間氯過(guò)苯甲酸(80%，518mg，2.38mmol)的三氟乙酸(5ml)溶液。該溶液在室溫下攪拌18小時(shí)后傾到冰上。使所得混合物成為堿性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得棕色油狀的粗制標(biāo)題化合物。經(jīng)閃式層析(3%甲醇在二氯甲烷+微量NH4OH中的溶液)純化得到所要的淺橙色油狀產(chǎn)物(110mg，30%)。形成馬來(lái)酸鹽。重結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得無(wú)色固體(70mg，mp＝113-114℃)。
元素分析計(jì)算C17H27NO2S·C4H4O4理論值C，59.27;H，7.34;N，3.29;
實(shí)測(cè)值C，59.19;H，7.35;N，3.18.
MS309(3)，283(1)，282(8)，281(18)，280(100)，209(11)，130(45).
NMR(CDCl3)7.88-7.76(dd，J＝3Hz，7Hz，1H)，7.36-7.12(m，2H)，3.20-2.78(m，4H)，3.08(s，3H)，2.64-2.38(m，4H)，2.20-1.84(m，1H)，1.80-1.14(m，6H)，1.08-0.86(t，J＝7Hz，6H).
實(shí)例72-二甲基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘的制備。
A.2-二甲基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘向8-溴-2-四氫萘酮(4.5g，20mmol)的乙腈(100ml)溶液中，加入乙酸鈉(9.9g，120mmol)、氰基硼氫化鈉(880mg，120mmol)、二甲胺鹽酸鹽(9.8g，120mmol)和4 分子篩(2.0g)。該混合物在室溫下攪拌3天。然后用硅藻土床過(guò)濾反應(yīng)混合物，濾液傾入冰水混合物中。使該溶液成為酸性(HCl)并用乙醚充分萃取。使留下的水相成為堿性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并這些有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得深色油狀物。經(jīng)閃式層析(5%甲醇在二氯甲烷+微量NH4OH中的溶液)純化得黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.5g，30%)。
MS257(2)，256(10)，255(42)，254(18)，253(42)，252(8)，240(7)，238(8)，174(13)，130(18)，129(40)，128(24)，115(20)，103(21)，84(43)，71(100)，70(68).
NMR(CDCl3)7.55-7.18(m，1H)，7.16-6.85(m，2H)，3.2-2.43(m，6H)，2.4(s，6H)，2.0-1.8(m，1H).
B.2-二甲基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘于-78℃下，向2-二甲基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘(760mg，3mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，3.0ml，4.8mmol)。該溶液于-78℃下攪拌1小時(shí)。然后向該溶液中加入二甲基二硫化物(0.33ml，4.1mmol)，使所得混合物升溫至室溫。把這個(gè)淺黃色溶液用水稀釋，使其成為酸性(HCl)，并用乙醚充分萃取。使留下的水相成為堿性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并這些有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并真空濃縮得到淺黃色油狀物。經(jīng)閃式層析(3%甲醇在二氯甲烷+微量NH4OH中的溶液)純化得到所要的淺黃色油狀的化合物(420mg，63%)。形成鹽酸鹽。重結(jié)晶(丙酮/乙醚)后得無(wú)色結(jié)晶固體(mp＝170℃)。
元素分析計(jì)算C13H19NS·HCl理論值C，60.56;H，7.82;N，5.43;
實(shí)測(cè)值C，60.87;H，7.94;N，5.43.
MS223(4)，222(10)，221(100)，220(6)，219(1)，206(9)，177(33)，71(52).
NMR(CDCl3)7.2-6.8(m，3H)，3.05-2.48(m，5H)，2.45(s，3H)，2.40(s，6H)，2.15-2.00(m，1H)，1.7-1.5(m，1H).
實(shí)例8順-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘的制備。
A.1-甲基-8-溴-2-四氫萘酮向8-溴-2-四氫萘酮(10g，4.4mmol)的甲苯(175ml)溶液中加入吡咯烷(6.6ml)，該溶液攪拌回流3小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，得到棕色油狀的8-溴-3-吡咯烷基-1，2-二氫化萘。向該油狀物在對(duì)二噁烷(60ml)中的溶液中加入甲基碘(20ml，322mmol)，所得溶液攪拌回流18小時(shí)。用水(60ml)和乙酸(3.2ml)稀釋反應(yīng)混合物，再繼續(xù)加熱3小時(shí)。此后，將溶液冷卻至室溫并真空除去揮發(fā)物。將殘余物懸浮于水中并用乙醚充分萃取。合并有機(jī)相，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用Na2SO4干燥并真空濃縮，得橙色油狀物。經(jīng)閃式層析(33%乙醚的己烷溶液)純化，得到淺橙色油狀的標(biāo)題化合物(6.88g，65%)。
NMR(CDCl3)7.48-7.28(m，1H)，7.20-6.80(m，2H)，4.0-3.67(q，J＝7.2Hz，1H)，3.40-2.16(m，4H)，1.48-1.28(d，J＝7.2Hz，3H).
B.順-1-甲基-2-正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘向8-溴-1-甲基-2-四氫萘酮(4.05g，16.9mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中加入硫酸鎂(3.0g，25mmol)和正丙胺(2.0ml，24.4mmol)。該混合物于室溫下攪拌20小時(shí)。用硅藻土床過(guò)濾反應(yīng)混合物，真空濃縮濾液，得到深色殘余物1-甲基-2-正丙亞氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘。
NMR(CDCl3)7.56-7.24(m，1H)，7.20-6.80(m，2H)，4.20-3.88(q，J＝7.2Hz，1H)，3.56-2.0(m，6H)，1.88-1.52(六重峰，J＝5.4Hz，2H)，1.44-1.32(d，J＝7.2Hz，3H)，1.16-0.84(t，J＝5.4Hz，3H).
向前述深色殘余物在四氫呋喃(60ml)中的溶液中加入氰基硼氫化鈉(1.8g，29mmol)，將該溶液用氯化氫飽和。所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入冷水(200ml)中，使其成為強(qiáng)堿性(NaOH)并攪拌2小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物成為酸性(HCl)并用乙醚充分萃取。使留下的水相成為堿性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并這些有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得淺黃色油狀物。經(jīng)閃式層析(20%己烷在乙醚+微量NH4OH中的溶液)純化得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(1.47g，31%)。
NMR(CDCl3)7.4-7.19(m，1H)，7.04-6.78(m，2H)，3.60-3.08(m，1H)，3.00-2.41(m，4H)，1.90-1.35(m，4H)，1.35-0.70(m，8H).
(標(biāo)題化合物的反式異構(gòu)體也作為無(wú)色油狀物(680mg，14%)而被分離出來(lái)。)C.順-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘向順-1-甲基-2-正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘(1.47g，5.2mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入1-碘丙烷(0.59ml，5.8mmol)和質(zhì)子海綿(2.2g，10.4mmol)，混合物于50℃下攪拌18小時(shí)。過(guò)濾該無(wú)色懸浮液，濾液真空濃縮得淺黃色油狀物。經(jīng)閃式層析(20%乙醚在己烷+微量NH4OH中的溶液)純化，得到所要的無(wú)色玻璃狀化合物(330mg，20%)。
NMR(CDCl3)7.40-7.15(dd，J＝3.2Hz，7.2Hz，1H)，7.0-6.68(m，2H)，3.50-3.12(m，1H)，3.0-2.40(m，6H)，2.0-1.68(m，2H)，1.68-1.20(m，5H)，1.20-1.04(d，J＝7.2Hz，3H)，1.00-0.72(t，J＝5.4Hz，6H).
D.順-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘于-78℃下，向順-1-甲基-2-二正丙基氨基-8-溴-1，2，3，4-四氫化萘(330mg，1.02mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中，加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，1.1ml，1.8mmol)，該溶液于-78℃下攪拌1小時(shí)。向這個(gè)黃色溶液中加入二甲基二硫化物(0.11ml，1.22mmol)，并使溶液升溫至室溫。將已變成無(wú)色的溶液傾入水中，使其成為酸性(HCl)，用乙醚充分萃取。使留下的水相成為堿性(NH4OH)并用二氯甲烷充分萃取。合并這些有機(jī)萃取液，干燥(Na2SO4)并真空濃縮，得無(wú)色油狀物。經(jīng)閃式層析(20%乙醚在己烷+微量NH4OH中的溶液)純化，得到所要的無(wú)色粘稠油狀化合物(240mg，81%)。形成氫溴酸鹽。重結(jié)晶(丙酮/己烷)后得無(wú)色結(jié)晶固體(mp＝149-150℃)。
元素分析計(jì)算C18H29NS·HBr理論值C，58.05;H，8.12;N，3.76;
實(shí)測(cè)值C，57.84;H，8.12;N，3.92.
MS293(1)，292(3)，291(10)，290(2)，266(1)，265(6)，264(20)，262(100)192(10)，191(65)，151(25)，144(66)，115(28)，72(42).
NMR(CDCl3)7.16-6.66(m，3H)，3.56-3.12(m，1H)，3.00-2.44(m，6H)，2.40(s，3H)，2.00-1.68(m，2H)，1.68-1.19(m，5H)，1.19-1.10(d，J＝7.2Hz，3H)，1.00-0.70(t，J＝7.2Hz，6H).
實(shí)例9(R)-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘和(S)-2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘的制備。
A.N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氫化萘基)胺。
用50g Na2CO3在300ml水中的溶液將66g(0.30mol)(S)-(-)-α-甲基-4′-硝基芐胺的鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為其游離堿。將該游離堿萃取到CH2Cl2中。然后真空除去該溶劑，將殘余物溶于700ml乙腈中。向此溶液中依次加入4.5ml(0.08mol)HOAc、4.9g(0.08mol)NaCNBH3、65g(0.29mol)8-溴-2-四氫萘酮、20g3
分子篩。將該混合物在氮?dú)庀聰嚢?6小時(shí)。再加入31.4g(0.50mol)NaCNBH3，而后加入13.5ml(0.24mol)HOAc。再過(guò)4小時(shí)后，再加入2mlHOAc，而后以2小時(shí)的間隔再這樣加兩次。再攪拌16小時(shí)后，過(guò)濾混合物，真空除去大部分乙腈。將殘留的混合物傾入冷N(xiāo)a2CO3溶液中并用CH2Cl2萃取。萃取液用NaCl溶液洗滌并用Na2SO4干燥。蒸出CH2Cl2，留下粘稠棕色油狀的粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品溶于300ml乙醚中，然后將其萃取到50g酒石酸在1.5升30%甲醇水溶液中的溶液中。水層用新鮮乙醚洗兩次，然后用飽和Na2CO3溶液堿化并用CH2Cl2萃取。此萃取液用NaCl溶液洗滌并用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，得到84.9g(產(chǎn)率78%)琥珀色油狀產(chǎn)品，該產(chǎn)品經(jīng)NMR測(cè)定為純凈物質(zhì)。
B.N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氫化萘基)丙酰胺。
將得自A節(jié)的化合物(84.9g，0.23mol)溶于1升CH2Cl2中。此溶液用71ml(0.51mol)三乙胺處理。然后用42ml(0.48mol)丙酰氯緩慢處理。該混合物攪拌16小時(shí)，然后用冷N(xiāo)a2CO3溶液處理。劇烈攪拌3小時(shí)后分出CH2Cl2層。此溶液用酒石酸水溶液洗滌，然后用Na2CO3溶液洗滌。用Na2SO4干燥后，蒸出CH2Cl2，留下101g粗制非對(duì)映酰胺混合物。以20-30g為一批在HPLC系統(tǒng)上進(jìn)行層析分離非對(duì)映體，此HPLC系統(tǒng)采用了裝有約400g硅膠(“Prep500”)的層析柱。溶劑系統(tǒng)為純甲苯至20%乙酸乙酯的甲苯溶液梯度。從柱中流出的第一個(gè)非對(duì)映體(S，R)總重為49.6g。第二個(gè)非對(duì)映體(S，S)重40.6g。這兩個(gè)非對(duì)映體都是粘性油狀物，都含有約2%甲苯。取小樣充分干燥后，對(duì)S，S非對(duì)映體獲得了滿意的分析結(jié)果。在S，R非對(duì)映體樣品中，碳的百分含量略高，而溴的百分含量略低，提示即使在干燥后也仍有微量溶劑存在。這兩個(gè)非對(duì)映體的產(chǎn)率分別約為48%和40%。
(S，R)非對(duì)映體(旋光度[α]25D+9.4°(C＝10，MeOH)元素分析計(jì)算C21H23BrN2O3理論值C，58.48;H，5.38;N，6.49;Br，18.53;
實(shí)測(cè)值C，60.07;H，5.61;N，6.28;Br，17.76.
MS433(1)，431(1)，361(3)，359(3)，210(100)，208(100)，129(67)，57(54).
UV(EtOH)λmax271nm(ε9600)IR(CHCl3)λmax1642cm-1(S，S)非對(duì)映體旋光度[α]25D-114°(C＝10，MeOH)元素分析計(jì)算C21H23BrN2O3理論值C，58.48;H，5.38;N，6.49;Br，18.53;
實(shí)測(cè)值C，58.66;H，5.43;N，6.37;Br，18.33.
MS433(1)，431(1)，361(5)，359(5)，210(100)，208(100)，129(99)，57(92).
UV(EtOH)λmax273nm(ε9000)IR(CHCl3)λmax1642cm-1
C.(S，R)-N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氫化萘基)-1-丙胺將49g(0.114mol)得自B節(jié)的S，R非對(duì)映體在200mlTHF中的溶液逐漸加到230ml冰冷的1M甲硼烷的THF溶液中。然后使該溶液在氮?dú)庀禄亓?小時(shí)。使溶液冷卻后，用100ml MeOH小心處理。將此溶液攪拌1小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于250ml DMSO和30ml水的混合物中。將此溶液在蒸氣浴上加熱1小時(shí)，然后冷卻并用CH2Cl2萃取。萃取液用NaCl溶液洗滌并用Na2SO4干燥。蒸出CH2Cl2，將粗制游離堿溶于1升乙醚中并加入50ml 2.6M HCl的乙醚溶液，使該游離堿轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽。收集此鹽并用新鮮乙醚洗滌。干燥后的鹽重50.4g(產(chǎn)率為97%)，分析得到滿意結(jié)果。
旋光度[α]25D+28°(C＝10，MeOH)元素分析計(jì)算C21H25BrN2O2·HCl理論值C，55.58;H，5.78;N，6.17;Cl，7.81;
Br，17.61;
實(shí)測(cè)值C，55.32;H，5.94;N，5.97;Cl，7.61;
Br，17.33.
MS418(14)，416(15)，389(73)，387(71)，240(61)，238(68)，130(100)，104(59).
UV(EtOH)λmax267nm(ε10，000)D.(S，S)-N-〔1-(4′-硝基苯基)乙基〕-N-(8-溴-2-四氫化萘基)丙胺。
利用C節(jié)所述的還原法還原40g(0.093mol)類(lèi)似酰胺的S，S非對(duì)映體。元素分析表明粗制鹽酸鹽(產(chǎn)率為98%)略有不純。
旋光度[α]25D-94°(C＝10，MeOH)元素分析計(jì)算C21H25BrN2O2·HCl理論值C，55.58;H，5.78;N，6.17;
實(shí)測(cè)值C，55.13;H，5.94;N，5.69.
MS418(21)，416(20)，389(79)，387(78)，240(54)，238(57)，130(100)，104(74).
UV(EtOH)λmax269nm(ε10，000)E.(R)-8-溴-2-(N-丙基氨基)四氫化萘。
在40磅/英寸2的壓力下，用0.5g硫化5%鈀碳作催化劑，使12.5g(27.6mmol)C節(jié)得到的鹽酸鹽(S，R非對(duì)映體)在200ml MeOH中的溶液加氫8小時(shí)。濾掉催化劑后，在不加熱條件下真空蒸發(fā)掉大部分甲醇。用乙醚徹底洗滌剩余的含甲醇漿狀物，得到6.55g(產(chǎn)率為78%)標(biāo)題化合物的鹽酸鹽。不經(jīng)進(jìn)一步純化即得到滿意的分析結(jié)果。
旋光度[α]25D+51°(C＝8，MeOH)元素分析計(jì)算C13H18BrN·HCl理論值C，51.25;H，6.29;N，4.60;Br，26.23;
Cl，11.64;
實(shí)測(cè)值C，51.48;H，6.41;N，4.47;Br，26.25;
Cl，11.63.
MS269(24)，267(23)，240(63)，238(66)，211(30)，209(34)，130(85)，56(100).
NMR(DMSOd6)δ0.97(t，3H)，1.71(六重峰，2H)，1.79(六重峰，1H)，2.27(寬d，1H)，2.75(qt，1H)，2.88(寬t，2H)，2.96(多重峰2H)，3.25(qt，1H)，3.48(寬多重峰，1H)，7.12(t，1H)，7.18(d，1H)，7.49(d，1H)，9.19(寬s，2H).
F.(S)-8-溴-2-(N-丙基氨基)四氫化萘。
以與上述方式類(lèi)似的方式，對(duì)得自D節(jié)的S，S非對(duì)映體胺的鹽酸鹽進(jìn)行加氫反應(yīng)，得到產(chǎn)率為94%的標(biāo)題化合物鹽酸鹽。這一次的粗產(chǎn)品顯示有少量雜質(zhì)。取小樣由異丙醇重結(jié)晶供作分析。
旋光度[α]25D-54°(C＝10，MeOH)元素分析計(jì)算C13H18BrN·HCl理論值C，51.25;H，6.29;N，4.60;Br，26.23;
Cl，11.64;
實(shí)測(cè)值C，51.31;H，6.30;N，4.41;Br，26.44;
Cl，11.81.
MS269(24)，267(23)，240(63)，238(66)，211(30)，209(34)，130(85)，56(100).
NMR(DMSOd6)δ0.97(t，3H)，1.71(六重峰，2H)，1.79(六重峰1H)，2.27(寬d，1H)，2.75(qt，1H)，2.88(寬t，2H)，2.96(多重峰2H)，3.25(qt，1H)，3.48(寬多重峰1H)，7.12(t，1H)，7.18(d，1H)，7.49(d，1H)，9.19(寬s，2H).
G.(S)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氫化萘。
向F節(jié)制得的(S)-8-溴-N-丙基-2-氨基四氫化萘(5.0g，18.6mmol)的乙腈(75ml)溶液中，加入正丙基碘(3.0ml，31mmol)，而后加入碳酸鉀粉末(4.0g，29mmol)，將反應(yīng)混合物于50℃下攪拌兩天三夜。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過(guò)濾。濾液真空濃縮得到黃色油狀物。經(jīng)閃式層析(2∶1己烷∶乙醚+微量NH4OH)純化得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(3.6g，62%)。
NMR(CDCl3)δ7.39(d，J＝8.01Hz，1H)，6.98(m，2H)，2.90(m，4H)，2.53(m，5H)，2.02(m，1H)，1.50(m，5H)，.91(t，J＝7.30Hz，6H).
H.(R)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氫化萘。
如G節(jié)所述處理E節(jié)制得的(R)-8-溴-N-丙基-2-氨基四氫化萘(10.5g，39.2mmol)，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(9.6g，80%)。對(duì)此化合物測(cè)得的NMR光譜與對(duì)G節(jié)的化合物測(cè)得的光譜相同。
I.(S)-8-甲硫基-N，N-二丙基-2-氨基四氫化萘鹽酸鹽。
于-78℃下，向得自G節(jié)的(S)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氫化萘(16.4g，52.9mmol)的四氫呋喃(400ml)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，39.7ml，63.5mmol)，使該溶液在此溫度下攪拌1.5小時(shí)。然后向該溶液中加入二甲基二硫化物(9ml，100mmol)，使反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫。然后將反應(yīng)混合物用水稀釋并用10%鹽酸使其成為酸性。然后將該水溶液混合物用乙醚萃取一次并棄去醚相。留下的水相用氫氧化銨使其成為強(qiáng)堿性，然后用二氯甲烷充分萃取。合并有機(jī)萃取液，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得黃色油狀物。經(jīng)閃式層析(2∶1己烷∶乙醚+微量NH4OH)純化得淺黃色油狀物。將乙醚中的該油狀物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得到無(wú)色結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物(11.7g，70%，mp＝178.5-180℃)。
旋光度[α]20D(H2O)＝-65.14°元素分析計(jì)算C17H27NS·HCl理論值C，65.04;H，8.99;N，4.46;
實(shí)測(cè)值C，65.32;H，9.13;N，4.48.
MS278(6)，277(19)，250(7)，249(20)，248(100)，179(18)，178(23)，177(67)，130(47)，129(39)，128(32).
NMR(CDCl3)δ7.13(t，J＝9Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.90(d，J＝9Hz，1H)，2.95(m，4H)，2.50(m，5H)，2.48(s，3H)，2.03(m，1H)，1.54(m，5H)，.92(t，J＝6Hz，6H).
J.(R)-8-甲硫基-N，N-二丙基-2-氨基四氫化萘鹽酸鹽。
如I節(jié)所述處理得自H節(jié)的(R)-8-溴-N，N-二丙基-2-氨基四氫化萘(17g，54.8mmol)，得到無(wú)色結(jié)晶固體狀的標(biāo)題化合物(10.5g，61%，mp＝177.5-178.5℃)。
旋光度[α]20D(H2O)＝+64.85°元素分析計(jì)算C17H27NS·HCl理論值C，65.04;H，8.99;N，4.46;
實(shí)測(cè)值C，65.32;H，9.02;N，4.50.
實(shí)例103-(二正丙基氨基)-5-甲硫基苯并二氫吡喃鹽酸鹽的制備A.烯丙基3-溴苯基醚。
利用文獻(xiàn)所述方法(JournalofOrganicChemistry，26∶3631，1961)由3-溴苯酚合成標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為91%。
B.2-烯丙基-3-溴苯酚。
如文獻(xiàn)所述(HelveticaChemicaActa，56(1)∶14，1973)，利用二甲基苯胺的鄰位克來(lái)森重排由烯丙基3-溴苯基醚來(lái)合成標(biāo)題化合物。
C.2-烯丙基-3-(羧基甲氧基)溴苯。
向B節(jié)產(chǎn)物(15.2g，71.4mmol)的乙腈(350ml)溶液中加入氯甲酸乙酯(9.6g，78.5mmol)和碳酸鉀(19.7g，143mmol)。將反應(yīng)混合物于60℃下攪拌66小時(shí)。此后將反應(yīng)混合物過(guò)濾并真空濃縮，得淺黃色油狀的產(chǎn)物。經(jīng)閃式層析(1∶1己烷∶乙醚)純化得到所要的無(wú)色油狀的化合物(16.6g，78%)。
NMR(CDCl3)δ7.22(d，J＝8.05Hz，1H)，7.03(t，J＝8.12Hz，1H)，6.70(d，J＝8.26Hz，1H)，6.00(m，1H)，5.02(m，2H)，4.64(s，2H)，4.27(q，J＝7.22Hz，2H)，3.67(d，J＝6.25Hz，2H)，1.30(t，J＝7.08Hz，3H).
D.2-甲酰甲基-3-(羧基甲氧基)溴苯。
將C節(jié)產(chǎn)物(16.6g，55.5mmol)在無(wú)水乙醇(500ml)中的溶液冷卻至-78℃，然后向反應(yīng)混合物中通入臭氧。20分鐘后，溶液變成淺藍(lán)色，所有原料都已消耗完(TLC1∶1己烷∶乙醚)。使反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫。此時(shí)已沉淀出無(wú)色固體，將該懸浮液再冷卻至-78℃。滴加二甲基硫化物(7.3ml，100mmol)，然后使反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫。真空除去揮發(fā)物，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(18.3g，100+%)。
IR(薄膜)1022.5，1073.1，1189.7，1203.7，1725.4，1754.7cm-1.
MS(FD)302(100)，300(90).
NMR(CDCl3)δ9.70(s，1H)，7.25(d，J＝8.06Hz，1H)，7.11(t，J＝8.16Hz，1H)，6.74(d，J＝8.13Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.22(q，J＝7.14Hz，2H)，4.00(s，2H)，1.26(t，J＝6.81Hz，3H).
E.2-羧甲基-3-(乙氧羰基甲氧基)溴苯。
向約55mmol的D節(jié)粗產(chǎn)品的丙酮(300ml)溶液中加入瓊斯試劑，直到溶液保持亮橙色。隨著溫度逐漸升高至回流，形成深綠色固體。加入異丙醇破壞所有過(guò)量三氧化鉻，然后將反應(yīng)混合物用水稀釋，再用乙醚充分萃取。合并醚相，然后用水充分洗滌。留下的醚相用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)萃取三次。然后用鹽酸(10%)使這些萃取液成為強(qiáng)酸性，并用氯仿∶異丙醇(3∶1)充分萃取。合并有機(jī)萃取液，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到黃色粘性油狀的標(biāo)題化合物(12.3g，71%)。
IR(薄膜)1191.1，1205.8，1278.8，1449.3，1465.3，1574.6，1171.1，1739.3，1754.8cm-1.
MS(FD)318(100)，316(90).
NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝8.14Hz，1H)，7.12(t，J＝8.17Hz，1H)，6.75(d，J＝8.12Hz，1H)，4.66(s，2H)，4.25(q，J＝6.84Hz，2H)，4.04(s，2H)，1.29(t，J＝7.22Hz，3H).
F.2-羧甲基-3-(羧基甲氧基)溴苯二乙酯。
將E節(jié)產(chǎn)物(12.3g，38.8mmol)在無(wú)水乙醇(400ml)中的溶液用氯化氫飽和，使該溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。真空除去揮發(fā)物得淺棕色油狀物。經(jīng)閃式層析(1∶1己烷∶乙醚)純化得到所要的無(wú)色油狀化合物(12.4g，93%)。
NMR(CDCl3)δ7.24(d，J＝8.09Hz，1H)，7.10(t，J＝8.53Hz，1H)，6.73(d，J＝8.13Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.21(m，4H)，3.97(s，2H)，1.27(m，6H).
G.4-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氫吡喃酮與2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氫吡喃酮的混合物。
將F節(jié)制得的二酯(6g，17.4mmol)在四氫呋喃(50ml)中的溶液滴加到叔丁醇鉀(3.90g，34.8mmol)在四氫呋喃(200ml)中的溶液中。然后立即把反應(yīng)混合物傾到冰上，用10%鹽酸使該溶液成為酸性。然后用乙醚充分萃取該混合物。合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得黃色油狀物。經(jīng)閃式層析(1∶1己烷∶乙醚)純化得到兩個(gè)化合物。所回收的無(wú)色結(jié)晶為2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氫吡喃酮(1.3g)。
NMR(CDCl3)δ7.25(d，J＝8.10Hz，1H)，7.05(m，2H)，4.42(q，J＝6.84Hz，2H)，3.70(s，2H)，1.58(brs，1H)，1.42(t，J＝7.10Hz，3H).
所回收的淺黃色粘性油狀物為4-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氫吡喃酮(1.7g)。
NMR(CDCl3)δ7.26(d，J＝8.14Hz，1H)，7.18(t，J＝8.18Hz，1H)，7.04(d，J＝8.12Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.75(d，J＝16Hz，1H)，4.22(m，3H)，1.27(t，J＝7.05Hz，3H).
環(huán)化產(chǎn)物的總產(chǎn)量為3.0g(產(chǎn)率為58%)。
H.5-溴-3-苯并二氫吡喃酮。
將2-乙氧羰基-5-溴-3-苯并二氫吡喃酮(300g，1mmol)在甲醇(5ml)和10%鹽酸(3ml)中的懸浮液加熱回流2小時(shí)。并非所有固體都已溶解，因此加入三氟乙酸(1ml)并繼續(xù)加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用乙醚充分萃取。合并醚相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到黃色玻璃狀物，用閃式層析(1∶1己烷∶乙醚)純化得到黃色玻璃狀標(biāo)題化合物(120mg，53%)。
NMR(CDCl3)δ7.32(d，J＝8.08Hz，1H)，7.12(t，8.19Hz，1H)，7.02(d，J＝8.05Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.69(s，1H).
I.5-溴-3-二正丙基-3-氨基苯并二氫吡喃。
向H節(jié)產(chǎn)物(620mg，2.73mmol)在甲苯(20ml)中的溶液中加入二丙胺(0.7ml，6mmol)和對(duì)甲苯磺酸(100mg，0.52mmol)，將該混合物加熱回流并持續(xù)脫水(迪安-斯達(dá)克榻分水器)。3小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空除去揮發(fā)物，得到深紅橙色殘余物。將該物質(zhì)溶于四氫呋喃(40ml)中，加入氰基硼氫化鈉(400mg，6.4mmol)并用氯化氫使該溶液飽和。反應(yīng)混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾入15%氫氧化鈉(100ml)中并劇烈攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用乙醚充分萃取。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。將殘余物懸浮于10%鹽酸中，水相用乙醚萃取一次。棄去此醚萃取液，留下的水相用濃氫氧化銨使其成為堿性，然后用二氯甲烷充分萃取。合并有機(jī)相并用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得淺黃色油狀物。經(jīng)閃式層析(4∶1己烷∶乙醚+微量NH4OH)純化，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物(420mg，50%)。
NMR(CDCl3)δ7.16(d，J＝7.77Hz，1H)，6.98(t，J＝7.85Hz，1H)，6.80(d，J＝8.16Hz，1H)，4.28(m，1H)，3.78(t，J＝8.30Hz，1H)，3.17(m，1H)，2.93(m，1H)，2.67(m，1H)，2.53(t，J＝7.42Hz，4H)，1.49(六重峰，J＝7.32Hz，4H)，.91(t，J＝7.28Hz，6H).
J.3-二正丙基氨基-5-甲硫基苯并二氫吡喃鹽酸鹽。
于-78℃下，向I節(jié)產(chǎn)物(420mg，1.35mmol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(1.6M，2ml，3.2mmol)，所得溶液于-78℃下攪拌1小時(shí)。然后向混合物中加入二甲基二硫化物(0.25ml，2.5mmol)，使反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫。將反應(yīng)混合物用水稀釋并用鹽酸使其成為酸性。然后用乙醚充分萃取該水溶液，棄去醚萃取液。留下的水相用濃氫氧化銨使其成為堿性并用二氯甲烷充分萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并真空濃縮，得無(wú)色油狀物。經(jīng)閃式層析(1∶1己烷∶乙醚+微量NH4OH)純化得無(wú)色粘性油狀物(290mg，77%)。形成鹽酸鹽。重結(jié)晶(乙醇/乙醚)后得到無(wú)色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物(mp＝181-183℃)。
元素分析計(jì)算C16H25NOS·HCl理論值C，60.83;H，8.30;N，4.43;
實(shí)測(cè)值C，61.09;H，8.32;N，4.44.
MS280(6)，279(28)，252(8)，251(23)，250(100)，179(74)，98(50).
NMR(CDCl3)δ7.10(t，J＝8.01Hz，1H)，6.75(d，J＝7.89Hz，1H)，6.63(d，J＝7.97Hz，1H)，4.30(m，1H)，3.78(t，J＝8.30Hz，1H)，3.20(m，1H)，2.89(m，1H)，2.56(m，5H)，2.45(s，3H)，1.48(六重峰，J＝7.32Hz，4H)，.91(t，J＝7.31Hz，6H).
如前面所指出的，本發(fā)明化合物對(duì)5-HT1a受體具有激動(dòng)性結(jié)合親和性。因此本發(fā)明的另一個(gè)具體方案是一種對(duì)5-HT1a受體產(chǎn)生激動(dòng)作用的方法，包括給需要這種激動(dòng)作用的哺乳動(dòng)物服用藥物有效量的本發(fā)明化合物。
此處所用的術(shù)語(yǔ)“藥物有效量”，代表能夠與5-羥色胺1a受體結(jié)合的本發(fā)明化合物的量。當(dāng)然，所服用的本發(fā)明化合物的具體劑量，將根據(jù)與病性有關(guān)的具體條件來(lái)確定，這些條件包括例如所服用的化合物、服用途徑及所治療的病癥。典型日劑量一般應(yīng)含有約0.01-20mg/kg的本發(fā)明活性化合物。優(yōu)選日劑量一般應(yīng)為約0.05-10mg/kg，理想的是約0.1-5mg/kg。
這些化合物可以用多種途徑服用，包括口服、經(jīng)直腸、經(jīng)表皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、鼻內(nèi)等途徑。本發(fā)明化合物的一個(gè)特殊特征是，它們?cè)趯?duì)5-羥色胺1A受體產(chǎn)生激動(dòng)作用時(shí)，相對(duì)于其它5-羥色胺受體具有極強(qiáng)的選擇性。
現(xiàn)已證明，許多生理功能都受到大腦5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)的影響。因此，本發(fā)明化合物被認(rèn)為具有治療哺乳動(dòng)物的多種5-HT介導(dǎo)的狀態(tài)和疾病的能力，這些疾病如性功能失調(diào)、飲食失調(diào)、抑郁、酒精中毒、疼痛、老年性癡呆、焦慮和吸煙。因此，本發(fā)明還提供以上述對(duì)哺乳動(dòng)物5-HT受體產(chǎn)生激動(dòng)作用的劑量治療上述疾病的方法。
進(jìn)行下列實(shí)驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明化合物對(duì)5-羥色胺1a受體產(chǎn)生激動(dòng)作用的能力。這種一般方法由Wong等人敘述(J.NeuralTransm.71∶207-218，1988)。
取購(gòu)自HarlanIndustries(Cumberland，IN)的雄性Sprague-Dawley大鼠(體重110～150g)，不定時(shí)喂以PurinaChow飼料至少3天后用于實(shí)驗(yàn)。去頭處死大鼠，于4℃下迅速摘取大腦并剖出大腦皮質(zhì)。
將腦組織置0.32M蔗糖中勻漿。以1000×g離心10分鐘，然后以17000×g離心20分鐘后，沉降出粗制突觸體部分。將沉淀物懸浮于100倍體積的50mMTris-HCl(pH7.4)中，于37℃下保溫10分鐘，再以50000×g離心10分鐘。重復(fù)此過(guò)程并將最終沉淀物懸浮于冰冷的50mMTris-HCl(pH7.4)中。利用放射配體結(jié)合法，已鑒定出被氘化8-羥基-2-二丙基氨基-1，2，3，4-四氫化萘(3H-8-OH-DPAT)特異標(biāo)記的部位為5-HT1A受體。
3H-8-OH-DPAT的結(jié)合按前人敘述的方法進(jìn)行(Wong et al.，J.Neural Trausm.64∶251-269，1985)。簡(jiǎn)單地說(shuō)，就是將從大腦皮質(zhì)中分離出的突觸體膜于37℃下保溫10分鐘，保溫混合物中含有2ml50mM Tris-HCl，pH7.4;10μM優(yōu)降寧;0.6mM抗壞血酸;0.4nM3H-8-OH-DPAT。用玻璃纖維(GFB)濾膜減壓過(guò)濾樣品使結(jié)合停止。將濾膜用5ml冰冷的緩沖液洗兩次，并置于裝有10ml PCS(Amersham/Searle)閃爍液的閃爍瓶中。用液閃光度計(jì)測(cè)量放射性。此外還加進(jìn)了10μM的未標(biāo)記8-OH-DPAT作為獨(dú)立樣品以建立非特異性結(jié)合。3H-8-OH-DPAT的特異性結(jié)合，定義為在沒(méi)有和有10μM未標(biāo)記8-OH-DPAT存在下所結(jié)合的放射性之差。
各種不同的本發(fā)明化合物的測(cè)定結(jié)果示于下面的表Ⅰ。表1中第一欄給出所測(cè)化合物的實(shí)例號(hào);以下六欄指出了所測(cè)化合物在被視為標(biāo)題中所示結(jié)構(gòu)時(shí)的結(jié)構(gòu);再后一欄指出了所測(cè)化合物的鹽形式;最后一欄給出了試驗(yàn)化合物的量，以抑制3H-8-OH-DPAT結(jié)合50%所需的毫微摩爾濃度表示，在表Ⅰ中標(biāo)為IC50。
測(cè)定本發(fā)明化合物口服時(shí)的活性，并與結(jié)構(gòu)上與本發(fā)明化合物相關(guān)的文獻(xiàn)化合物作比較。為此，給雄性Sprague-Dawley大鼠口服試驗(yàn)化合物，每個(gè)試驗(yàn)組使用5只大鼠。口服兩小時(shí)后處死大鼠，測(cè)定大腦5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)的濃度，5HIAA是5-HT的一種代謝物。大腦5-HIAA濃度的下降示于下表Ⅱ。
表Ⅱ化合物的口服效力
劑量全腦中的5-HIAA濃比對(duì)照下降Y(mg/Kg)度(nmoles/g)百分比-01.67±0.08-OH0.11.62±0.070OH11.75±0.050OH101.40±0.0616SCH30.1 1.56±0.04 0SCH31 1.45±0.03 13SCH310 1.25±0.06 25由上表可見(jiàn)，羥基化合物(8-OH-DPAT)口服時(shí)的最低有效劑量約為10mg/kg，而本發(fā)明化合物(Y＝SCH3)的最低有效劑量約低10倍，即約1mg/kg。
這些結(jié)果應(yīng)與化合物皮下服用時(shí)的最低有效劑量區(qū)別開(kāi)來(lái)。8-OH-DPAT看來(lái)在約0.03mg/kg的劑量時(shí)有效，而本發(fā)明化合物(Y＝SCH3)的效力大約低10倍，最低有效劑量約為0.3mg/kg。
本發(fā)明化合物最好在服用前配成制劑。因此，本發(fā)明化合物的另一具體方案是一種藥物制劑，其中含有本發(fā)明化合物及其可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明的藥物制劑是采用熟知而易得的成分用已知方法制備的。制備本發(fā)明組合物時(shí)。一般要將活性成分與載體混合，或用載體稀釋，或包在載體內(nèi)，載體的形式可以是膠囊、香囊、紙或其他容器。當(dāng)載體起稀釋劑作用時(shí)，它可以是對(duì)活性成分起載體、賦形劑或介質(zhì)作用的固體、半固體或液體物質(zhì)。因此，組合物的劑型可以是片劑、丸劑、粉劑、糖錠劑、香囊劑、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(固體或在液體介質(zhì)中)、含例如至多10%(重量)活性化合物的軟膏劑、軟硬明膠膠囊劑、栓劑、無(wú)菌注射液、無(wú)菌包裝粉劑等。
合適的載體、賦形劑和稀釋劑的例子有乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、木糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯類(lèi)、羥基苯甲酸丙酯類(lèi)、滑石、硬脂酸鎂、礦物油。這些制劑還可以含有潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、增甜劑、調(diào)味劑等。可以應(yīng)用本領(lǐng)域熟知的方法配制本發(fā)明組合物，使其在給患者服用后，造成活性成分的快速、持續(xù)或延遲釋放。
最好把組合物配成單位劑型，每個(gè)劑型一般含有約0.1-500mg活性成分，優(yōu)選約1-250mg。術(shù)語(yǔ)“單位劑型”指適于作為人體和其它哺乳動(dòng)物的單元?jiǎng)┝康?、物理上?dú)立的單位，每個(gè)單位含有經(jīng)計(jì)算能產(chǎn)生所需療效的、預(yù)定量的活性物質(zhì)，以及適當(dāng)?shù)乃幱幂d體。
下列制劑實(shí)例僅僅是舉例，決不是要限制本發(fā)明的范圍。
制劑1用下列成分制備硬明膠膠囊量(mg/膠囊)2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽二水合物250干燥淀粉200硬脂酸鎂10總計(jì)460mg將上述成分混合后裝入硬明膠膠囊，每膠囊460mg。
制劑2利用下列成分制備片劑量(mg/片)2-二正丙基氨基-8-甲硫基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽250微晶纖維素400鍛制二氧化硅10硬脂酸5總計(jì)665mg將各成分摻混后壓成每片重665mg的片劑。
制劑3制備含下列成分的氣霧劑溶液重量%2-二正丙基氨基-8-甲亞磺酰基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽0.25乙醇29.75拋射劑22(氯代二氟甲烷)70.00總計(jì)100.00將活性化合物與乙醇混合，將混合物加至一部分拋射劑22中，冷卻至-30℃后送入裝填機(jī)中。然后將所需的量加到不銹鋼容器中并用剩余的拋射劑稀釋。然后給容器裝上閥裝置。
制劑4如下制備每片含60mg活性成分的片劑2-甲基乙基氨基-8-苯硫基-1，2，3，4-四氫化萘馬來(lái)酸鹽60mg淀粉45mg微晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%水溶液)4mg羧甲基淀粉鈉4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石1mg總計(jì)150mg使活性成分、淀粉和纖維素通過(guò)45目美國(guó)篩并充分混合。將含聚乙烯吡咯烷酮的水溶液與所得粉末混合，然后使該混合物通過(guò)14目美國(guó)篩。所制得的顆粒于50℃下干燥后穿過(guò)18目美國(guó)篩。然后在該顆粒中加入已預(yù)先通過(guò)60目美國(guó)篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石，混合后在壓片機(jī)上壓制成每片重150mg的片劑。
制劑5如下制備每膠囊含80mg活性成分的膠囊劑2-丙氨基-8-苯磺?；?1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽80mg淀粉59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂2mg總計(jì)200mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂摻合在一起，使其穿過(guò)45目美國(guó)篩，并裝入硬明膠膠囊，每膠囊200mg。
制劑6如下制備每劑含225mg活性成分的栓劑1-甲基-2-二正丙基氨基-8-芐硫基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽225mg飽和脂肪酸甘油酯2，000mg總計(jì)2，225mg使活性成分通過(guò)60目美國(guó)篩，并懸浮于預(yù)先用必需最低熱量熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后把混合物倒入公稱容量為2g的栓劑模具中并使其冷卻。
制劑7如下制備每5ml劑量中含50mg活性成分的懸浮劑
2-二烯丙基氨基-8-對(duì)苯甲酰硫基-1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿劑1.25mg苯甲酸溶液0.10mg調(diào)味劑適量著色劑適量純化水至總體積5ml使活性成分通過(guò)45目美國(guó)篩并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻糊狀物。用一部分水稀釋苯甲酸溶液、調(diào)味劑和著色劑并在攪拌下加入。然后加入足夠的水達(dá)到所要求的體積。
制劑8可如下制備靜脈用制劑2-二乙基氨基-8-甲亞磺?；?1，2，3，4-四氫化萘鹽酸鹽100mg等滲鹽水1000ml上述各成分的溶液一般以每分鐘1ml的速度靜脈給予抑郁癥患者。
權(quán)利要求
1.一種制備具有下式的化合物的方法
其中R為C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基；R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)；R2為氫或甲基；X為-CH2-或-O-；R3為C1-C8烷基、芳基、取代芳基、芳基(C1-C4烷基)、取代芳基(C1-C4烷基)、或C5-C7環(huán)烷基；n為0、1、或2；該方法包括使具有下式的化合物與烷基鋰反應(yīng)生成相應(yīng)的8-鋰化合物，
其中R、R1、R2和X如上所限定，使該8-鋰化合物與式R3-S-S-R3(其中R3如上所限定)化合物反應(yīng)生成n為0的化合物，視需要將n為0的化合物氧化生成n為1或2的化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，n為0。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于R2為氫。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于X為-CH2-。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R3選自C1-C8烷基、取代芳基和取代芳基(C1-C4烷基)。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R和R1均為C1-C4烷基。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R3為C1-C8烷基。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R和R1均為正丙基。
9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，R3為甲基。
10.一種制備具有光學(xué)活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘或3-氨基苯并二氫吡喃的方法，該方法包括使相應(yīng)的2-四氫萘酮或3-苯并二氫吡喃與具有光學(xué)活性的對(duì)硝基苯乙胺反應(yīng)，將所得的2-(α-甲基對(duì)硝基芐基)氨基四氫化萘或3-(α-甲基對(duì)硝基芐基)氨基苯并二氫吡喃分為其光學(xué)異構(gòu)體，以及從該異構(gòu)體上切除α-硝基苯乙基，從而得到具有光學(xué)活性的四氫化萘或苯并二氫吡喃產(chǎn)物。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，具有光學(xué)活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘具有下式
其中R為氫、C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基;R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，R和R1均為氫。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，R和R1均為正丙基。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，具有光學(xué)活性的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘具有下式
其中R為氫、C1-C4烷基、烯丙基、或環(huán)丙基甲基;R1為氫、C1-C4烷基、烯丙基、環(huán)丙基甲基、或芳基(C1-C4烷基)。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，R和R1均為氫。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，R和R1均為正丙基。
17.按權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法制備的式(Ⅰ)化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供對(duì)5-羥色胺1A受體具有結(jié)合活性的新型環(huán)取代2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘類(lèi)和3-氨基苯并吡喃類(lèi)化合物。
文檔編號(hào)C07D311/58GK1045099SQ9010096
公開(kāi)日1990年9月5日 申請(qǐng)日期1990年2月26日 優(yōu)先權(quán)日1989年2月27日
發(fā)明者邁克爾·愛(ài)德華·弗洛, 約翰·梅勒特·肖斯, 羅伯特·丹尼爾·泰特斯 申請(qǐng)人:伊萊利利公司